兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥

(langerhans cell histiocytosis, LCH)(一)LCH的定義兒童組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis, LCH）系指單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和樹突狀細(xì)胞系統(tǒng)增生的一組疾病。兒童期各種組織細(xì)胞增生癥均以類似細(xì)胞呈局限或廣泛的反應(yīng)性或腫瘤性增生為特征。LCH病人增生的細(xì)胞為郎格罕細(xì)胞。1953年Lichtenstein首先建議將本癥命名為組織細(xì)胞增生癥X。1973年Zelof等報道，組織細(xì)胞增生癥X的損害是由郎格罕細(xì)胞異常增生和播散所致，故將其稱為郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。(二)臨床表現(xiàn)兒童各時期皆可患病，發(fā)病高峰為1～4歲。兒童發(fā)病率約每年1～2/20萬，男性略高。據(jù)病損范圍可將本病分為：(1)勒-雪病，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、呼吸道癥狀、中耳炎、貧血、腹瀉等。(2)韓-薛-柯病；骨質(zhì)缺損、突眼、尿崩、皮疹。(3)骨嗜酸性肉芽腫：主要是骨損害。以扁平骨為主，可伴有發(fā)熱、貧血等。(4)混合型：相當(dāng)于勒雪病和韓-薛-柯病的聯(lián)合表現(xiàn)。(5)單一器官損害型，只有單一器官受損，如肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚、等而不伴有其他器官的損害。1.骨骼病變：幾乎所有局限或廣泛型LCH病人均有骨損害，早期表現(xiàn)為痛性腫脹。顱骨最易受累，其次為上肢長骨、扁平骨(肋骨、骨盆、脊椎)。X線攝片可清楚顯示單發(fā)或多發(fā)邊緣不規(guī)則的溶骨性缺損。1994年Kelly等［2］報道，鑒于郎格罕細(xì)胞表面載有CDla抗原，由靜脈給予用111銦標(biāo)記的抗CDla抗原的鼠單克隆抗體可行LCH免疫定位，并已證實(shí)抗CD1單克隆抗體 nAI/34能被送到LCH病人疾病的活動部位，尤其骨病，此一進(jìn)展已引起關(guān)注。2.皮膚：LCH常以皮膚損害為首發(fā)或唯一癥狀，表現(xiàn)為鱗屑狀、紅斑樣、脂溢性棕紅色丘疹。3.淋巴結(jié)：以頸部淋巴結(jié)受累最為常見，可達(dá)巨塊程度。4.骨髓：正常骨髓組織可見其他樹突狀細(xì)胞，但無郎格罕細(xì)胞。LCH病人骨髓功能障礙可致全血細(xì)胞減少，伴肝脾明顯腫大，預(yù)后不良。5.肝臟和脾臟：LCH病人肝腫大可由LCH損害或肝門淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致阻塞性病變引起，肝腫大也可由枯否細(xì)胞肥大和增生(表明細(xì)胞免疫系統(tǒng)普遍激活)引起，而無直接LCH損害或阻塞性肝病。肝功不良表現(xiàn)為低蛋白血癥、腹水、高膽紅素血癥、凝血酶原時間延長。病理檢查示輕度膽汁淤積至較嚴(yán)重肝門區(qū)組織細(xì)胞浸潤伴肝細(xì)胞損害和膽管受累，最終可進(jìn)展為硬化性膽管炎、嚴(yán)重纖維化、膽汁性肝硬化和肝衰竭。組織細(xì)胞學(xué)檢查肝門浸潤區(qū)可找到CDla+郎格罕細(xì)胞，此為LCH的重要標(biāo)志，但Birbeck顆粒極少見。脾腫大可能是導(dǎo)致一種或多種血細(xì)胞減少的原因之一。6.肺臟：肺部LCH可發(fā)生于任何年齡，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸急促或困難、青紫、發(fā)熱和體重下降。胸部X線片示彌漫性小結(jié)樣病變。肺內(nèi)囊狀結(jié)構(gòu)不斷增加，形成“蜂窩狀肺”，晚期形成肺大泡，甚至自發(fā)性氣胸。終末期形成肺氣腫及肺間質(zhì)纖維化不斷擴(kuò)展。電鏡檢查氣管肺泡灌洗液可見郎格罕細(xì)胞。Auerswald等［4］報道所有經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的LCH病人，洗滌CD+1細(xì)胞均＞5%(正常應(yīng)＜1%)。7.胃腸道：胃腸受累表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉及蛋白丟失性腸病。腹部X線片可見小腸和大腸有交替性節(jié)段性擴(kuò)張和狹窄改變，但確診需經(jīng)內(nèi)窺鏡活檢。8.胸腺：胸部X線攝片可示胸腺明顯增大。9.內(nèi)分泌腺：DI是LCH最常見的內(nèi)分泌病。常見于顱骨受累病人，經(jīng)限水試驗(yàn)和尿精氨酸加壓素測定可確診。增強(qiáng)的磁共振成像(MRI)可顯示下丘腦—垂體柄區(qū)增厚(＞2.5 mm)，或T1加權(quán)像缺乏垂體后方“高信號”的征像。但I(xiàn)mura等報道未患LCH的特發(fā)性DI成人亦有相同表現(xiàn)。Maghnie等發(fā)現(xiàn)下丘腦垂體區(qū)供血異常，表現(xiàn)為垂體后葉加強(qiáng)＞20 s，垂體前葉加強(qiáng)＞30 s。發(fā)生生長遲緩者＜1%，大多由垂體前葉受累、生長激素缺乏、吸收障礙及皮質(zhì)類固醇治療等多種因素引起。但長期隨訪病情緩解的患兒，多數(shù)身高與對照組無顯著差異。10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：顱內(nèi)高壓或驚厥等急性表現(xiàn)罕見。但可在病后數(shù)年發(fā)生進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫、反射亢進(jìn)、輪替運(yùn)動障礙、吞咽困難、視力模糊或顱神經(jīng)受損。MRI示受累區(qū)T1加權(quán)像上的高信號［1］，有助于早期診斷和隨訪。病損一般呈對稱性，常首發(fā)于小腦，進(jìn)而累及腦室旁白質(zhì)?；顧z示組織細(xì)胞浸潤伴黃色瘤改變，這些組織細(xì)胞大多與通常的巨噬細(xì)胞相似，少數(shù)呈典型的郎格罕細(xì)胞表現(xiàn)。(三)診斷步驟 1987年組織細(xì)胞學(xué)會寫作組(WGHS)為兒童組織細(xì)胞增生癥分類，擬訂了診斷兒童LCH及其他組織細(xì)胞性疾病的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和臨床標(biāo)準(zhǔn)。WGHS將LCH診斷的可信程度分為3級：(1)擬診：普通病理形態(tài)學(xué)特征。(2)診斷：普通病理形態(tài)學(xué)特征加下述染色陽性≥2項者，①三磷酸腺苷酶；②S-100蛋白；③α-D甘露糖苷酶；④花生植物血凝素。(3)確診：普通病理形態(tài)學(xué)特征，加：①電子顯微鏡示病損細(xì)胞中有Birbeck顆粒，或②損傷細(xì)胞CDla抗原(T6)染色陽性。(四)治療LCH病人的治療取決于病變范圍和受累器官的數(shù)量。單純皮損首選局部用類固醇，若無效可給小劑量全身化療。單純骨損害可能于數(shù)月至幾年自行緩解。若疼痛劇烈或有骨生長障礙、骨折、聽力喪失或恒齒脫落等傷殘或畸形危險時，可在病損局部用皮質(zhì)類固醇，或刮除受累骨局部病灶以促進(jìn)愈合。若無效可給小劑量放療，150 cGy/d，4d。僅淋巴結(jié)受累通常無需治療，大多數(shù)可自行緩解。大多主張對廣泛型LCH行全身化療。已證實(shí)環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、足葉乙甙（VP-16）、長春新堿等，加用或不用皮質(zhì)激素對50%～60%的病人有效。2-氯脫氧腺苷已被成功地用于對常規(guī)化療耐藥的LCH病人，此藥可發(fā)揮特有的細(xì)胞毒性作用，并控制有免疫介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子的釋放。有DI癥狀者可用1-去氨-8-D精氨酸加壓素治療。(五)隨訪和后遺癥本病晚期后遺癥發(fā)生率約33%～50%。包括智力問題、神經(jīng)癥狀、內(nèi)分泌異常、需矯形手術(shù)的傷殘。尚未證實(shí)延長治療能否防止這些后遺癥的發(fā)生，但DI可能例外。McLelland等報道僅接受對癥治療的病人中DI的發(fā)病率為36%，較Gadner等報道的106例患兒DI發(fā)病率(15%)明顯增高。后者給所有病人用多種藥物，并維持治療2年。除6例確診時即有DI外，其余100例患兒中僅10例(10%)后來發(fā)生此并發(fā)癥。(六)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展雖然本病病因不明，但在以下3個方面有一定進(jìn)展。(1)LCH是腫瘤性抑或反應(yīng)性克隆病?過去一直認(rèn)為LCH是反應(yīng)性增生。最近有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)若干型LCH細(xì)胞呈克隆性增殖。并設(shè)想LCH屬腫瘤性克隆病，因細(xì)胞突變導(dǎo)致骨髓和其他器官中郎格罕細(xì)胞或其前體呈克隆性增殖。但少數(shù)附著于病損的祖代細(xì)胞對細(xì)胞因子的應(yīng)答，可使組織細(xì)胞呈非腫瘤性克隆性增殖。因此，“克隆性”未必指惡性過程，克隆細(xì)胞已發(fā)現(xiàn)于數(shù)種非惡性疾病。(2)LCH是細(xì)胞因子介導(dǎo)性疾病。已發(fā)現(xiàn)LCH病人受累組織中某些細(xì)胞因子水平增高。另有研究表明粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子-α能共同作用，促使造血干細(xì)胞(CD34前體細(xì)胞)產(chǎn)生郎格罕細(xì)胞(20%含Birbeck顆粒)。故可推斷，LCH的郎格罕細(xì)胞增殖與該兩種因子受到刺激有關(guān)。(3)也有提出LCH可能是感染了能引起郎格罕細(xì)胞增殖的病毒(如人類皰疹病毒-6)后的反應(yīng)過程。本院我和我的團(tuán)隊二十多年來已成功治愈數(shù)十例此病患者，最大已結(jié)婚生子。歡迎此病患者咨詢。

朗格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)既往命名為組織細(xì)胞增生癥X，是一組病因不明的朗格細(xì)胞組織細(xì)胞增生為主要病理改變的疾病，傳統(tǒng)分為L-S , HSC , EGB三種臨床類型。目前公認(rèn)LCH是一種克隆增殖性疾病。1986年國際組織細(xì)胞協(xié)作組將其統(tǒng)一命名為朗格細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥。、發(fā)病率低可見于任何年齡，但主要發(fā)生于1—3歲嬰幼兒。本病臨床表現(xiàn)差異極大，可累及全身各器官系統(tǒng)。取決于患者年齡、病變數(shù)目和部位，以及受累器官功能異常的程度等因素。 骨骼病變是LCH最常見的表現(xiàn)之一，尤其是造血旺盛的扁平骨。顱骨中以蝶鞍和眶骨病變常見。典型的X線變化是邊緣不規(guī)則的溶骨性損害，可引起臨近軟組織的腫脹。皮膚損害：皮疹是LCH常見的臨床表現(xiàn)和重要的診斷依據(jù)。皮疹多見于軀干、頭皮、發(fā)際、耳后和皮膚皺褶處，四肢少見，類型多樣。肝脾腫大多見于多臟器損害患者，常伴有肝功能損害；淋巴結(jié)腫大以頸部、腹部和縱膈淋巴結(jié)腫大最多見；骨髓受損時臨床可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。骨髓中一般無LC細(xì)胞，即使骨髓中LC細(xì)胞比例增高，也不能作為診斷依據(jù)。肺部病變可見于任何年齡，可引起咳嗽、氣急和呼吸困難。典型X現(xiàn)變化為廣泛肺間質(zhì)受累、肺紋增多、呈網(wǎng)狀或網(wǎng)點(diǎn)狀陰影。胃腸道病變，相對少見。中樞和內(nèi)分泌系統(tǒng)病變分為4種：下丘腦-垂體系統(tǒng)病變——尿崩癥；占位性病變；小腦綜合癥和混合型。