兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程大病灶放射治療新技術朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥（LCH）的放射治療一、概述朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis,LCH）是一種較罕見和具有多樣性的樹突狀細胞的腫瘤性疾病。是兒童組織細胞病最常見的類型，常伴隨酸性細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、多核巨細胞的聚集。1865年ThomasSmith首先描述這一疾病。1985年組織細胞協(xié)會將其更名為朗格漢斯細胞組織細胞增生癥。該病好發(fā)于兒童，但也不乏成人病例報道?？衫奂叭砀鱾€臟器，以骨骼、皮膚、垂體和肺多見。15歲以下兒童的發(fā)病率在2%~10%，男女比例相當，中位年齡在30個月左右。研究發(fā)現(xiàn)約1%的病例有LCH家族病史。高危因素包括：患者本人或家族中有甲狀腺疾病史，圍生期感染，父母有金屬、礦塵、木質粉塵等職業(yè)接觸史，不同種族的差別和較低的社會經濟地位。目前發(fā)現(xiàn)約50%LCH患者的病變組織存在著BRAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33%~50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發(fā)生在造血細胞的不同發(fā)育階段，這也會影響LCH的臨床表現(xiàn)和分型。例如，如果突變發(fā)生在骨髓干細胞階段，臨床多表現(xiàn)為多系統(tǒng)高危型，而僅發(fā)生于朗格漢斯細胞階段時，則多表現(xiàn)為單系統(tǒng)低危型。因此，目前認為LCH是一種以MAPK信號通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。二、病理學表現(xiàn)國際組織細胞學會制定了兒童組織細胞增生癥的分類系統(tǒng)，主要類型分為3類（表30-1）。LCH病灶大體上觀察成肉芽腫樣，略呈黃色，光鏡下可見朗格漢斯細胞。表達CD1a抗原，有助于朗格漢斯組織細胞增生癥，CD1a抗原表達也可見于皮質胸腺細胞中，交織網(wǎng)狀細胞罕見CDla表達。皮病性淋巴結炎中的CDla反應細胞即是浸潤的朗格漢斯細胞。正常朗格漢斯細胞存在于表皮中，骨髓起源的前體細胞(CD34陽性)可能在粒細胞-巨細胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子作用下成熟和分化，經抗原刺激后，由表皮經傳入淋巴管遷移至區(qū)域淋巴結的副皮質區(qū)，提呈抗原至CD4陽性T細胞。LCH中的朗格漢斯細胞高表達淋巴細胞功能相關抗原3和白細胞黏附分子1，提示病理朗格漢斯細胞與正常朗格漢斯細胞并不一致，朗格漢斯細胞具有特征性的超微結構（細胞器）-電子可見的Birbeck顆粒，Birbeck顆粒有時如同棒狀，在電子顯微鏡下可通過測量其直徑來確定是否為Birbeck顆粒。LCH可存在BRAFV600E突變，其突變與吸煙明顯相關，成人吸煙LCH多與吸煙有關，已有研究發(fā)表在某些惡性腫瘤（如淋巴瘤）的淋巴結中具有LCH的組織病理學特點，這些表現(xiàn)可能是整個疾病過程中的伴隨改變，并不具有獨立的預后價值。三、臨床表現(xiàn)LCH的好發(fā)部位依次是骨（80%）、皮膚（33%）、垂體（25%）、肝（15%）、脾（15%）、造血系統(tǒng)（15%）、肺（15%）、淋巴結（5%～10%），以及不包括垂體的中樞神經系統(tǒng)（2%～4%）。臨床表現(xiàn)因病變累及部位、范圍和程度而異。1.單系統(tǒng)LCH侵襲指病變只侵犯一個部位或器官，包括骨、皮膚和指甲、口腔、淋巴結、垂體、甲狀腺及胸腺等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨受侵1）顱頂骨受侵是兒童最常見的骨受侵部位，伴有疼痛或無癥狀，往往伴隨周圍軟組織腫脹，腫物向內可侵及硬腦膜。2）股骨、肋骨、肱骨和椎骨是其他常見的骨受侵部位，椎骨受侵可見于任何節(jié)段的椎體，頸椎最常見，椎體受侵常伴有其他部位骨受侵，椎骨受侵可導致椎體壓縮性骨折，椎骨病變可侵犯鄰近軟組織，引起疼痛和神經癥狀，這種情況下MRI檢查很重要。3）其他骨眶骨受侵伴軟組織形成可迫眼球外凸，顴骨、前或中顱窩骨受侵(顳骨、眶骨、蝶骨、骨、顴弓等)向顱內侵犯可引起尿崩癥，需要積極治療。（2）皮膚和指甲：嬰兒皮膚受侵可表現(xiàn)為全身皮疹，全身皮疹可以為單系統(tǒng)受侵的唯一表現(xiàn)或多系統(tǒng)受侵表現(xiàn)之一。對于廣泛的皮疹、伴有疼痛、潰瘍形成或出血的皮疹也需要積極治療?？杀憩F(xiàn)為腹股溝、腹壁背部、胸壁等處紅色丘疹。頭皮的脂溢性皮疹往往被當作大塊的頭皮屑，耳后潰瘍性病變、頭皮、乳腺皮膚、外生殖器、肛周等處病變易誤診為真菌或細菌感染，皮膚水皰形成易誤認為帶狀皰疹。（3）口腔：表現(xiàn)為牙齦過度增生，軟腭、頰黏膜和舌等處潰瘍形成。牙齒松動或脫落，口腔表現(xiàn)可以先于其他部位出現(xiàn)。（4）淋巴結和胸腺：頸部淋巴結受侵最常見，質軟到硬的結節(jié)可融合成塊，胸腺增大或縱隔淋巴結受侵類似于炎癥過程，可引起哮喘，縱隔受侵可出現(xiàn)呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征，出現(xiàn)咳嗽和氣促癥狀。（5）垂體：可侵犯垂體后葉和垂體柄引起中樞性尿崩癥，垂體前葉受侵出現(xiàn)生長遲緩，青春期前或延后，下丘腦受侵可引起肥胖。（6）甲狀腺：侵犯甲狀腺可引起甲狀腺增大，甲狀腺功能減退或呼吸迫癥狀。2.LCH多系統(tǒng)受侵指病變侵犯多個器官或系統(tǒng)，包括骨、胃腸道系統(tǒng)（肝、脾）、肺、骨髓、內分泌系統(tǒng)、眼、中樞神經系統(tǒng)（CNS）、皮膚和淋巴結等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨和其他器官受侵：LCH可表現(xiàn)為多處骨受侵（定義為單系統(tǒng)多處骨受侵）或者骨受侵伴隨其他器官或系統(tǒng)累及（定義為包含骨的多系統(tǒng)受侵），包含骨的多系統(tǒng)LCH易出現(xiàn)顳骨、乳突骨、巖骨、眼眶、顴弓等處骨受侵，易于出現(xiàn)尿崩癥。（2）消化系統(tǒng)：肝臟是高危器官，肝脾受侵會影響預后，主要表現(xiàn)為圍繞膽道和門脈系統(tǒng)的巨噬細胞激活和淋巴細胞浸潤，導致膽管或小血管的硬化閉塞和膽汁淤積，經皮肝穿刺有時難以找到浸潤的LCH細胞。肝受侵可出現(xiàn)轉氨酶升高、堿性磷酸酶升高低蛋白血癥、腹水、膽紅素升高、凝血因子缺乏等，超聲、CT或肝MRI可見到膽道或門靜脈的異常。如果已出現(xiàn)嚴重的肝功能院礙，肝移植可能是唯一治療方法。脾受侵引起脾大、脾功能亢進和全血細胞減少，脾巨大時可引起呼吸困難。（3）肺:因為吸煙是肺LCH的主要病因，兒童肺LC日較成人少見。肺LCH表現(xiàn)為肺囊性或結節(jié)性改變，可對稱性出現(xiàn)在雙肺的中上野，肋膈角很少受侵，在高分CT上表現(xiàn)很典型，囊性病變融合可形成肺大皰，自發(fā)性氣胸有時是肺LCH的首要表現(xiàn)、肺彌散受限可引起肺動脈高壓。（4）骨髓:兒童LCH骨髓受侵往往伴有彌漫性全身病變，合并肝、脾、淋巴結、皮膚等處侵犯、伴有血小板明顯下降、貧血和(或)中性粒細胞減少。骨髓中可見巨噬細胞活化增生。通過敏感性免疫組織化學或流式細胞儀技術可檢測到早期骨髓受侵。LCH的細胞因子微環(huán)境引起巨噬細胞活化，導致全血細胞下降和高鐵蛋白血癥。（5）內分泌系統(tǒng):尿崩癥是LCH常見內分泌失調表現(xiàn)，MRI掃描表現(xiàn)為垂體結節(jié)狀改變、垂體柄增厚或12垂體高信號消失。約4%的LCH病例就診時伴有尿崩癥，約50%的尿崩癥病例就診后10年內出現(xiàn)垂體前葉功能受損，表現(xiàn)為閉經、垂體功能低下、生長激素缺乏、腎上腺功能減退和促性腺激素異常等。（6）眼:較少見，可導致失明，往往伴有其他部位受侵，眼LCH對常規(guī)化療反應差。（7）CNS:表現(xiàn)為下丘腦-垂體區(qū)域、脈絡膜叢、腦灰質或腦白質區(qū)域的占位，活檢可查見活化的LCH病灶(CDla陽性的LCH細胞和CD8陽性的淋巴細胞)，垂體腫瘤較大時(＞6.5mm)可出現(xiàn)垂體前葉功能受損和視神經退行性變，LCH相關CNS神經變性綜合征是一種慢性的中樞神經退行性變表現(xiàn)為運動性發(fā)音障礙、共濟失調、辨距困難及偶發(fā)精神行為異常。四、診斷和分期LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學檢查和病理學檢查。病理檢查是確診本病最可靠的依據(jù)，尤其是免疫組織化學CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標準”，電鏡下找到具有Birbeck顆粒的組織細胞與CD207陽性意義相同。BRAFV600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學高度懷疑LCH，但病變位于特殊部位，如垂體、單個椎體及齒突等，為明確診斷行活檢術要權衡利弊，若不能明確診斷則需要臨床密切觀察隨診至少6個月，根據(jù)病情及時重新評估做活檢的必要性以及除外其他惡性腫瘤。目前在臨床上采用較為廣泛的分期法為Greenberger分期（表30-2）。LCH病變侵犯范圍較廣或生物學行為千差萬別，從自發(fā)緩解即可危及患者生命安全，從數(shù)年不變到數(shù)月致命，為便于指導臨床風險評估和推薦臨床治療策略，國際組織細胞協(xié)會制定了指導臨床風險評估和治療的LCH風險分組方案（表30-3）。注：a.可以伴或不伴BM受累，符合以下3條中的2條及以上：1.貧血：Hb＜100g/L。嬰兒Hb＜90g/L（除外缺鐵性貧血）；2.白細胞下降：＜4.0×109/L；Ⅲ.血小板下降：＜100×109/L。骨髓受累：骨髓涂片中組織細胞CD1a或Langerin陽性為明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細胞增多、骨髓病態(tài)造血和(或)骨髓纖維化被認為是繼發(fā)的現(xiàn)象;b.脾受累：左鎖骨中線肋下＞2cm；c.肝受累：右鎖骨中線肋下＞3cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（＜55g/L）、低白細胞（＜25g/L）和（或）組織病理診斷。五、臨床治療顱骨、乳突、眶骨區(qū)域的LCH由于存在中樞神經系統(tǒng)受侵風險建議6～12個月的長春堿+潑尼松治療。顳骨、乳突、眶骨以外的局限性顱骨病變可通過手術切除。下頜骨手術可能影響恒牙生長也不再使用，腹股溝和生殖器部位由于化療有效也不再使用手術。放療在兒童LCH治療中使用越來越少，即使低劑量放療，也只用于單發(fā)椎體受侵或病灶壓迫脊髓或壓迫視神經化療無效時使用。（一）外科治療LCH的病例可以在輕微的機械刺激后完全消退。而不可切除的局部骨病灶可用小的研磨針獲取組織標本并進入骨髓腔作刮除治療。在寰椎、樞椎或股骨頸因可能造成骨結構的不穩(wěn)定，引起嚴重后果，不能行刮除術，牙槽局部的刮除術可能有效。刮除術的相對禁忌證包括可能產生功能障礙、嚴重的畸形殘缺和毀容。（二）化療對于單發(fā)骨（除外CNS危險部位）受累或單純皮膚受累患者，可先不給予化療，每3個月評估，根據(jù)評估情況酌情給予繼續(xù)觀察或開始化療。對于脊柱受累（如頸椎、胸椎、腰椎）的患者易出現(xiàn)脊髓損傷，建議佩戴相關支具并限制活動，若合并脊髓受壓則需化療。（三）放射治療LCH發(fā)病多為兒童，而兒童正處于生長發(fā)育期，射線對其影響較大，因此LCH的放射治療方案應個體化。射線對患兒的影響不應大于其本身對患兒的危害。目前兒童LCH局部照射的推薦劑量為700～1000cGy，分次劑量依據(jù)患兒年齡和生長發(fā)育情況選擇每次100～200cGy。LCH病灶多較表淺，因此單野電子線或電子束與高能X線混合照射應用較多。深在病灶可考慮適形放療或調強適形放療，射野以病灶并外放1～2cm為宜，并可根據(jù)病灶所在部位及與重要器官關系作適當調整。Kotecha通過放射治療治療了69例兒童病例，169個病灶，主要為骨受侵病灶，中位放射劑量為10Gy，中位隨訪6年，局部控制率為91.4%，癥狀穩(wěn)定或緩解率為90.4%。盡管LCH并不多見，但有關LCH的臨床和基礎研究卻在不斷進展，兒童LCH的認識越來越深入，兒童LCH的治療也越來越規(guī)范，放療技術在發(fā)展，放射損傷風險在下降，放療在LCH的局部治療中仍有用武之地，放療聯(lián)合其他治療方法緩解LCH患者的痛苦，提高腫瘤控制率。六、預后及隨訪單一骨病灶的LCH患者的生存率幾乎達100%，無器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為82%～96%，有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為33%～54%?；純涸诨煹?、12、25、52周、停藥后3個月、6個月、1年、2年和3年均需行病情評估，根據(jù)評估結果酌情調整治療方案以及了解疾病復發(fā)情況。未治療的單一皮膚受累LCH患者應進行特別的密切監(jiān)測（每次2～4周：所有患者均應定期隨訪，單一皮膚受累的LCH患者應在完全好轉后，每6個月隨訪一次，持續(xù)5年；對于有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的患者，在好轉后前兩年，應該每3～6個月隨訪一次，在隨訪的前2年，最常見的部位是骨、皮膚、中耳和下丘腦，在2年以后每6個月到1年隨訪1次，隨訪時間至少大于10年。

1歲多朗格漢斯細胞增生，左側股骨多處破壞，和兒科同事討論后還是決定化療。12個月后效果拔群！雖然過程很艱苦，還是希望小朋友以后也健健康康！#朗格漢斯細胞組織細胞增生癥#骨腫瘤#保守治療#兒童

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是一種罕見的以朗格漢斯細胞(Langerhanscell,LC)彌漫增殖浸潤為主的組織細胞增生性疾病。在修訂的2016年組織細胞增生癥的分類中，朗格漢斯細胞組織細胞增生癥已被定義為炎性髓樣腫瘤[1]。其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，易于延誤診斷。其發(fā)生于任何年齡，主要常見于兒童，成人較罕見，兒童的年發(fā)病率為5/100萬，而成人為(1-2)/100萬[2],男性稍多。發(fā)生機制LCH的發(fā)病機制尚不明確。過去LCH被認為是免疫失調性疾病。LCH組織中LC的良性形態(tài)和特征性炎性浸潤提示LCH是一種炎性疾病[3],其機制可能是LC表達CD1a+,其刺激機體產生炎性趨化因子，可募集自身T細胞到炎癥部位聚集并滯留，促進LCH的發(fā)生。隨著基因測序技術的普及，2010年有研究發(fā)現(xiàn)，LCH患者中約60%的病例帶有BRAFV600E突變，BRAF基因是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的重要組成部分，參與調節(jié)細胞生長、分化、衰老和凋亡。BRAFV600E突變與危險器官受累、化療療效欠佳以及復發(fā)風險增加有關[4],對BRAFV600E突變型ctDNA進行血液定量評估可監(jiān)測療效，其在血漿中消失反映治療有效，再現(xiàn)則預示疾病的活動和復發(fā)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變頻率在中國及日本等亞洲國家成人LCH患者中分別為20%-30%和39%[6],均低于北美和歐洲以往報道的比例，表明BRAF突變頻率可能存在人種差異。除了BRAFV600E突變外，LCH涉及的其他突變還包括MAP2K1、KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11、NF1、CBL[7,8],這些基因均與MAPK通路有關，其他通路包括PI3K信號通路的激活突變、c-KIT突變等[7,9]。據(jù)報道，LCH患者在診斷為LCH之前、并發(fā)和之后都有較高的血液學和實體惡性腫瘤患病率[10],說明LCH與腫瘤發(fā)生具有一定相關性。LCH細胞起源方面，有假說認為，高危(MS-RO+)LCH來自造血祖細胞突變，而低危(MS-RO-和SS)LCH來自組織限制性前體樹突狀細胞突變。但Xiao等[11]研究指出，高危和低危LCH均起源于骨髓來源的造血祖細胞。臨床表現(xiàn)成人LCH臨床表現(xiàn)的嚴重程度可以從單一的自限性疾病到嚴重危及生命的全身性疾病不等，累及單器官或多器官。根據(jù)累及器官或系統(tǒng)的數(shù)量分為單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(MS-LCH),單系統(tǒng)LCH指僅有單個器官或系統(tǒng)受累，分為單灶型(SS-s)或多灶型(SS-m)單系統(tǒng)LCH,而多系統(tǒng)LCH根據(jù)是否累及危險器官(RiskOrgan,RO)分為低風險(RO-)和高風險(RO+),RO+包括骨髓、脾臟和肝臟，肺除外。成人LCH最常見的是骨骼受累，其次為皮膚、肺、中樞神經系統(tǒng)(CNS)、肝、脾、淋巴結、骨髓、內分泌器官?；颊咄ǔo癥狀或僅出現(xiàn)輕度癥狀，最常見的癥狀是骨痛、受累的骨骼上方軟組織異常生長、皮疹、瘙癢、呼吸困難、咳嗽和淋巴結腫大，其他體征包括疲勞、全身無力、體重減輕、盜汗、惡心和發(fā)熱等。診斷針對這一組織細胞增生性疾病，診斷要結合細胞形態(tài)學、免疫表型和影像學，診斷的金標準是病理組織活檢。LC是正常情況下來源于骨髓，分布于皮膚和淋巴結中的樹突狀細胞，因與皮膚朗格漢斯細胞的形態(tài)相似而得名，細胞大，橢圓形，細胞質呈嗜酸性，其病變中的髓系細胞包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和破骨細胞樣細胞，被稱為“多核巨細胞”,此外，還包括T、B和NK細胞[11]。確診還需要免疫組化檢查，巨細胞的Langerin(CD207)、CD1a以及S100均為陽性，電鏡下可以在細胞質中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒[1]。對病理組織進行BRAFV600E測定及二代測序檢測有助于診斷及鑒別診斷。對于診斷有困難、病變部位難以進行活檢的患者需借助影像學協(xié)助診斷，如使用肺部高分辨CT(HRCT)診斷肺LCH;PET-CT診斷多系統(tǒng)、多灶型或難以診斷的LCH,同時可用于評估LCH的程度、進展和對治療的反應[12]。根據(jù)全身評估確定LCH的疾病程度進行準確的風險分層，對于確定成人LCH患者的治療方案和預后至關重要。治療SS-sLCH患者多采用局部治療方案可基本達到痊愈，而SS-mLCH及MS-LCH多采用化療、靶向治療、造血干細胞移植方案，免疫治療成為當前治療新的研究方向。由于疾病的異質性，因此成人LCH高度強調個體化治療，建議基于疾病程度及風險分層制定治療方案。局部治療手術對于孤立性骨病變(病變<5cm)、孤立性皮膚病變或神經系統(tǒng)受累的患者，病灶清除術是治療成人LCH的有效方法。Chen等[13]報道，首次使用整塊椎骨切除術治療成年LCH患者，手術可有效快速緩解疼痛癥狀并防止局部復發(fā)。放療適用于患有較大病變范圍(病變>5cm)、有病理性骨折風險、手術后復發(fā)、手術切除會導致嚴重殘疾或有CNS受累的SS-LCH患者。據(jù)報道，中值劑量(10-20Gy)的放療治療成人LCH具有較高的疾病控制率和癥狀改善率[14]。光療窄譜紫外線、光化學療法、激光療法均有報道稱對皮膚受累的LCH患者治療有效，通常也可與局部類固醇、咪喹莫特或氮芥聯(lián)合應用。窄譜紫外線能將LC從表皮清除，并增加IL-10、TNF等細胞因子的釋放，相比于寬譜安全有效。光化學療法可減少細胞過度增殖，雖然清除LC能力較弱，但是對真皮有較深的穿透作用，常用于治療LCH。文獻報道，脈沖染料激光療法可以作為LCH皮膚病變的替代療法或輔助療法[15]。局部藥物局部使用皮質類固醇可以抑制腫瘤進展，局部小病灶進行大劑量甲潑尼龍沖擊可快速痊愈。咪喹莫特屬于小分子免疫調節(jié)劑，可通過上調TNF的表達起到抗LC增生的作用，可在短期內改善局部癥狀?？鼓[瘤藥物氮芥屬于細胞周期非特異性藥物，可通過作用于細胞周期，改變DNA結構，影響細胞代謝，從而導致細胞死亡。最新研究指出局部氮芥可有效治療兒童和成人皮膚LCH,甚至可以達到完全緩解(CR)[16]。全身化療長春新堿+潑尼松(VP)該方案對年齡<20歲的LCH患者有效，隨著年齡增大，表現(xiàn)出較高的神經毒性，導致總體反應較差。有研究證實，使用環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和潑尼松(CEVP)強化方案治療成人LCH的ORR(70%)高于VP方案(64.3%)[17],強化及延長病程治療可顯著提高RO+?MS-LCH患者的快速反應率和降低死亡率，但對于難治/復發(fā)的成人RO+MS-LCH患者療效有限。甲氨蝶呤+阿糖胞苷(MA)阿糖胞苷(Ara-C)可通過p38MAPK和JNK通路誘導白血病細胞凋亡，已被推薦用于RO+或MS受累的成人LCH患者，具體劑量為Ara-C100mg/m2,每28d連用5d,達CR或PR后維持6-12個月。據(jù)報道，Ara-C相比于VP方案、克拉屈濱治療成人骨病變具有較強的療效。甲氨蝶呤(MTX)(每周20mg)對于治療中樞神經系統(tǒng)受累的腫瘤具有顯著療效。同時，MTX和Ara-C都能通過血腦屏障，有學者將MA作為一線方案用于治療成人LCH的前瞻性研究中，ORR為100%,總復發(fā)率為27.8%,與經典VP方案以及強化CEVP方案相比，總復發(fā)率明顯降低[18]。表明，MA方案對成人LCH具有良好的療效和安全性，而MS-RO+組預后相對較差?？死鼮I克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷，2-CdA)是一種嘌呤核苷類似物，對淋巴細胞和單核細胞具有直接毒性，被批準用于治療毛細胞白血病，也可有效治療其他惰性淋巴細胞增生性或髓系疾病，已在MS-LCH中用作二線治療，也可與Ara-C聯(lián)合治療難治性RO+?LCH。一項回顧性研究指出，中等劑量2-CdA(90mg/m2,每28d服用4d)治療成人LCH的ORR為91%,2年和5年疾病進展率分別為20%和30%[19]。單用2-CdA作為一線治療成人LCH的ORR與單用長春新堿相當(91%?vs?82.5%),但長春新堿的5年進展率為40%,無法改善肺部受累患者的呼吸功能，相比之下，2-CdA可能對成人肺受累的LCH患者有效，但2-CdA劑量較大可造成嚴重的骨髓抑制毒副反應。因此，2-CdA治療成人LCH的確切療效和安全性需要進一步評估，但中等劑量的2-CdA與CR相關，是相對安全的。依托泊苷依托泊苷一般與其他藥物聯(lián)合用于治療SS-m或MSLCH,單藥劑量為100mg/m2,每28d連用5d,最多6個周期。研究表明，甲氨蝶呤+阿霉素、環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松和博來霉素(MACOP-B)方案治療成人LCH具有高反應性，且長期治療有效(ORR為100%,PFS率為64%,中位隨訪時間6.7年，總生存率為82%)[20]。吲哚美辛吲哚美辛作為非甾體類消炎藥，研究證實對骨受累的LCH療效顯著，適用于SS或MS受累的成人LCH,作為一線治療具有較小的副作用。最新研究報道，吲哚美辛治療成人LCH的ORR為98%,中位生存時間為44.9個月[21],一定程度上說明控制炎性反應在LCH中具有治療意義。靶向治療BRAF抑制劑近年來，BRAF抑制劑已被證明對復發(fā)難治性BRAFV600E突變的MS-LCH患者治療有效。目前已知的BRAF抑制劑有2種，一種是維莫非尼(vemurafenib),另一種是達拉非尼(dabrafenib)。一項開放、多隊列研究表明，維莫非尼對BRAFV600E突變的組織細胞疾病具有長期療效(ORR為61.5%,2年PFS和OS率分別為86%、96%),其中包括4名成人LCH,其ORR為100%(CR為25%,PR為75%)[22]。Antonious等[23]通過回顧性單中心研究表明BRAF抑制劑治療成人LCH的ORR為83.3%,發(fā)現(xiàn)達拉非尼單藥治療的療效可能優(yōu)于維莫非尼。據(jù)報道，在BRAF基因突變的黑色素瘤中，與BRAF抑制劑單藥治療相比，使用BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合雙重阻斷MAPK途徑可產生更高的療效和更低的毒性[24]。Awada等[5]報道，應用BRAF-MEK抑制劑作為一線治療成功治愈BRAFV600E突變型LCH患者。表明，相比于單藥使用BRAF抑制劑，聯(lián)合使用BRAF-MEK抑制劑對復發(fā)難治性MS-LCH療效及預后更好。因此，針對BRAF抑制劑治療成人LCH的前瞻性研究是有必要的，以評估BRAF抑制劑的劑量、最佳治療時間、單藥或聯(lián)合治療的安全性和有效性。MEK抑制劑MEK1/2抑制劑考比替尼(cobimetinib)可用于RO+或難治性BRAFV600E野生型的成人LCH。一項II期臨床試驗證實，考比替尼治療18例組織細胞增多癥患者有效(ORR為89%,CR為72%,PR為17%)[25]。另有報道稱，MAP2K1突變對MEK1/2抑制劑曲美替尼(trametinib)耐藥，曲美替尼目前已被證明可在BRAFV600E突變的LCH患者中誘導應答[26],適用于微小殘留病灶(MRD)。由于MEK抑制劑中斷治療可能導致迅速復發(fā)，所以需要長期維持治療，同時會產生皮損及肌酶升高的毒副作用。因此，MEK抑制劑治療目前不作為MS-LCH的一線治療方案。KIT抑制劑伊馬替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶競爭性抑制劑，具有BCR-ABL、c-KIT受體、血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶的抑制活性，可抑制CD34祖細胞分化為樹突狀細胞。有個例報道表明，伊馬替尼成功用于少數(shù)難治性腦和肺受累的MS-LCH患者[27]。也有研究表明，KIT抑制劑可能在治療BRAFV600E野生型LCH患者中發(fā)揮作用[9]。CSF-1R抑制劑LC的發(fā)育受CSF-1受體(CSF-1R)的調控，在成熟時表達下調，未成熟的LCs向CSF-1遷移，而非IL-34,表明阻斷CSF-1R的信號表達是治療LCH(包括BRAFV600E野生型)的一種備選的合理方法[28]。免疫治療鑒于BRAFV600E突變型成人LCH患者普遍存在化療難治性，免疫治療成為RO+或難治性BRAFV600E突變型成人LCH新的治療研究突破點。研究發(fā)現(xiàn)M2極化的巨噬細胞和Foxp3+調節(jié)性T細胞(Treg)在BRAFV600E突變型LCH中高表達[29],M2極化的巨噬細胞可引起病變組織重塑和血管生成，F(xiàn)oxp3+Treg可分泌轉化生長因子β(TGF-β)和IL-10,抑制抗腫瘤免疫反應和促進腫瘤發(fā)展。因此，下調M2極化的巨噬細胞和Foxp3+Treg的表達可作為BRAFV600E突變型LCH的前瞻性免疫治療靶點。此外，致癌突變使得從癌基因編碼的蛋白質中提取新抗原成為免疫治療的靶點，要求腫瘤部位具有足夠數(shù)量的CD8+T細胞穩(wěn)定呈遞新抗原。有研究表明，LCH病變的免疫抑制微環(huán)境可能阻礙CD8+T細胞的浸潤、抗原識別和細胞溶解功能[30],提高BRAFV600E特異性CD8+T細胞的數(shù)量和效應功能可能有效治療RO+LCH。然而，免疫治療仍處于小鼠及體外實驗階段，需要臨床試驗驗證其治療BRAFV600E突變型LCH的有效性。造血干細胞移植(HSCT)針對復發(fā)難治性RO+MS-LCH的成人患者，自體或異基因HSCT可能是一種能有效達到根治的治療選擇。據(jù)報道，一例BRAFV600E野生型的成人RO+MS-LCH患者測定出MAP2K1突變，經過4次環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷+地塞米松(COEP)方案化療后進行自體造血干細胞移植(auto-HSCT)后，PET-CT提示CR[31]。一例RO+MS-LCH患者依次經歷了5個周期2-CdA化療、手術及異基因造血干細胞移植治療，3個月后復查PET-CT提示CR[32]。據(jù)報道，成人進行HSCT后應首選較低強度的化療(RIC)作為挽救方案[33]來降低復發(fā)率和死亡率。盡管已有成功的個例證實進行HSCT后達到完全緩解，但HSCT相比于靶向治療的優(yōu)勢尚不明確，應結合患者病情制定個性化治療方案。預后疾病預后與患者的發(fā)病年齡、病變部位及程度有關[34]。發(fā)病年齡越早，病變累及高風險器官，病變灶越多則患者預后更差。有報道指出，初診時外周血單核細胞增多以及鐵蛋白升高也是成人LCH患者重要的預后不良因素[35]。對于成人LCH,選用合適的治療方案治愈率可達80%以上，但30%-50%的患者存在復發(fā)風險[36]。因此，長期隨訪對于患者的規(guī)范化管理十分重要，分別在治療后3個月、1年內行PET-CT檢查評估疾病預后，有助于對該疾病的治療和預后評估的研究，提高患者生存質量并延長患者生存周期。結語綜上所述，成人LCH是一種炎性腫瘤疾病，BRAFV600E突變是LCH最常見的基因突變，與LCH的發(fā)生有關。成人LCH預后差，治療應根據(jù)疾病程度進行風險分層嚴格制定個體化治療方案，同時應注重隨訪，評估預后，及時根據(jù)病情調整治療方案。局部治療、全身化療是成人LCH常用的治療策略，針對MS受累或難治性成人LCH患者，新型聯(lián)合化療、靶向治療、靶向治療聯(lián)合化療以及免疫治療是成人LCH的治療研究突破點。參考文獻[1]?EmileJF,AblaO,FraitagS,etal.Revisedclassificationofhistiocytosesandneoplasmsofthemacrophage-dendriticcelllineages.Blood,2016,127(22):2672-2681.[2]?AllenCE,LadischS,McclainKL.HowItreatLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2015,126(1):26-35.[3]?AblaO,EgelerRM,WeitzmanS.Langerhanscellhistiocytosis:currentconceptsandtreatments.CancerTreatRev,2010,36(4):354-359.[4]?MastropoloR,CloseA,AllenSW,etal.BRAF-V600E-mutatedRosai-Dorfman-DestombesdiseaseandLangerhanscellhistiocytosiswithresponsetoBRAFinhibitor.BloodAdv,2019,3(12):1848-1853.[5]?AwadaG,SeremetT,FostierK,etal.Long-termdiseasecontrolofLangerhanscellhistiocytosisusingcombinedBRAFandMEKinhibition.BloodAdv,2018,2(16):2156-2158.[6]?KobayashiM,AndoS,KawamataT,etal.ClinicalfeaturesandoutcomesofadultLangerhanscellhistiocytosis:asingle-centerexperience.IntJHematol,2020,112(2):185-192.[7]?ShanmugamV,GriffinGK,JacobsenED,etal.IdentificationofdiverseactivatingmutationsoftheRAS-MAPKpathwayinhistiocyticsarcoma.ModPathol,2019,32(6):830-843.[8]?KhuranaS,SluzevichJC,HeR,etal.Associationbetweenhigh-grademyelodysplasticsyndromeandcutaneousLangerhanscellhistiocytosissuggestedbynext-generationsequencing.JAMADermatol,2020,156(7):817-819.[9]?TóthB,KissN,HársingJ,etal.FrequentKITmutationsinskinlesionsofpatientswithBRAFwild-typeLangerhanscellhistiocytosis.VirchowsArch,2020,477(5):749-753.[10]?MaJ,LairdJH,ChauKW,etal.Langerhanscellhistiocytosisinadultsisassociatedwithahighprevalenceofhematologicandsolidmalignancies.CancerMed,2019,8(1):58-66.[11]?XiaoY,VanHalterenAGS,LeiX,etal.Bonemarrow-derivedmyeloidprogenitorsasdrivermutationcarriersinhigh-andlow-riskLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2020,136(19):2188-2199.[12]?SalamaHA,JaziehAR,AlhejaziAY,etal.Highlightsofthemanagementofadulthistiocyticdisorders:Langerhanscellhistiocytosis,Erdheim-Chesterdisease,Rosai-Dorfmandisease,andhemophagocyticlymphohistiocytosis.ClinLymphomaMyelomaLeuk,2021,21(1):e66-e75.[13]?ChenL,ChenZ,WangY.LangerhanscellhistiocytosisatL5vertebratreatedwithenblocvertebralresection:acasereport.WorldJSurgOncol,2018,16(1):96.[14]?KotechaR,VenkatramaniR,JubranRF,etal.ClinicaloutcomesofradiationtherapyinthemanagementofLangerhanscellhistiocytosis.AmJClinOncol,2014,37(6):592-596.[15]?Calderón-CastratX,Roncero-RiescoM,Alonso-SanPabloMT,etal.CutaneousinvolvementinadultmultisystemicLangerhanscellhistiocytosissuccessfullytreatedwithpulseddyelaser.DermatolSurg,2017,43(5):757-761.[16]?BuiAN,PuleoAE,CanalesAL,etal.CutaneousLangerhanscellhistiocytosisresponsivetotopicalnitrogenmustard.JDrugsDermatol,2020,19(8):803-805.[17]?DuanMH,HanX,LiJ,etal.Comparisonofvindesineandprednisoneandcyclophosphamide,etoposide,vindesine,andprednisoneasfirst-linetreatmentforadultLangerhanscellhistio-cytosis:asingle-centerretrospectivestudy.LeukRes,2016,42:43-46.[18]?HanX,OuyangM,DuanM,etal.ThecombinationofmethotrexateandcytosinearabinosideinnewlydiagnosedadultLangerhanscellhistiocytosis:aprospectivephaseIIinterventionalclinicaltrial.BMCCancer,2020,20(1):433.[19]?NéelA,ArtifoniM,FontenoyAM,etal.Long-termefficacyandsafetyof2CdA(cladribine)inextra-pulmonaryadult-onsetLangerhanscellhistiocytosis:analysisof23casesfromtheFrenchHistiocytosisGroupandsystematicliteraturereview.BrJHaematol,2020,189(5):869-878.[20]?DerenziniE,StefoniV,PellegriniC,etal.HighefficacyoftheMACOP-BregimeninthetreatmentofadultLangerhanscellhistiocytosis,a20yearexperience.BMCCancer,2015,15:879.[21]?De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朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥良性前列腺增生癥(benignprostaticperplasia,BPH)的放射治療皮膚良性病的放射治療/放療概述自身免疫性疾病之多發(fā)性硬化（MS）/類風濕性關節(jié)炎的放射治療-全淋巴結放療（TNI）--TOMO放療熱和射線的相互作用/熱療與放療/熱療的放射生物學作用曾輝博士在301醫(yī)院參加TOMO臨床培訓曾輝博士談-兒童腫瘤的診療穿潛水衣/1例（男/5歲）B系急淋-全皮膚+全骨髓+海馬保護全中樞+全淋巴結+睪丸保護-TOMO放療皮膚癢疹（慢性濕疹/神經性皮炎/其他瘙癢癥）的放射治療慢性扁桃體炎-TOMO放療朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥(Langerhans’cellhistiocytosis,LCH)是于組織細胞疾病中的一型。基于組織細胞的新分類,目前將組織細胞疾病也分為巨噬細胞疾病及朗格罕細胞疾病兩大類,再按細胞增生行為分為良性(反應性)和惡性兩種類型。2021年在301醫(yī)院師從曲寶林教授學習放療LCH是一組病因未明的少見疾病。1868年德國病理學家PaulLangerhens最早在上皮組織中描述了郎格罕細胞(langerhanscell，LC),但未被重視,后來才以他的名字命名此細胞。1953年Lichtenstein將以LC增生為主的三種獨立的疾病,即萊特勒西韋病(Letter-Sivedisease,LS)、漢-許-克病(Hand-Shuller-Christiansyndrome,HSC)及單發(fā)或多發(fā)嗜酸性肉芽腫(eosinophilicgranuloma,EG)統(tǒng)一命名為組織細胞增多X(histiocytosis,HX),X系指其病因未明。HX這一名稱曾沿用30余年，后隨著電子顯微鏡及免疫學技術的廣泛應用,發(fā)現(xiàn)HX中的組織細胞實為與正常LC無法區(qū)分的LC。1985年國際組織細胞學會推薦美國明尼蘇達研究組的建議,以LCH替代HX。[病理]LCH病變可累及任何器官和部位，但最多見于骨,尤其是顱骨,其次為皮膚,肝、脾和淋巴結,下丘腦、垂體也是易受累器官,偶而波及胃腸道。病理上除LC明顯增生外，病變區(qū)域尚有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、血管及纖維組織增生，形成肉芽腫。有時可見伴中心壞死的嗜酸性囊腫。病程晚期增生現(xiàn)象消失,代之以黃色瘤形成的纖維化,前者即在組織內出現(xiàn)空泡，似泡沫細胞。有作者將上述病理過程分為增殖期,肉芽腫期，黃脂期及纖維化期。臨床病情急，進展快的病例，病理上以組織細胞增生為主,可伴出血、壞死，原有組織細胞結構常遭破壞;起病慢，病情輕的病例，病理上除組織細胞增生外,可見多核巨細胞和泡沫細胞。進展慢的病例,病理上以嗜酸細胞增生為主和伴纖維化。[臨床表現(xiàn)]LCH呈散發(fā),以兒童居多,男女比例絲為1.5:1。LCH隨著年齡增長,發(fā)病逐漸下降,而男性患者比例明顯上升。臨床病變以骨、皮膚、軟組織最多見,其次為肝、脾、淋巴結及肺,再次為下丘腦-垂體及中樞神經系統(tǒng)。1.骨骼病變以扁骨為主，也可侵及長骨。病變呈孤立或多發(fā),也可與其他器官同時受累。無任何癥狀者居多,也可有局部疼痛。眼眶病變,可引起眼球突出,出現(xiàn)本病的特殊性臨床表現(xiàn)。頜骨,脊柱均可受侵。2.皮膚,軟組織的損害以濕疹樣皮炎最常見,其次為類似脂溢性皮炎的皮損、丘疹或結節(jié)。軟組織受累時,局部出現(xiàn)腫塊,易發(fā)生于頭、頸部。3.肝、脾、淋巴結腫大較為常見,腫大程度不一。4.肺部病變可以局限，但更多為全身病變的一部分。5.尿崩癥及神經系統(tǒng)損害神經系統(tǒng)受損通常局限于下丘腦-垂體,約1/4可并發(fā)尿崩癥,并往往有多臟器累及和受損，而且常伴有發(fā)育障礙。中樞神經系統(tǒng)損害有幾種形式,包括硬腦膜下侵犯,局部斑塊形成，腦實質的損害;發(fā)生的部位在丘腦和小腦半球,其次是額、題葉。[診斷]主要依靠骨髓和活組織病理診斷。X線對骨損害的范圍做出判斷。其他CT,MR等必要時皆要使用。[分期]本病分類方法很多,其預后又大不相同，故做出診斷后進行分型、分期對指導治療及評估預后還是有意義的。傳統(tǒng)上將LCH分為LS、HSC及EG。LS主要見于嬰兒，常急性起病,伴發(fā)熱,呈多器官受侵,皮膚、肺、淋巴結、肝、脾易累及，溶骨病變相對較少,繼發(fā)感染頻率較高,病情重,常在6個月內死亡有人稱之為“嬰兒型惡性組織細胞瘤”或稱“惡性或進行性LCH”。HSC以幼兒居多,常隱匿起病,骨骼損害者多,典型癥狀有突眼、顱骨缺損及尿崩三聯(lián)癥,疾病進行緩慢少數(shù)能痊愈，病死率低于LS,但可留后遺癥如尿崩、發(fā)育障礙等。EG多見于年長兒及成人,起病緩慢,單發(fā)于骨的EG最多見,也可為多發(fā)性骨損害,大多臨床呈良性過程,少做評分依據(jù)。數(shù)病例臨床表現(xiàn)介于LS和HSC之間或EG轉變?yōu)镠SC或LS,稱為中間型。小部分病人的病變始終局限于骨以外的某一器官,稱為單器官型。另外少數(shù)病例表現(xiàn)特殊,難以歸人某一型,稱為難分型。目前,一些作者將LCH分為兩大類。一類完全以良性表現(xiàn)為特征,病灶為單發(fā),僅需最低限度的治療即可有良好的效果。另一類則完全表現(xiàn)為進行性惡化的特征,發(fā)病年齡＜2歲,常伴身體其他臟器的多系統(tǒng)、多部位的病灶,并有功能障礙,預后極差。中間類則較難定義。因此這是一個一直未被接受和應用的分類系統(tǒng)，主要因為對預后因素的判斷結果常不一致。一個滿意合理的分類系統(tǒng),應反映病變的程度、年齡因素、侵犯的部位、數(shù)目和類型,以及病情的嚴重程度。目前有兩種較合理的分期方法:另一類分期方法為以三個最影響預后的因素即年齡、器官累及數(shù)、器官有無功能損害做評分依據(jù)。1.年齡:小于2歲的1分,2歲和2歲以上的0分;2.器官累及數(shù):小于4個為0分,4個及4個以上為1分;3.肺、肝、造血系統(tǒng)等器官功能受損的為1分,未受損的為0分。然后統(tǒng)計總分,將總分0、1、2、3分別定為I、II、III、IV期。越小病情越輕,預后越好。[治療]許多LCH患者病情呈緩慢進展的過程,有的可自行緩解。因此在選擇治療方法時，應在疾病狀況與治療危險之間權衡利弊得失，并盡量避免毒性作用的發(fā)生。治療方法包括:手術治療、化療、免疫治療及放射治療。這里只介紹放射治療。1.LCH治療原則(1)局部病灶無器官功能障礙,無癥狀無骨或軟組織侵犯,可采用切除、刮除術或穿刺活檢,獲得細胞學診斷及治療作用,也可進行隨訪觀察。(2)局部病灶無器官功能障礙，病灶發(fā)生于骨、軟組織或皮膚,有疼痛或局部功能受限;病灶位于非重要的骨或軟組織，可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治療。承重的骨,鄰近眼、耳、和脊髓部的病灶,可行局部放療。皮膚病灶可用氮芥濕敷或放療。(3)多病灶而無器官功能障礙,無癥狀者,可隨訪(完全無癥狀的極少見)。(4)多病灶而有器官障礙,癥狀可有發(fā)熱、體重減輕、生長停滯、骨或軟組織的局部癥狀等,可在開始時使用大劑量激素沖擊治療;如失敗,可用單或多化療藥聯(lián)合治療。(5)多病灶,伴肝、脾和造血系統(tǒng)功能障礙,立即用序貫法治療;如失敗,在生命危機狀態(tài),可行骨髓移植。2.放療指征不同資料表明,孤立的骨病灶行刮除術后局部完全治愈率達70%~90%，手術后即刻開始，并未提高療效。因而對無臨床癥狀和無放療指征的病例,應持保留態(tài)度。(1)局部手術后單灶性復發(fā);(2)由于部位等原因行刮除術較困難或易引起并發(fā)癥,如眼眶周圍、篩竇、關節(jié)、顱’底、椎體等處;(3)病灶鄰近重要器官,如脊髓、大腦半V球、視神經等,需要一個快速、有效的治療方法時,可采用放療;(4)病變范圍大,僅行活檢,如承重骨;(5)止痛:放療對緩解骨病變引起的疼痛有良好效果。對椎體病變,部分或全部被壓縮引起局部疼痛,可行放射治療。有些作者認為,放療對部分壓縮或溶骨破壞有良好效果,對完全壓縮,若無癥狀則不需放療;(6)乳突病變對放療效差，一般刮除術后放療7)皮膚、外陰、口腔等表淺病灶,可用電子線或深、淺部X線治療;(8)全身性病變,在使用化療效果很好的病例，如骨和齒齦等處病變仍有進展時,可配合放療。注意:沒有癥狀的骨的病變,X線片顯示有硬化邊緣?？勺匀晃?因此不是放療的適應癥。3.放療方法對骨的病變，照射野應包括病變周圍正常組織1~2cm范圍。若病變在干端,應避開骨骺。按病變部位不同選擇不同能量的射線。放療劑量與局部控制率的關系不十分清楚,一般主張用低劑量,高劑量不能增高療效,反而可能引起不良的并發(fā)癥。國外文獻報告組織量從6Gy到35Gy皆可獲得良好效果。我國程廣源報告病灶組織12~24Gy,每次1~2Gy,每周2~3次療效很好。一般主張劑量在20~30Gy,2~3周。較高的劑量用于較大的病變。照射時應注意對周圍敏感器官如眼、甲狀腺、生殖器官的保護。尿崩癥患者，照射野要充分覆蓋下丘腦和垂體,約5cmX5cm至7cmX7cm照射野。Greenberger等報道21例患者，劑量在3.45~16Gy,有4例獲得完全反應，另4例部分反應。Minehan等報道＞15Gy劑量的反應率為3/5,＜15Gy的反應率為7/23。4.放療評價(1)骨病變對放療效果好,約87%病變好轉。單發(fā)的骨LCH生存率為100%,無臟器障礙的多灶LCH生存率為82%~96%。(2)尿崩癥總放療有效率約為28%。尿崩癥癥狀發(fā)生在1周內開始治療效果較好長期尿崩癥,行放療有利于防止局部病灶進展和神經內分泌功能進一步損害。(3)對腦內的局部病灶,放療有良好的效果。(4)對全身廣泛病灶,有作者主張行半身放療。除肺內病灶外,亦可得到良好效果。