關(guān)于格列衛(wèi)

格列衛(wèi)^?處方信息舉例，請(qǐng)?jiān)敿?xì)看下面來(lái)自歐洲對(duì)該產(chǎn)品的總結(jié)。請(qǐng)注意這些信息或許與你所處國(guó)家的規(guī)定不同。關(guān)于詳細(xì)的信息，請(qǐng)與你所在當(dāng)?shù)刂Z華公司代表聯(lián)系。

格列衛(wèi)^?的商品包裝為100毫克/粒

1、醫(yī)用產(chǎn)品名稱

GLIVEC（格列衛(wèi)^?）100毫克/硬膠囊

2、產(chǎn)品的性狀及成分組成

每粒膠囊中含有100毫克甲磺酸伊馬替尼
對(duì)于賦形劑，請(qǐng)見(jiàn)6.1

3、藥品規(guī)格

硬膠囊
白色及黃色的藥物粉末裝入一個(gè)橙色或淺灰色不透明的膠囊中，上標(biāo)有“NVR SI”的標(biāo)志。

4、臨床特點(diǎn)

4.1治療的適應(yīng)癥

格列衛(wèi)^?適于治療費(fèi)城染色體（Bcr-Abl）陽(yáng)性的、慢性期，α－干擾素治療失敗的慢性期或處于急變期、加速期的慢性?性白血?。–ML）。

格列衛(wèi)^?的有效性體現(xiàn)在完全血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率方面，沒(méi)有對(duì)照試驗(yàn)說(shuō)明臨床的益處或者生存期的延長(zhǎng)。

4.2給藥方法和劑量

建議由一位治療CML患者經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行治療。

處方應(yīng)為一天一次口服給藥，吃飯時(shí)服用并飲大量的水。

對(duì)于慢性期慢性粒細(xì)胞白血病的患者推薦劑量為400毫克/天。慢性期慢性粒細(xì)胞白血病是指
符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)：在血液和骨髓中，原始細(xì)胞比例<15％。外周血中嗜堿性細(xì)胞所占比
例<20％，血小板計(jì)數(shù)>100×10⁹/l.

格列衛(wèi)^?治療加速期CML患者推薦的使用劑量為600毫克/天。加速期是指存在以下的任何一條
標(biāo)準(zhǔn)：在血液和骨髓中原始細(xì)胞所占比例>15%但<30%；原始細(xì)胞加早幼粒細(xì)胞所占比例
>30%（原始細(xì)胞<30%）；外周血中嗜堿性細(xì)胞比例>20%，血小板計(jì)數(shù)<100×10⁹/l，但
是與治療無(wú)關(guān)。

格列衛(wèi)^?治療急變期的CML患者的推薦劑量為600毫克/天。急變期的CML是指在血液和骨髓
中原始細(xì)胞的比例>30%，或發(fā)生除肝臟、脾臟腫大外的?外病變。

治療的持續(xù)時(shí)間：臨床研究已經(jīng)表明應(yīng)用格列衛(wèi)^?治療CML可持續(xù)到疾病進(jìn)展；目前尚未研究停藥對(duì)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者所帶來(lái)的影響。

治療慢性期CML患者時(shí)，格列衛(wèi)^?的劑量可從400毫克增加至600毫克，在治療加速期或急變期CML患者時(shí)劑量可從600毫克增加到800毫克，但首先須考慮到?jīng)]有發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)和嚴(yán)重的非白血病相關(guān)性中性粒細(xì)胞或血小板減少癥，而且出現(xiàn)以下治療情況：疾病進(jìn)展（發(fā)生在任何時(shí)間）；在治療至少3個(gè)月后沒(méi)有獲得一個(gè)滿意的血液學(xué)方面的緩解；以前獲得的血液學(xué)方面的緩解情況喪失?？紤]到增加劑量后發(fā)生不良反應(yīng)的潛力增加，因此患者須在嚴(yán)密監(jiān)控的條件下增加用藥劑量。

非血液學(xué)方面的不良反應(yīng)

如果在應(yīng)用格列衛(wèi)^?治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)方面的不良反應(yīng)，應(yīng)中斷治療直到該
事件獲得緩解。所以治療再次重新開(kāi)始的合適劑量應(yīng)根據(jù)初始事件發(fā)生的嚴(yán)重程度而定。
如果在用藥期間患者的膽紅素水平增長(zhǎng)是規(guī)定的正常范圍上限（IULN）的3倍以上或者肝
臟轉(zhuǎn)氨酶水平增高IULN5倍以上，則應(yīng)停用格列衛(wèi)^?，直到患者膽紅素的水平降至IULN的1.5倍以下或者轉(zhuǎn)氨酶水平降至IULN的2.5倍以下，隨后應(yīng)用格列衛(wèi)^?繼續(xù)治療則應(yīng)減少每天藥物的使用劑量（例如400毫克減少為300毫克每天或者為600毫克減少到400毫克）.

血液學(xué)方面的不良反應(yīng)

在應(yīng)用格列衛(wèi)^?治療中如果出現(xiàn)下表中所提到的嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥則
建議減少給藥劑量或者停藥。

中性粒細(xì)胞和血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整

慢性期CML（初始劑量為400毫克）	ANC<1.0×109/l和/或血小板<50×109/l	1、 停止應(yīng)用格列衛(wèi)?直到ANC≥1.5×109/l和血小板≥7.5×109/l 2、 重新應(yīng)用格列衛(wèi)?劑量為400毫克 3、 如果再次出現(xiàn)ANC<1.0×109/l和/或血小板<50×109/l，再次重復(fù)步驟1，再次繼續(xù)應(yīng)用格列衛(wèi)?應(yīng)該減少劑量為300毫克
加速期或者急變期CML患者的治療（初始劑量為600毫克）	1ANC<0.5×109/l和/或者血小板計(jì)數(shù)<10×109/l	1、 確認(rèn)細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)是否與白血病有關(guān)（行骨髓穿刺或者活檢檢查） 2、 如果細(xì)胞減少與白血病無(wú)關(guān)，則將格列衛(wèi)?用藥的劑量減為400毫克 3、 如果細(xì)胞減少癥持續(xù)時(shí)間達(dá)到2周，應(yīng)該進(jìn)一步減少用藥劑量到300毫克 4、 如果細(xì)胞減少癥持續(xù)的時(shí)間達(dá)到4周而且其與白血病無(wú)關(guān)，應(yīng)該停用格列衛(wèi)?直到ANC≥1×109/l和血小板計(jì)數(shù)≥20×109/l，隨后以300毫克的劑量再次給藥治療

格列衛(wèi)^?應(yīng)該在進(jìn)餐時(shí)服用，同時(shí)飲用大量的水以減少胃腸道的刺激反應(yīng)。

格列衛(wèi)^?主要通過(guò)肝臟代謝，只有13％通過(guò)腎臟排泄。目前缺乏關(guān)于格列衛(wèi)^?在肝臟功能損害
或者腎臟功能損害患者中應(yīng)用的臨床研究。除特殊必要情況外，格列衛(wèi)^?不應(yīng)在嚴(yán)重肝功能損害的患者中應(yīng)用。在這些患者中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)以及肝轉(zhuǎn)氨酶（見(jiàn)4.2和4.8）。

在服用格列衛(wèi)^?的患者中大約有1－2％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的液體潴留（胸腔積液、水腫、肺
水腫、腹水）。所以，高度建議服藥的患者定期稱量體重。應(yīng)仔細(xì)分析快速意外的體重增加，且應(yīng)采取必要適當(dāng)?shù)闹С趾椭委煷胧?。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，這一事件在老年患者和既往有心臟病史的患者中發(fā)生率更高。

實(shí)驗(yàn)室檢查

在應(yīng)用格列衛(wèi)^?治療期間，必須定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。格列衛(wèi)^?在CML患者中應(yīng)用可能
發(fā)生治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥或者血小板減少癥。然而，這些細(xì)胞減少癥的發(fā)生很有可能與患者的疾病分期有關(guān)，而且相比之下，在加速期或急變期患者中，細(xì)胞減少癥的發(fā)生較慢性期CML更常見(jiàn)。格列衛(wèi)^?治療在4.2部分（給藥調(diào)整和劑量學(xué)）所示的情況下應(yīng)該停藥或者減少用藥劑量。

接受格列衛(wèi)^?治療的患者應(yīng)該定期檢查肝臟功能（如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶）

格列衛(wèi)^?及其代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟代謝部分較少，僅有13％。雖然我們現(xiàn)在知道肌酐清除率隨著年齡的增加而降低，但是年齡并不顯著影響格列衛(wèi)^?的藥代動(dòng)力學(xué)。

4.5格列衛(wèi)^?與其它藥物的相互作用及作用的其它模式

影響伊馬替尼血藥濃度的藥物
提高伊馬替尼血藥濃度的藥物
能夠抑制細(xì)胞色素p450同工酶CYP3A4的藥物（如：酮康唑, 伊曲康唑，紅霉素，克拉霉素）能夠減少格列衛(wèi)^?的代謝，從而提高伊馬替尼的血藥濃度。當(dāng)在健康人群中將伊馬替尼和單一劑量的酮康唑（CYP3A4抑制劑）共同應(yīng)用時(shí)，伊馬替尼血藥濃度顯著提高（伊馬替尼的平均Cmax和AUC分別提高了26％和40％）。因此在將格列衛(wèi)^?和CYP3A4抑制性藥物共同應(yīng)用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

降低伊馬替尼血藥濃度的藥物
能夠誘導(dǎo)CYP3A4酶活性的物質(zhì)可以增加伊馬替尼的代謝從而使其血藥濃度下降。如果應(yīng)用誘導(dǎo)CYP3A4酶的物質(zhì)（如：地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或藤黃科植物貫葉連翹，又名圣約翰草）與格列衛(wèi)^?共同使用或許能減少格列衛(wèi)^?的暴露。尚未進(jìn)行特定研究證實(shí)以上情況，但是應(yīng)用苯妥英（CYP3A4的誘導(dǎo)劑）進(jìn)行長(zhǎng)期治療的患者在應(yīng)用格列衛(wèi)^?350毫克/天時(shí)，后者的AUC0-24大約為典型未用苯妥英20μg.h/ml的1/5。這或許反應(yīng)了苯妥英誘導(dǎo)CYP3A4的結(jié)果。因此二者共同應(yīng)用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

能被格列衛(wèi)^?改變血藥濃度的藥物
伊馬替尼能夠分別提高辛伐他?。–YP3A4底物）的平均Cmax和AUC 至正常的2倍和3－5倍，顯示伊馬替尼對(duì)CYP3A4酶具有抑制作用。所以，當(dāng)格列衛(wèi)^?和治療窗口狹窄的CYP3A4底物（如：環(huán)孢素、匹莫齊特）共同應(yīng)用時(shí)應(yīng)該慎重，而且應(yīng)警告患者注意避免或限制使用超過(guò)處方劑量的含有撲熱息痛的藥物。格列衛(wèi)^?或許可以提高其它CYP3A4酶代謝藥物（如：苯(并)二氮、二氫吡啶鈣通道拮抗劑、某些HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類藥物等）的血藥濃度。

由于華法令經(jīng)CYP2C9代謝，需要抗凝治療的患者應(yīng)該接受低分子或標(biāo)準(zhǔn)的肝素治療。

在同樣濃度的條件下，格列衛(wèi)^?在體外抑制CYP3A4酶活性可以抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP2D6的活性。所以當(dāng)CYP2D6的底物同格列衛(wèi)^?共同應(yīng)用時(shí)其血藥濃度可以潛在性增加。然而沒(méi)有特定的研究進(jìn)行，因此應(yīng)該慎重使用。

4.6 妊娠及哺乳期

妊娠
沒(méi)有足夠的資料證實(shí)伊馬替尼可以應(yīng)用于妊娠婦女。然而動(dòng)物研究表明其具有對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性（見(jiàn)5.3），且其對(duì)胎兒潛在的危險(xiǎn)目前仍未確定。除非必須應(yīng)用的特殊情況，否則格列衛(wèi)^?不應(yīng)用于妊娠期婦女。如果在妊娠期間使用，患者必須被告知該藥可能具有對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。建議有生育能力的婦女在治療期間必須進(jìn)行有效的避孕。

哺乳期

目前尚不清楚伊馬替尼是否在人乳汁中分泌。在動(dòng)物中，伊馬替尼和/或其代謝產(chǎn)物在乳汁中可以大量分泌。因此服用格列衛(wèi)^?的婦女應(yīng)該停止哺乳。

4.7格列衛(wèi)^?治療對(duì)駕駛及操縱機(jī)器的影響

雖然目前尚缺乏特定的報(bào)道，但是接受治療的患者必須被告知：在接受伊馬替尼治療的期間可能會(huì)受到一些負(fù)面影響，如眩暈或視力模糊。所以應(yīng)該建議患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)尤為慎重。

4.8 令人不適的作用

加速期CML患者或可能存在大量易混淆的反應(yīng)，給評(píng)價(jià)伊馬替尼所致的不良反應(yīng)帶來(lái)困難，主要因?yàn)檫@些癥狀與基礎(chǔ)疾病、疾病的進(jìn)展以及同時(shí)應(yīng)用其他大量藥物的處理有關(guān)。臨床研究表明：在接受治療的慢性期CML患者中只有約1％的患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而中斷治療，而在加速期和急變期的患者中分別為2％和5％。

最常見(jiàn)報(bào)道的關(guān)于藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要包括：輕微惡心（56％），嘔吐（33％），腹瀉（24％），肌痛（11％），肌肉抽筋（33％）及皮疹（25％）。表皮水腫是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在所有的研究中均可觀察到，而且主要為眼眶周圍（30％）或者下肢水腫（17％）。然而，發(fā)生非常嚴(yán)重的水腫是很罕見(jiàn)的，或許可以應(yīng)用利尿劑處理，也可以通過(guò)給予支持治療或減少格列衛(wèi)^?劑量。

諸如胸腔積液、腹水、肺水腫和快速體重增加等多種不良反應(yīng)——無(wú)論是否伴有表皮水腫——均統(tǒng)稱為液體潴留。這些不良反應(yīng)通常能夠在停用格列衛(wèi)^?后使用利尿劑，或采取其它適當(dāng)?shù)闹С种委煷胧┖蟾纳?。然而，這些反應(yīng)中僅有極少數(shù)是嚴(yán)重的或許是威脅生命的。一例處于急變期的患者死于胸腔積液、充血性心力衰竭和腎臟衰竭的多器官功能衰竭。

不良反應(yīng)

已有數(shù)種不良反應(yīng)的報(bào)道，具體見(jiàn)下表，主要根據(jù)器官系統(tǒng)及發(fā)生頻率進(jìn)行分類。發(fā)生頻率定義如下：很常見(jiàn)（>1/10）,常見(jiàn)（>1/100,<=1/10），罕見(jiàn)（>1/1,000,《＝1/100》

感染和侵襲性疾病
罕見(jiàn)	敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染
血液和淋巴系統(tǒng)疾病
很常見(jiàn)	中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血
常見(jiàn)	中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、全血細(xì)胞減少癥
代謝和營(yíng)養(yǎng)疾患
常見(jiàn)	食欲減退
罕見(jiàn)	脫水、高尿酸血癥、低甲血癥、高甲血癥、低鈉血癥、食欲增加
精神病學(xué)疾患
罕見(jiàn)	抑郁
神經(jīng)系統(tǒng)疾患
很常見(jiàn)	頭痛
常見(jiàn)	頭暈、味覺(jué)異常、感覺(jué)異常、失眠
罕見(jiàn)	出血性腦卒中、昏厥、外周神經(jīng)病、感覺(jué)減退、嗜睡、偏頭痛
眼部疾患
常見(jiàn)	結(jié)膜炎、流淚增加
罕見(jiàn)	眼睛刺激、視覺(jué)模糊、結(jié)膜出血、眼睛干燥、眼眶水腫
耳部及迷路的疾患
罕見(jiàn)	眩暈
心血管疾患
罕見(jiàn)	心力衰竭、肺水腫、心動(dòng)過(guò)速
血管疾患
罕見(jiàn)	血腫、高血壓、低血壓、面色潮紅、外周冰冷
上呼吸道、胸廓、縱隔疾患
常見(jiàn)	胸腔積液、鼻出血
罕見(jiàn)	呼吸困難、咳嗽
胃腸道疾患
很常見(jiàn)	惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良
常見(jiàn)	腹部疼痛、腹脹、腸胃脹氣、便秘、口唇干燥
罕見(jiàn)	胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、胃－食管反流、口唇潰瘍
肝臟－膽道疾患
罕見(jiàn)	黃疸、肝臟酶學(xué)升高、高膽紅素血癥
皮膚和皮下組織疾患
很常見(jiàn)	眼眶周圍水腫、皮炎/濕疹/皮疹
常見(jiàn)	面部水腫、眼瞼水腫、搔癢癥、紅斑、皮膚干燥、禿頭癥、盜汗
罕見(jiàn)	淤點(diǎn)、出汗增加、風(fēng)疹、甲真菌病、光過(guò)敏反應(yīng)、紫癜、血管水腫
骨骼肌、結(jié)締組織、骨疾患
很常見(jiàn)	肌肉痙攣和抽筋、骨骼肌疼痛、關(guān)節(jié)腫脹
罕見(jiàn)	坐骨神經(jīng)疼痛
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾患
罕見(jiàn)	腎臟功能衰竭
生殖系統(tǒng)和乳腺疾患
罕見(jiàn)	男子女性型乳房、乳房增大、陰囊水腫
常見(jiàn)疾患和處理部位的情況
很常見(jiàn)	液體潴留和水腫
常見(jiàn)	發(fā)熱、疲勞、虛弱、寒戰(zhàn)
罕見(jiàn)	感覺(jué)不適、出血
檢查
常見(jiàn)	體重增加
罕見(jiàn)	血清堿性磷酸酶增高、血肌酐增高、體重下降

實(shí)驗(yàn)室檢查異常

細(xì)胞減少癥，特別是中性細(xì)胞減少癥和血小板減少癥幾乎在所有的研究中獲得的結(jié)果均一致，而且研究表明在高劑量的條件下≥750mg時(shí)，細(xì)胞減少發(fā)生率增高（臨床I期研究）。然而，細(xì)胞減少癥的發(fā)生也與疾病的發(fā)展分期有關(guān)，3或4度中性粒細(xì)胞減少（ANC<1.0×10⁹/l）和血小板計(jì)數(shù)減少(血小板計(jì)數(shù)<50×10⁹/l)在疾病加速期和急變期的發(fā)生率（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為58－62％和42－58％）是慢性期CML（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為33％和17％）的2到3倍。在慢性期CML患者中出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少（ANC<0.5×10⁹/l）和4度血小板減少（血小板計(jì)數(shù)<10×10⁹/l）發(fā)生率分別為8％和＜1％。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少中位持續(xù)時(shí)間通常分別為2－3周和3－4周。這些事件通?？梢酝ㄟ^(guò)減少用藥劑量或停用格列衛(wèi)^?所改善，但是在一些罕見(jiàn)的情況下，高劑量撲熱息痛帶來(lái)的藥物間的相互作用也不能被除外。（見(jiàn)4.5）

4.9藥物過(guò)量

使用劑量超過(guò)800毫克的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。對(duì)于藥物過(guò)量的患者應(yīng)予以嚴(yán)密觀察及給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/P>

一例急變期慢性?性白血病患者偶然連續(xù)6天每日服用格列衛(wèi)^?1200毫克，而后出現(xiàn)1度血肌酐的升高，2度腹水和肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高以及3度的膽紅素升高。治療被短暫中斷，在停藥一周內(nèi)所有的異常情況完全恢復(fù)。治療以400毫克的劑量重新開(kāi)始并且上述問(wèn)題不再出現(xiàn)。

5．藥理學(xué)特性

5.1藥代動(dòng)力學(xué)特性

藥理治療組：蛋白酪氨酸激酶抑制劑 ATC編碼：（尚待決定）

伊馬替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在體外、細(xì)胞內(nèi)和體內(nèi)均能強(qiáng)效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。它可以選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞株的增生并且誘導(dǎo)其凋亡，這一點(diǎn)與其在費(fèi)城染色體陽(yáng)性的白血病和急性淋巴母細(xì)胞白血病（ALL）患者中的作用相一致。

在體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，該化合物作為單一制劑在Bcr-Abl陽(yáng)性動(dòng)物模型腫瘤細(xì)胞的中體現(xiàn)出抗腫瘤的活性。

此外，伊馬替尼還是酪氨酸激酶受體的強(qiáng)效抑制劑，主要針對(duì)血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF-R）和干細(xì)胞因子（SCF），c-kit起作用。

臨床研究

格列衛(wèi)^?治療的有效性主要體現(xiàn)為總的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解率。沒(méi)有對(duì)照研究來(lái)說(shuō)明其臨床益處，如疾病相關(guān)癥狀的改善或者生存期的延長(zhǎng)。

三組大型、國(guó)際性、開(kāi)放、無(wú)對(duì)照的II期臨床研究在費(fèi)城染色體陽(yáng)性的（Ph+），處于加速期，加速期或急變期的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者中，以及其它費(fèi)城染色體陽(yáng)性的（Ph+）的白血病或慢性期CML且干擾素治療失敗的患者中進(jìn)行。在所有的臨床研究中，超過(guò)40％的患者年齡大于60歲，10－12％的患者年齡大于70歲。

干擾素治療失敗的慢性期患者組：532例患者接受初始劑量為400毫克/天的格列衛(wèi)^?治療，患者被分成三組——血液學(xué)緩解失敗組（29％），細(xì)胞遺傳學(xué)緩解失敗組（35%）或干擾素治療耐藥組（36％）。幾乎所有患者都處于慢性晚期，其診斷慢性期CML后的中位時(shí)間為32個(gè)月。患者的中位治療時(shí)間為14個(gè)月，在此之前應(yīng)用干擾素≥25×106IU/周。研究觀察的有效變量主要為主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率（完全緩解加部分緩解，骨髓中費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）的中期細(xì)胞比例為0－35％）。本研究中49％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，其中30％為完全緩解（16％得到確認(rèn)）（表格1）?；颊叩耐耆簩W(xué)緩解率為88％。加速期患者組：235例加速期患者注冊(cè)入組，第一批77例患者起始接受格列衛(wèi)^?的劑量為40毫克/天，而后開(kāi)始提高劑量，其余的158例患者以600毫克/天的起始劑量進(jìn)行治療。血液學(xué)緩解率為主要有效變量的觀察標(biāo)準(zhǔn)，主要報(bào)道為無(wú)白血病證據(jù)的完全血液學(xué)緩解，（例如：血液和骨髓中的原始細(xì)胞清除，但是完全緩解并不是外周血的完全恢復(fù)）；或者為患者退回到慢性期CML。63％的患者獲得已證實(shí)的血液學(xué)緩解（見(jiàn)表格1）。重要的是，有21％的患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，其中14％的患者獲得完全緩解（4％的患者獲得證實(shí)）。對(duì)于接受600毫克格列衛(wèi)^?治療的患者，估計(jì)9個(gè)月的無(wú)病進(jìn)展存活率和總生存率分別為68％和83％。?性白血病急變期患者組：260例慢性粒細(xì)胞白血病急變期患者入組。其中95例（37％）患者在此前的加速期或急變期曾接受化學(xué)治療，而另外165例患者之前未接受過(guò)治療。最初的37例患者接受格列衛(wèi)^?的劑量為400毫克，而后允許提高給藥劑量，余下的223例患者應(yīng)用格列衛(wèi)^?的劑量為600毫克/天。血液學(xué)緩解率為觀察的主要有效的變量，與加速期患者的標(biāo)準(zhǔn)相同，即為無(wú)白血病的證據(jù)獲得完全血液學(xué)緩解；或退回到慢性期CML。在該組研究中26％的患者獲得了血液學(xué)緩解（30％的患者未曾接受治療，19%的患者曾接受治療）。格列衛(wèi)^?600毫克/天治療組的緩解率（29％）高于400毫克/天組的緩解率（11％，p=0.0220）。目前估計(jì)未曾接受治療患者組和曾接受治療患者組的中位生存期分別為7.1和5.2個(gè)月。

淋巴細(xì)胞白血病急變期患者組：少數(shù)患者入組I期臨床研究（N=10）。血液學(xué)緩解率為70％，可持續(xù)2－3個(gè)月。

表格1. CML患者在本臨床研究中的緩解情況

	0110研究，干擾素治療失敗的慢性期患者（n=532）	0109研究 加速期CML患者（n=235）	0102研究 ?性急變期CML患者(n=260)
患者比例 %（95％可信區(qū)間）
血液學(xué)緩解率1	88%(84.9-90.6)	63%(56.5-69.2)	26%(20.9-31.9)
完全血液學(xué)緩解率（CHR）	88％	28％	4％
無(wú)白血病證據(jù)（NEL）	無(wú)可用資料	11％	3％
退回慢性期CML（RTC）	無(wú)可用資料	24％	19％
主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率2	49％(45.1-53.8)	21%(16.2-27.1)	13.5(9.6-18.2)
完全緩解	30％	14％	5％
（確認(rèn)3）[95%可信區(qū)間]	（16％）[11.8-18.0]	(4%)[2.1-7.7]	(1%)[0.2-3.3]
部分緩解	19％	7％	8.5%
1 血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)（在所有緩解≥4周后證實(shí)）：CHR：0110研究[白細(xì)胞<10×109/l，血小板<450×109/l，血液中幼粒細(xì)胞和晚幼粒細(xì)胞所占比例之和小于5％，外周血中無(wú)原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞比例小于20％，無(wú)?外侵犯]，而在0102和0109研究中[ANC超過(guò)1.5×109/l,血小板超過(guò)300×109/l，外周血中沒(méi)有原始細(xì)胞，骨髓中原始細(xì)胞比例<5%且無(wú)?外侵犯]。 NEL：與CHR的標(biāo)準(zhǔn)相同，但ANC超過(guò)1×109/l而且血小板超過(guò)20×109/l(僅適用于0102和0109研究) RTC：外周血和骨髓中原始細(xì)胞比例<15%,外周血和骨髓中原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞比例之和<30％，外周血嗜堿性粒細(xì)胞比例<20%,除脾臟和肝臟腫大外無(wú)其它?外侵犯（僅適用于0102和0109研究）。 BM：骨髓，PB：外周血 2 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)：主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解包括完全緩解(0%Ph+的細(xì)胞處于分裂期)和部分緩解（1－35％Ph+的細(xì)胞處于分裂期）。 3 完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的確認(rèn)依靠第一次骨髓穿刺至少一個(gè)月后進(jìn)行第二次骨髓檢查進(jìn)行細(xì)胞基因?qū)W評(píng)價(jià)而完成。

5.2藥代動(dòng)力學(xué)特性

格列衛(wèi)^?的藥代動(dòng)力學(xué)
格列衛(wèi)^?的藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)在25－1000毫克的劑量范圍內(nèi)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。血漿藥代動(dòng)力學(xué)在第1天和第7或第28天進(jìn)行分析，結(jié)果表明到7或28天時(shí)血漿內(nèi)的濃度已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

吸收
膠囊劑型格列衛(wèi)^?的平均絕對(duì)生物利用度為98％。在口服格列衛(wèi)^?治療之后伊馬替尼的血漿AUC水平在不同患者之間有較高的差異。當(dāng)進(jìn)食高脂肪肉類之后，伊馬替尼的吸收率輕度減少（Cmax降低11％，而Tmax延長(zhǎng)1.5小時(shí)），同禁食狀態(tài)相比其AUC也相應(yīng)少量減少（7.4%）。

分布
在臨床上伊馬替尼濃度相關(guān)方面，體外實(shí)驗(yàn)的資料表明伊馬替尼的血漿蛋白結(jié)合率約為95％，其中與白蛋白和α－酸－糖蛋白最多，與脂蛋白結(jié)合的極少。

代謝
在人體循環(huán)系統(tǒng)中主要以N－去甲基哌嗪形式存在，其體內(nèi)活性與前本相當(dāng)。此代謝產(chǎn)物的血漿AUC僅為伊馬替尼的16％。

伊馬替尼和N－去甲基哌嗪二者共占循環(huán)血液中放射活性的65％（AUC(0-48h)）。剩余的循環(huán)放射活性主要表現(xiàn)于微量代謝產(chǎn)物。

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，伊馬替尼生物轉(zhuǎn)化的催化酶主要為人類的P450酶——CYP3A4。在聯(lián)合用藥治療時(shí)（如：對(duì)乙酰氨基酚，阿昔洛韋，別嘌呤醇，兩性霉素，阿糖胞苷，紅霉素，氟康唑, 羥基脲, 諾氟沙星、青霉素），只有紅霉素（IC50 50mM）和氟康唑(IC50 118mM)顯示與臨床相關(guān)的伊馬替尼代謝抑制作用。

伊馬替尼在體外表現(xiàn)為CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4/5標(biāo)志底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。其在人類肝臟的Ki值分別為：27、7.5和7.9mmol/l。伊馬替尼在患者體內(nèi)的最大血漿濃度為2－4mmol/l，因此在聯(lián)合用藥時(shí)可以對(duì)由CYP2D6和/或CYP3A4/5酶介導(dǎo)代謝的藥物起抑制作用。伊馬替尼不影響5－氟尿嘧啶的代謝，但是對(duì)紫杉醇有抑制作用，這是由于CYP2C8酶（Ki=34.7mM）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。由于其Ki值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)計(jì)伊馬替尼在患者中的血漿濃度水平，所以在伊馬替尼與5－氟尿嘧啶或紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)沒(méi)有發(fā)生預(yù)計(jì)的相互作用。

清除
口服14C標(biāo)記的伊馬替尼后，藥物恢復(fù)情況表明大約81％的劑量在7天內(nèi)由糞便（68％的劑量）和尿液（13％的劑量）中排出。伊馬替尼以原型形式排出大約占總劑量的25％（5％經(jīng)尿液，20％經(jīng)糞便），剩余的以代謝產(chǎn)物的形式排出。

血漿藥代動(dòng)力學(xué)
在健康志愿者口服伊馬替尼的研究表明其半衰期約為18h，適于每天一次給藥。在按照劑量比例口服伊馬替尼25－1000毫克時(shí)，平均AUC呈線性關(guān)系增加。在一天多次給藥時(shí)伊馬替尼的動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化，且每天給藥一次時(shí)血漿濃度穩(wěn)定于1.5-2.5等級(jí)。

人群藥代動(dòng)力學(xué)
依據(jù)人群動(dòng)力學(xué)分析，伊馬替尼的藥物容積分布受人群年齡的輕微影響（在>65歲的人群中藥物容積分布增加12％），這種變化并沒(méi)有顯著的臨床意義。體重對(duì)伊馬替尼的清除率影響如下：體重50Kg患者的平均清除率為8.5 l/h，而100kg患者的清除率升高為11.8 l/h。這些體重的變化不足以被考慮作為用藥劑量調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)。性別對(duì)伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。

臟器功能的損害
伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟排除的情況并不明顯。在肝臟功能受損時(shí)伊馬替尼的暴露時(shí)間有所增加。格列衛(wèi)^?在肝臟功能損害的患者中應(yīng)慎重使用（見(jiàn)4.2給藥方法學(xué)和劑量學(xué)及4.4預(yù)防用藥）。