兒科

中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組性早熟是兒科常見的發(fā)育異常,為規(guī)范中樞性(真性)性早熟的診斷和治療,中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組對此進行了專題討論,提出以下建議供參考。一、定義性早熟是指女孩在8歲前,男孩在9歲前呈現(xiàn)第二性征(見附)。中樞性性早熟(CPP)是指由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素(GnRH),激活了性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以致性腺發(fā)育,從而導致的內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP重要特征是以上過程呈進行性直至生殖系統(tǒng)成熟。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟。二、病因中樞性性早熟病因分兩大類:(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。(2)未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的特發(fā)性CPP(ICPP)。女孩以ICPP為多,占CP的90以上;而男孩則相反,80%以上是器質(zhì)性的。三、診斷CPP的診斷應首先確定是否為GnRH依賴性性早熟,然后進行病因的鑒別診斷。(一)診斷依據(jù)1.第二性征提前出現(xiàn):女孩8歲前,男孩9歲前。2.促性腺激素釋放激素(GnR)激發(fā)試驗:促黃體生成素(LH)激發(fā)峰值,女孩>12IU/L,男孩>25IU/L,LH峰值/FSH峰值>016～110。GnRH激發(fā)試驗方法:GnRH100μg/m2或215～310μg/kg靜脈注射,于0min、30min、60min和90min分別采集血樣,測血清FSH和LH濃度。3.性腺增大:女孩在B超下見卵巢容積>1ml,并可見多個直徑>4mm的卵泡;男孩則睪丸容積>4ml,并隨病程延長進行性增大。4.線性生長加速。5.骨齡超越年齡1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中1、2、3條是最重要而且是必具的。但是,如就診時病程很短,則GnRH激發(fā)值有時可不達到以上診斷值,卵巢大小亦然。對此類病例應進行隨訪,必要時在數(shù)月后復查以上檢測。女孩的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育半年左右發(fā)生,但也有遲者,甚至有5%左右在初潮前1年或初潮當年始呈現(xiàn)男孩生長加速在變聲前1年。骨齡超前不是診斷的特異性指征,病程短和發(fā)育進展慢的患兒可能骨齡超前不明顯,而外周性性早熟同樣亦有可能呈現(xiàn)骨齡超前;性激素的升高亦然,它不能分辨中樞和外周性性早熟。因此,診斷CPP時應綜合各項資料考慮。(二)病因診斷對所有確診CPP的男孩和6歲以下發(fā)病的女孩、或成熟過程迅猛、懷疑鞍區(qū)腫瘤者,須作MRI或CT檢查以發(fā)現(xiàn)病灶。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。(三)鑒別診斷GnRH激發(fā)試驗基本上已能鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟。但單純性乳房早發(fā)育(現(xiàn)又稱部分性中樞性性早熟,PICPP)者,經(jīng)GnRH激發(fā)后FSH明顯升高,LH升高不顯(多數(shù)<5iu lh="">1。值得注意的是,PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP,而且無臨床的先兆信號,故需密切隨訪,必要時重復發(fā)試驗。四、藥物治療CPP治療目的是以改善成年身高為核心,同時防止早熟和早初潮帶來的心理問題。目前國際上對CPP治療主要應用GnRH類似物(GnRHa)。國內(nèi)目前可供應用的GnRHa緩釋型制劑有醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)。CPP致成年矮身材緣于性激素使成熟加速,骨骺提前融合而過早停止生長。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài),從而延緩骨齡增長和骨骺融合,延長生長年限,改善最終身高。(一)GnRHa應用指征為改善成年身高,建議應用指征為:(1)骨齡:女孩≤11.5歲,男孩≤12.5歲,骨齡大于年齡2歲或以上;(2)預測成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm;(3)骨齡>1,骨齡/身高年齡>1,或以骨齡判斷的身高的標準差積分(SDS)≤-2;(4)發(fā)育進程迅速,骨齡增長/年齡增長>1。2.慎用的指征:有以況時,GnRHa改善成年身高的療效差,應酌情慎用:(1)開始治療時骨齡:女孩>1115歲,男孩>1215歲;(2)已有陰毛呈現(xiàn);(3)其靶身高低于同性別、同年齡正常身高參比均值減2個標準差(x-2s)。3.不宜應用的指征:有以下情況不宜應用GnRHa,因為治療幾乎不能改善成年身高;(1)骨齡:女≥1215歲,男孩≥1315歲;(2)女孩初潮或男孩遺精后1年。4.不需應用的指征:因性發(fā)育進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)而對成年身高影響不大的CPP不需要治療,但需定期復查身高和骨齡變化。(二)應用方法1.劑量:首劑80～100μg/kg,2周后加強1次,以后每4周1次,劑量60～80μg/kg,根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進展)而定,抑制差者可參照首劑量,最大量3175mg/次。為確切了解骨齡進展的情況,臨床醫(yī)師應自己對治療前后的骨齡進行評定和對比,不只按放射科的報告。2.治療監(jiān)測:首劑3個月末復查GnRH激發(fā)試驗,LH激發(fā)值在青春前期值示劑量合適,以后對女孩只需定期復查基礎血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù)),對男孩復查基礎血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。治療過程中每2～3個月測量身高以及檢查副性征每半年復查骨齡,女孩同時復查子宮、卵巢B超。3.療程:為改善成年身高,GnRHa的療程至少需要2年。一般在骨齡12～1215歲時可停止治療。年齡較小開始治療者,在年齡已追趕上骨齡,且骨齡已達正常青春發(fā)動年齡時可停藥,使其性腺軸功能重新發(fā)動。4.停藥后監(jiān)測:治療結(jié)束后第一年內(nèi)應每半年復查身高、體重和副性征。五、病因治療對于非特發(fā)性CPP,應強調(diào)同時進行病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療)。綜上所述,性早熟是多病因的性發(fā)育異常,病因的鑒別診斷至關重要。確定GnRH依賴性性早熟后應排除中樞病變。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療,但應合理掌握應用指征,治療中應監(jiān)測、判斷、把握生長/成熟的平衡,才能達到改善成年身高的目的?！靖健?第二性征提前出現(xiàn)標志:女孩乳房開始發(fā)育(出現(xiàn)硬結(jié)),男孩睪丸容積增大超過4ml時,即標志著青春期的開始。青春期第二性征的變化,參照Tanner等制定的青春發(fā)育分期的5期標準。(杜敏聯(lián)馬華梅整理)(收稿日期:2002207215)(本文編輯:江瀾)Rotor綜合征一例歐陽穎彭茜母發(fā)光患兒,女,2.8歲,因腹痛、嘔吐1d,以急性胃炎入院。入院檢體:雙側(cè)鞏膜輕度黃染,皮膚未見明顯黃染。其母訴患兒近1年均有鞏膜黃染,多次肝功查均正常,其母幼時亦有類似情形,幾年后消失。入院查體:體溫37.8℃,心率90次/min,呼吸28次/min,體重11kg。神清,精神可,呼吸平穩(wěn),鞏膜輕度黃染,皮膚未見明顯黃染,心肺未見異常,肝脾肋下未及,全腹無壓痛和反跳痛。實驗室檢查:RBC4.57×1012/L,Hb131g/L,網(wǎng)織紅細0.002,WBC19×109/L,中性粒細胞0.81,淋巴細胞0.145;尿常規(guī):尿膽原(++)尿膽紅素(++);便常規(guī)(-);腎功及電解質(zhì)正常;肝功:總膽紅素91.2μmol,直接膽紅素42.9μmol/L,間接膽紅素48.3μmol/L,ALT16IU/L,AST43IU/L,HAVIgM(-),HBsAg(-),HBeAg(-),HbcAb(-);腹部B超無異常99mTc2EHIDA膽道ECT檢查:肝臟未顯影。診斷:先天性非溶血性黃疸,結(jié)合膽紅素增高Ⅱ型(Rotor綜合征)。討論:Rotor綜合征是一種先天性遺傳性疾病,有的患者可同時患G6PD缺陷或β地中海貧血。該病因?qū)δ懠t素運轉(zhuǎn)和排泄功能障礙,而表現(xiàn)非溶血性黃疸,可間歇出現(xiàn),持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。該病臨床罕見,極易與其他黃疸性疾病混淆。診斷除詳細的病史詢問外,還應進行相關的實驗室檢查以排除溶血性黃疸和先天性未結(jié)合膽紅素增高性黃疸。應通過膽道ECT檢查或肝活檢與先天性非溶血性黃疸結(jié)合膽紅素增高Ⅰ型(Dubin2Johnson綜合征)鑒別。Dubin2Johnson綜征和Rotor綜合征二者均呈良性、慢性病程。前者肝細胞有褐色素沉著,而后者組織學正常,肝活檢可區(qū)別。膽道ECT造影時,Dubin2Johnson綜合征患者肝臟顯示清楚伴膽囊顯像延遲,而Rotor綜合征肝臟不顯像或顯像很淡[1]。本例患兒經(jīng)膽道ECT造影而確診。因此,凡遇原因不明的結(jié)合紅素增高血癥,又無嚴重肝細胞損害表現(xiàn)的患兒,應考慮到此病的可能。參考文獻1FretzayasAM,GaroufiAI,MoutsourisCX,etel.CholescintigraphyinthediagnosisofRotorsyndrome,JnuclMed,1994,35:104821050.(收稿日期:2002207218)(本文編輯:江瀾)372中華兒科雜志2003年4月第41卷第4期ChinJPediatr,April2003,Vol41,No.41994-2009ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net

中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組《中華兒科雜志》編輯委員會1985年，基因重組人生長激素(recombinant humangrowth hormone，rhGH)問世，為廣大矮身材患兒的治療帶來希望。隨后，rhGH在臨床得到迅速應用，其治療的有效性得到廣泛驗證，關于rhGH的治療范圍、治療方案、療效以及安全性的研究日益深入。為規(guī)范rhGH的應用及矮身材兒童的診治，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組于1998年提出《對基因重組人生長激素在臨床應用的建議》，2008年制定了《矮身材兒童診治指南》。2。但目前臨床上仍存在隨意擴大rhGH應用范圍、疾病診斷不規(guī)范、過度治療等問題，從而給rhGH治療帶來諸多隱患。為進一步規(guī)范兒科rhGH的臨床應用，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組和《中華兒科雜志》編輯委員會參考美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMEA)、美國勞森一威爾金斯(Lawson—Wilkins)兒科內(nèi)分泌學會、歐渺I,IJL科內(nèi)分泌學會(ESPE)、生長激素研究學會(GHRS)、美國臨床內(nèi)分泌學會(AACE)等的相關rhGH診療共識，經(jīng)學組部分專家及討論及審定，制定了本rhGH臨床規(guī)范應用的建議?；蛑亟M人生長激素治療的適應證目前可用rhGH治療的導致身材矮小的疾?。荷L激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)、慢性。腎功能不全腎移植前(chronic renal insufficiency pretransplantation)、Turner綜合征(Turner syndrome)、Prader—Willi綜合征(Prader—Willisyndrome)、小于胎齡兒(small for gestational age)、特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature，ISS)、短腸綜合征、SHOX基因缺失、Noonan綜合征(Noonan syndrome)等口。國內(nèi)兒科常見的可用rhGH治療的內(nèi)分泌遺傳病主要為：一、生長激素缺乏癥GHD是第一個被美國FDA批準可用rhGH治療的疾病。因GHD的診斷缺乏金標準，在診斷過程中，應綜合分析患兒生長發(fā)育指標及生化檢測結(jié)果。GHD診斷依據(jù)舊1：①身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)[減1．88個標準差(一1．88 S)]或減2個標準差(一2 S)以下；②年生長速率<7 cm／年(3歲以下)；<5 cm／年(3歲一青春期前)；<6 cm／年(青春期)；③勻稱性矮小、面容幼稚；④智力發(fā)育正常；⑤骨齡落后于實際年齡；⑥兩項GH藥物激發(fā)試驗GH峰值均<10g／l；⑦血清胰島素樣生長因子1(igfl)水平低于正常。gh藥物激發(fā)試驗是目前臨床診斷ghd的重要依據(jù)。雖然因任何一種激發(fā)試驗都有15％的假陽性率，必須在兩項藥物(作用機制不同的2種藥物)激發(fā)試驗結(jié)果都不正常時方能診斷GHD，但該試驗仍有一定局限性，難以作為GHD診斷的金標準。如：GH激發(fā)試驗不能反映生理狀態(tài)下的GH分泌情況；該試驗重復性及準確性欠佳、影響因素多，激發(fā)藥物、GH檢測方法、性發(fā)育狀態(tài)等均可影響GH激發(fā)試驗的結(jié)果；而且GH激發(fā)試驗中GH峰值的診斷閾值是人為設定的，峰值受年齡、性別、青春期發(fā)育以及激發(fā)藥物等因素的影響。正常兒童和GHD兒童，特別是和部分性GHD患兒之間GH峰值存在重疊現(xiàn)象。GH—IGFI軸功能異常的患兒也可出現(xiàn)GH激發(fā)試驗GH峰值>10燦g／L。單純根據(jù)GH激發(fā)試驗結(jié)果診斷GHD，易造成誤診或漏診。血清IGFl因無明顯脈沖式分泌和晝夜節(jié)律，相對穩(wěn)定，能較好地反映內(nèi)源性GH分泌狀態(tài)，因此一度被認為是GHD的篩查指標。但IGFl受性別、年齡、青春期、營養(yǎng)狀態(tài)及遺傳因素的影響，各實驗室宜建立自己相應的正常參考值。IGFl水平降低，可考慮GHD可能，但IGFl水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP3水平降低對3歲以下的GHD兒童診斷有幫助，但對3歲以上矮身材兒童無診斷意義。GHD診斷的過程中，還需評價下丘腦一垂體一其他內(nèi)分泌軸功能。腦外傷和動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血可導致暫時性生長激素缺乏，應12個月以后行生長激素分泌狀態(tài)檢測。對已確診GHD的患兒，均需行垂體MRI，明確是否器質(zhì)性GHD。二、特發(fā)性矮身材ISS是指身高低于同性別、同年齡、正常兒童平均身高的2個標準差(一2 s)；排除了GHD、小于胎齡兒、系統(tǒng)性疾病、其他內(nèi)分泌疾病、營養(yǎng)性疾病、染色體異常、骨骼發(fā)育不良、心理情感障礙等導致的矮身材。其實質(zhì)是一組目前病因未明的導致身材矮小疾病的總稱。60％～80％身高低于一2 s的矮身材兒童符合ISS的定義，且該定義包括體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩、家族性矮身材等。因此，ISS是排他性診斷，在診斷過程中務必根據(jù)患者的病史、家族史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、相關實驗室檢查等排除其他導致身材矮小的原因。目前診斷ISS的患者可能存在GH分泌量減少、SHOX基因缺陷、GH啟動子功能障礙、GH分子異常、GH信號途徑遺傳缺陷等。隨著基因分析技術(shù)的臨床廣泛應用，在ISS患兒中可能會發(fā)現(xiàn)更多GH．IGFl軸相關基因異常。ISS的治療標準以生長學指標為主，目前尚無任何生化指標可以決定是否啟動ISS治療。ISS治療的身高指征因不同國影地區(qū)和臨床參數(shù)而不同。美國等規(guī)定ISS的治療標準：身高低于同性別、同年齡、正常健康人群平均身高一2．25s(<1．2百分位)；生長激素研究學會、Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學會、歐洲內(nèi)分泌學會推薦的標準為低于平均身高的一2一一3 SDS，建議開始治療年齡為5歲一青春期早期；國外大部分資料中ISS患者rhGH治療的年齡在3—4歲以卜[5I。國內(nèi)推薦用rhGH治療的ISS患兒，應滿足下列條件：①身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童平均身高一2 s；②出生時身長、體重處于同胎齡兒的正常范圍；③排除了系統(tǒng)性疾病、其他內(nèi)分泌疾病、營養(yǎng)性疾病、染色體異常、骨骼發(fā)育不良、心理睛感障礙等其他導致身材矮小的原因；④GH藥物激發(fā)試驗GH峰值≥10雌／L；⑤起始治療的年齡為5歲。三、小于胎齡兒目前，國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一的小于胎齡兒的診斷標準。不同國家或地區(qū)的診斷標準有所不同。大多認為小于胎齡兒是指出生體重和(或)身長低于同胎齡正常參考值第10百分位的新生兒；或指出生體重低于同胎齡正常參考值一2個標準差或第3百分位的新生兒。國內(nèi)普遍采用前者作為小于胎齡兒的診斷指標。FDA于2001年批準rhGH用于小于胎齡兒的治療，但并非所有出生時診斷小于胎齡兒的患兒均需應用rhGH治療。大多數(shù)小于胎齡兒在出生6～12個月實現(xiàn)追趕生長。2～3歲時，90％的小于胎齡兒實現(xiàn)追趕生長。但早產(chǎn)小于胎齡兒可能要經(jīng)4年或4年以上身高才能達到正常范圍。實現(xiàn)追趕生長包括兩層含義：①身長和體重超過同年齡、同性別正常兒童的一2 s；②生長速率超過同年齡、同胎齡兒童的均值。反之，則稱為追趕生長失敗。關于小于胎齡兒患兒起始治療的年齡，國內(nèi)外專家并未取得一致意見。美國FDA推薦2歲小于胎齡兒未實現(xiàn)追趕生長者即可開始rhGH治療。歐洲EMEA推薦4歲以上身高SDS<一2．5；生長速度低于同年齡均值；身高sds低于遺傳靶身高sds的1sd可用rhgh治療。國際兒科內(nèi)分泌學會和gh研究學會推薦2—4歲小于胎齡兒無追趕生長，身高sds<一2．5可考慮開始rhgh治療；對于4歲以上未實現(xiàn)追趕生長，身高sds為一2～一2．5的小于胎齡兒是否應用rhgh治療尚未有統(tǒng)一共識，但大部分專家認為身高<一2．0 i="">4歲身高仍低于同年齡、同性別正常兒童平均身高一2 s。小于胎齡兒rhGH治療前是否需要評價GH分泌狀態(tài)尚存在爭議。小于胎齡兒GH—IGFI軸功能表現(xiàn)不一，典型GHD較為少見，部分患兒可出現(xiàn)24 h GH分泌率降低，IGFl及IGFBP3的水平較正常兒童及適于胎齡的矮身材兒童低。若小于胎齡兒生長速率持續(xù)下降，出現(xiàn)GH缺乏或垂體功能低下的表現(xiàn)時，則應評價GH—IGFl軸功能，必要時進行其他垂體內(nèi)分泌軸功能評價舊o。流行病學資料表明，小于胎齡兒成年后發(fā)生心血管疾病、代謝綜合征、卒中等疾病的風險增加。rhGH治療前，根據(jù)患兒的情況可考慮進行糖代謝功能檢測，以排除合并糖代謝異常等。四、Turner綜合征Turner綜合征是臨床常見的性染色體異常疾病，患病率為1／2000—1／2500活產(chǎn)女嬰?；純撼錾鷷r即有身長／體重落后，2～3歲后生長顯著緩慢，正常青春期年齡后生長落后更為明顯。1．5歲時，50％的Turner綜合征身高小于第5百分位數(shù)；3．5歲時，75％的Turner綜合征身高小于第5百分位數(shù)；嵌合型的Turner綜合征生長落后表現(xiàn)不一，但2歲時，仍有50％身高小于第5百分位數(shù)。成人Turner綜合征的身高較正常人均值矮20 em左右，未經(jīng)治療的典型Turner綜合征患兒最終成人身高約135—140 cm。典型Turner綜合征的診斷依據(jù)為：①生長發(fā)育落后；②性腺發(fā)育不全；③具有特殊的軀體特征，如：后發(fā)際低，面部多痣，頸蹼，肘外翻，乳距寬，盾形胸，第4、5掌骨短等；④染色體核型分析提示x染色體完全缺失或結(jié)構(gòu)異常。因生長落后可為Turner綜合征患兒青春期前惟一的臨床表現(xiàn)，故青春期前生長落后的女孩應常規(guī)行染色體核型分析，以排除Turner綜合征。Turner綜合征患兒生長落后的機制不明，GH—IGFl軸功能表現(xiàn)不一，患兒的GH激發(fā)試驗結(jié)果可以正常，也可出現(xiàn)GH部分缺乏，因此GH激發(fā)試驗不需常規(guī)進行，但對于生長速率明顯偏離Turner生長曲線的患兒，仍應注意下丘腦一垂體軸的功能檢查。具有一定骨骼特征的Turner綜合征患兒中SHOX基因缺陷相對常見，必要時可行SHOX基因分析。一般認為在Turner綜合征患兒的身高位于正常女性生長曲線的第5百分位數(shù)以下時，即應開始GH治療，可早至2歲時開始叫J。Turner綜合征患兒染色體核型復雜多樣，可表現(xiàn)為x單體、嵌合型、x染色體短臂或長臂缺失、x染色體長臂或短臂等臂、環(huán)狀x染色體、標記染色體等。若臨床高度疑診Turner綜合征，但外周血染色體核型分析未發(fā)現(xiàn)異常，則有必要進行皮膚成纖維細胞培養(yǎng)以排除嵌體。近年通過分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，部分Turner綜合征患兒體內(nèi)可含有Y染色體或有來源于Y染色體的片段，具有該核型的患兒發(fā)生性腺惡性腫瘤的危險性增加30％，且發(fā)病風險隨年齡的增長而明顯增加，生后10年性腺腫瘤的患病率為3％，15年為20％，25年為75％，其中2／3為性腺母細胞瘤，10％為更惡性的內(nèi)胚竇瘤或胚胎癌，明確診斷后應盡早行雙側(cè)性腺預防性切除。具有該種核型的患兒rhGH治療應非常慎重。五、Prader—Willi綜合征Prader—Willi綜合征多由于15qll-13父源性缺失、母源性單親二倍體或sNRPN、NDN、MAGEl2、MKRN3等印記基因異常所引起的一種綜合征。臨床主要表現(xiàn)為：嬰兒期喂養(yǎng)困難、肌張力低下，幼兒期生長落后，肥胖，智力發(fā)育障礙，低促性腺激素性腺功能減退。2000年，F(xiàn)DA批準rhGH用于兒童Prader—Willi綜合征的治療。Prader—Willi綜合征患兒生長落后的機制不明，部分患兒可出現(xiàn)GH缺乏，IGFl水平降低，24 h GH分泌減少等。rhGH治療前是否行GH激發(fā)試驗尚存在爭議，但治療前應檢測血清IGFl水平，以有助于評價治療的依從性和敏感性。關于Prader—Willi綜合征的起治年齡目前尚未統(tǒng)一，但普遍認為在肥胖發(fā)生前(通常2歲左右)開始rhGH治療是有益的。rhGH治療對改善Prader．Willi綜合征患兒的生長發(fā)育、體成分、脂肪利用等多方面有顯著效果。但在rhGH治療的同時，仍應強調(diào)飲食控制、生活方式干預等綜合治療。Prader—Willi綜合征患兒易發(fā)生扁桃體肥大、腺樣體肥大、上氣道梗阻，重度肥胖患兒可能并發(fā)嚴重的呼吸功能障礙而致死。在rhGH治療前，尤應注意檢查口咽部、監(jiān)測呼吸睡眠等相關檢查ⅢJ。rhGH治療并沒有增加患兒胰島素抵抗的危險性，但特別肥胖或體重快速增加的患兒，發(fā)展成糖尿病的危險性增加。嚴重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停、活動性腫瘤、活動性精神病禁用rhGHl91。六、Noonan綜合征Noonan綜合征是一種相對常見、多發(fā)先天畸形的綜合征。國外患病率1／1000～1／2500活產(chǎn)嬰，男女發(fā)病均等。主要臨床表現(xiàn)為：生長落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心臟病。80％Noonan綜合征伴有先天性心臟病，以右心系統(tǒng)病變?yōu)橹?，如肺動脈狹窄、肥厚型心肌病等?；純旱娜旧w核型分析正常。目前已經(jīng)報道的基因異常涉及胛PNl I、KRAS、NRAS、SOSl、RAFl、BRAF、SHOC2等。Noonan綜合征患兒出生時，身長和體重正常。生后出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，青春期發(fā)育延遲，無青春期生長突增。Noonan綜合征患兒GH—IGFl軸功能報道不一，37％～45％的患兒出現(xiàn)生長激素缺乏，也有患兒出現(xiàn)生長激素神經(jīng)分泌功能障礙或生長激素分泌正常。IGFI水平通常較低，PTPNl 1突變的患兒水平更低。Noonan綜合征生長落后機制不明，可能與SHP2負向調(diào)控GHR—JAK2一STAT 5信號通路有關，也有研究認為PTPN 11功能獲得性突變可引起部分生長激素在受體后水平不敏感。有報道Noonan綜合征患兒經(jīng)rhGH治療后出現(xiàn)心室肥大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此，在rhGH治療前及治療過程中均應注意心臟彩超和一tY電圖檢查。七、其他此外，有臨床資料顯示中樞性性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥患兒經(jīng)原發(fā)病治療后，出現(xiàn)持續(xù)生長落后、預測成人身高明顯受損(男孩<160 cm；女孩<150 sds="">1。長期治療效果評價指標：成人身高SDS、成人身高SDS與rhGH開始治療時身高SDS的差值、成人身高與預測身高的差值、成人身高與遺傳靶身高的差值。五、基因重組人生長激素治療過程中劑量的調(diào)整臨床通常根據(jù)病種、體重、青春期狀態(tài)選擇初始治療劑量。在治療過程中，rhGH劑量調(diào)整的策略有：①根據(jù)體重一調(diào)節(jié)劑量；②根據(jù)治療反應；③根據(jù)性發(fā)育狀態(tài)；④根據(jù)生長預測模型(目前研究結(jié)果不同，尚未有統(tǒng)一的生長預測模型)；⑤根據(jù)血清IGFl水平調(diào)整劑量H’“。IGFl水平是評價rhGH安全性和依從性的主要指標。研究顯示IGFl水平與短期的身高增加有相關性，但血清IGFl是否可作為判定GH治療反應的指標還未在長期研究中得到證實。在治療過程中應維持IGFI水平在正常范圍內(nèi)。在依從性較好的情況下，若生長情況不理想，且IGFl水平較低，可在批準劑量范圍內(nèi)增加rhGH劑量；在最初治療2年后，若血清IGFl水平高于正常范圍，特別是持續(xù)高于2．5 SDS，可考慮減量或停藥。同時也應注意，在治療的最初6—12個月，依從性好，且治療劑量合適的情況下，若生長速率未增加，血清IGFl水平未增加，通常提示繼續(xù)rhGH治療是無效的。需進一步評價診斷是否正確，應注意排除生長激素不敏感綜合征或IGFl缺乏或其受體缺陷等，二者對外源性生長激素治療均無反應嵋“。基因重組人生長激素治療監(jiān)測應用rhGH治療的患兒應定期在兒科內(nèi)分泌門診監(jiān)測治療的有效性和安全性。主要監(jiān)測內(nèi)容為：生長發(fā)育指標、實驗室檢查指標、不良反應等∞…。具體監(jiān)測指標見表2。此外，對GHD患兒還應注意監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能，器質(zhì)性生長激素缺乏癥患兒應注意復查垂體磁共振。Prader—Willi綜合征患兒還應注意監(jiān)測腰圍、皮褶厚度、血脂水平、肝臟B超等。在注重監(jiān)測治療效果的同時，整個治療過程中還應特別強調(diào)安全性的監(jiān)測。每次隨訪，均應注意檢查是否有不良反應發(fā)生。rhGH治療總體不良反應的發(fā)生率低于3％，目前報道rhGH治療的相關不良反應有良性顱高壓、糖代謝的影響、甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、誘發(fā)腫瘤的可能性、色素痣、手腳變大等。注射局部紅腫及皮疹并不常見，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺發(fā)育等亦有少數(shù)報道怛。1．良性顱高壓：良性顱高壓通常發(fā)生在治療的最初幾個月，60％發(fā)生在開始治療6個月左右，也有22％發(fā)生在治療2年后。在器質(zhì)性生長激素缺乏癥、Turner綜合征、慢性·429·腎功能不全患者中發(fā)生率較高。主要表現(xiàn)為：頭痛、視力變差、惡心或嘔吐等。表2 rhGH治療過程中的監(jiān)測指標及監(jiān)測頻率監(jiān)測指標 監(jiān)測頻率生長發(fā)育指標身高、體重、性發(fā)育情況生長速率身高SDS實驗室檢查指標甲狀腺功能血清IGFl、IGBP3空腹血糖、胰島素肝腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能、HbAlc等骨齡垂體MRI安全性監(jiān)測不良反應其他每3個月每3個月每6個月一1年每3個月若治療過程中生長速率降低，及時復查每3～6個月每3個月若出現(xiàn)空腹血糖受損，及時行糖耐量試驗每6～12個月或根據(jù)病情每12個月青春期，必要時可半年復查GHD首診后未即刻用藥或停藥后再次用藥的患兒，若間隔1年以上，需復查頭顱MRI每3個月以及每次就診根據(jù)患兒病情而定良性顱高壓通常是可逆性的，停藥或減少劑量后，癥狀會消失。癥狀重的必要時可采取降顱壓措施，如給予小劑量的脫水劑或利尿劑等。2．甲狀腺功能低下：rhGH治療初數(shù)月內(nèi)甚至治療1年后，部分患兒可出現(xiàn)甲狀腺功能低下。治療前需全面評價甲狀腺功能，排除中樞性甲低，甲狀腺炎。若合并甲狀腺功能低下，rhGH治療前，需調(diào)整甲狀腺功能至正常，再開始rhGH治療。在治療過程中注意監(jiān)測，每3個月復查甲狀腺功能，若出現(xiàn)游離三碘甲狀腺原氨酸(F13)、游離甲狀腺素(FT4)水平低于正常，考慮左旋甲狀腺素治療，并根據(jù)血清FT3、FF4、促甲狀腺激素水平進行劑量調(diào)整。3．糖代謝異常：NCGS和KIGS的數(shù)據(jù)舊””1表明rhGH治療并不增加1型糖尿病的患病率，但rhGH長期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗。部分患者出現(xiàn)空腹血糖受損、糖耐量受損，但多為暫時可逆的，極少發(fā)展為糖尿病。絕大多數(shù)患兒在rhGH治療中血糖維持在正常范圍。遺傳因素、糖尿病、高血脂等代謝性疾病家族史，是糖代謝異常的高危因素。特別是Turner綜合征、Prader—Willi綜合征、小于胎齡兒為發(fā)生2型糖尿病的高危人群，此類患兒接受rhGH治療后發(fā)生2型糖尿病的風險遠高于正常人群，應根據(jù)病情權(quán)衡利弊，在充分知情同意的前提下決定是否進行rhGH治療，并在治療過程中密切監(jiān)測患兒糖代謝相關指標。所有患兒在rhGH治療前均應篩查空腹血糖、胰島素；對篩查異常者進行口服糖耐量試驗，排除糖耐量異常和糖尿??；治療起始階段每3個月監(jiān)測糖代謝指標(空腹血糖及胰島素，必要時餐后2 h血糖及胰島素、HbAlc等)。4．rhGH治療和腫瘤(新發(fā)腫瘤、腫瘤復發(fā)、繼發(fā)腫瘤)：GH—IGF。為有絲分裂促進劑，除對正常組織有增殖效應外，還參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，并影響腫瘤的生物學行為。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，血清IGFl水平升高與乳腺癌、前列腺癌等相關。因此引起人們對rhGH與腫瘤相關性的擔憂。目前來源于國外幾大數(shù)據(jù)庫(NCGS、KIGS、OZGROW)的治療資料舊顯示rhGH治療不會增加無腫瘤患者新發(fā)惡性腫瘤(如白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱外惡性腫瘤等)的發(fā)生風險。對腫瘤已治愈者，目前的數(shù)據(jù)未能表明rhGH治療會增加腫瘤的再發(fā)風險。rhGH治療也不影響腦腫瘤、顱咽管瘤、白血病的復發(fā)。首次腫瘤為白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤者，rhGH治療發(fā)生繼發(fā)腫瘤的風險增加。但隨著隨訪時間的延長，因使用rhGH使繼發(fā)腫瘤發(fā)生風險增加的程度越來越小，對此尚有必要進行繼續(xù)監(jiān)測。已有資料顯示舊，rhGH治療患者中，腫瘤薪發(fā)、復發(fā)和繼發(fā)的發(fā)生率在器質(zhì)性生長激素缺乏癥(OGHD)較高，其次是慢性腎功能不全、Turner綜合征。絕大多數(shù)腫瘤復發(fā)在最初2年內(nèi)，所以不提倡顱部腫瘤在放療后2年內(nèi)進行rhGH治療，且在給予rhGH治療前以及治療過程中應仔細監(jiān)測腫瘤進展或復發(fā)跡象。為規(guī)避腫瘤的發(fā)生風險，在rhGH治療前，所有患兒均應詳細詢問病史、規(guī)范診治、完善各項檢查。對患腫瘤并正接受治療的患兒，禁用rhGH治療。有腫瘤既往史的兒童，綜合考慮腫瘤惡性程度、進展狀態(tài)，慎用rhGH治療。無腫瘤既往史兒童，應了解患兒是否有腫瘤家族史，尤其是有遺傳傾向的腫瘤家族史如消化道腫瘤(結(jié)腸癌)。如必要可實驗室檢查腫瘤相關指標(如CEA、CA242、AFP、B．HCG等)。治療前常規(guī)檢查頭顱MRI，首診后未即刻用藥的患者，或停藥后再次用藥的患者，如果問隔1年及以上，需復查頭顱MRI。在治療過程中嚴密隨訪，每3—6個月復查時，應注意視野、視力的改變，顱內(nèi)壓升高癥狀等。5．骨骼改變：股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、手腳變大等。骨骼改變是由于生長過快所致，而非rhGH的直接不良反應。股骨頭滑脫多在生長速度過快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患者中發(fā)生。來源于數(shù)據(jù)庫的資料顯示，在器質(zhì)性GHD、Turner綜合征應用rhGH治療的患者中，股骨頭滑脫發(fā)生率高于其他治療患者。因此，治療前對可疑患兒應進行骨盆x線檢查；治療期間不鼓勵患兒進行劇烈運動，并嚴密隨訪患兒有無出現(xiàn)跛行、髖關節(jié)或膝關節(jié)疼痛等。特發(fā)性脊柱側(cè)凸的發(fā)病機制不明，在Turner綜合征以及Prader．Willi綜合征患者中患病率高于一般人群。因此對此類患兒在治療前及治療過程中宜常規(guī)監(jiān)測有無脊柱側(cè)凸發(fā)生。若程度較輕，可及時與整形外科合作。手腳變大多見于Turner綜合征、治療劑量較大、治療開始時間偏晚，已至青春發(fā)育期后期的兒童口2馴，未經(jīng)治療的Turner綜合征患兒軀干、手、腳相對較大，肩及骨盆較寬。rhGH治療過程中，隨著身高的增長，手腳相應變大。可能是Turner綜合征患兒自然病程的表現(xiàn)，也可能與應用大劑量的rhGH有關。6．色素痣：有研究報道應用rhGH治療導致色素痣增加，但隨后更多的研究認為rhGH治療不會導致色素痣的增加，不會引起皮膚癌的發(fā)病風險增高ⅢJ。色素痣的發(fā)生與HMB-45有關。Turner綜合征患者的色素痣與rhGH治療療程無關。7．病死率：近期兩項關于病死率的研究結(jié)論不同"?！眔。法國研究發(fā)現(xiàn)，接受rhGH治療的兒童成年后病死率增加，特別是接受高劑量rhGH治療與死亡率相關"“。骨腫瘤、循環(huán)系統(tǒng)疾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血相關的病死率增加，總體腫瘤相關的病死率未增加。歐洲國家的相關研究‘36。則顯示出不同的結(jié)果，76％的死亡是意外死亡或自殺，未見因腫瘤或心血管疾病死亡的病例，rhGH治療并不增加病死率。目前的研究不能證實兒童期rhGH治療與成年后病死率增加有因果關系。但在治療時應注意不要超劑量應用rhGH治療，長期治療的患兒還應注意監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、心血管疾病等相關指標。Prader．Willi綜合征患者應用rhGH治療有出現(xiàn)死亡的報道，多見于極度肥胖的患者，死亡原因為呼吸系統(tǒng)問題以及意外等。但因缺乏Prader—Willi綜合征的自然病死率報道，目前資料尚未證實與rhGH治療有關。對于重度肥胖、不能控制的體重增加、胃食管反流，呼吸道保護作用差、存在呼吸系統(tǒng)問題，特別是上氣道梗阻的Prader—Willi綜合征患兒，應慎用rhGH治療。8．其他：文獻報道的其他不良反應，如腎上腺皮質(zhì)功能不全、胰腺炎、男性乳腺發(fā)育等雖較少發(fā)生，但亦應引起警惕‘”-29]?；蛑亟M人生長激素治療停藥指征一、生長激素缺乏癥為改善身高，GHD患兒的rhGH療程宜長，可持續(xù)至身高滿意或骨骺融合。過渡期：30％一50％的GHD患兒成人后生長激素缺乏狀態(tài)仍持續(xù)存在，發(fā)展為成人GHD。有rhGH治療史的患者一般需停用rhGH 1～3個月再進行GH分泌功能評價，但兒童期有多垂體功能低下、GH合成遺傳缺陷、嚴重器質(zhì)性GHD可不必再進行GH功能評價，即可診斷。一旦成人GHD診斷確立，為改善脂代謝紊亂、骨代謝異常、心功能等，應繼續(xù)rhGH治療，但治療劑量較?。耗行?．6 U／d，女性0．9U／d，老年患者0．3 U／d舊“。二、特發(fā)性矮身材關于ISS治療的停藥指征目前有不同觀點：①治療達到近似成人身高后應停藥，即生長速率<2>16歲，女孩骨齡>14歲。②治療后身高達正常成人身高范圍內(nèi)(>一2 SDS)可終止治療。③其他因素影響療程，如家長滿意度、經(jīng)濟原因等。6。。三、小于胎齡兒對rhGH治療有效的患兒不主張在用藥2～3年即停藥，因可能出現(xiàn)生長減速而不能改善成年身高。6 J。小于胎齡兒患兒生長速率<2 cm／年，可考慮停藥。四、Turner綜合征Turner綜合征患兒已獲得滿意身高或骨齡≥14歲、生長速率<2>一2．5 SDS男性體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩患兒均有幫助。。Turner綜合征如開始應用rhGH較晚(9～12歲以上)，或者8歲以上開始治療的患兒，但身高仍低于正常女性生長曲線的第5百分位數(shù)，氧雄龍和rhGH聯(lián)合應用可更好地促進生長。8歲以下Turner綜合征患兒禁用氧雄龍治療。8。國內(nèi)通常應用氧雄龍<0．05 mg／(kg·d)或司坦唑醇(stanozolol，康力龍)0．025～0．05 me,／(kg·d)可提高生長速率，不會導致骨齡加速。氧雄龍治療的過程中，應注意潛在的不良反應，如陰蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、遠期肝毒性等。二、芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑通過抑制雌激素產(chǎn)生，延緩骨齡進程而有利于身高增長。有文獻報道男性ISS患兒應用芳香化酶抑制劑后預測身高增加，但缺乏成年身高資料，長期應用的有效性和安全性有待證實。目前無證據(jù)證實該藥可用于女性ISS治療。rhGH與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應用2年以上可顯著延緩骨齡進程而增加預測成年身高，但仍需遠期隨訪，目前仍限于臨床研究階段，不推薦常規(guī)應用。三、促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)緩釋劑ISS患兒青春期開始時，若預測身高<一2．0 SDS，可考慮與GnRHa合用，GnRHa和rhGH聯(lián)合應用3年以上可能有一定價值。但長期應用的有效性和安全性尚有待觀察。目前不推薦常規(guī)應用㈣。對于青春發(fā)育(正?；蛟绨l(fā)育)開始時預測身高不足的矮小兒童，不主張單獨應用GnRHa。單獨應用GnRHa對ISS男孩和女孩的終身高均影響較小而不肯定。單獨應用GnRHa治療可能短期內(nèi)對骨密度產(chǎn)生負面影響以及因青春期延遲而產(chǎn)生心理發(fā)育影響。結(jié) 語嚴格掌握rhGH治療的適應證以及各種適應證的治療方案，熟悉在治療過程中有可能出現(xiàn)的不良反應，才能保證治療的有效性及安全性，做到rhGH臨床規(guī)范應用。(梁雁整理)參加本建議審定人員(以姓氏筆畫為序)：于寶生 馬華梅盧忠啟 葉軍鞏純秀 劉戈力 劉麗 杜敏聯(lián) 李輝李嬪楊艷玲何璽玉辛穎張知新 陳志紅 羅小平羅飛宏顧學范倪桂臣梁雁梁黎熊豐參考文獻[1]中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組．對基因重組人生長激素在臨床應用的建議．中華兒科雜志，1999，37：234．[2]中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組．矮身材兒童診治指南．中華兒科雜志，2008，46：428-430．3 US Food andDrug Administration．WWW．fda．gov／medwatch／SAFETY／2003／03Jul PI／Humatrope PI．pdf[4]Wilson TA，Rose SR，Cohen P，et a】．u p(Iate ofguidelines for theuse ofgrowth hormone in children：the Lawson Wilkins PediatricEndocrinology Society Drug and Therapeutics Committee． JPediatr．2003．143：415-421．5 CohenP，Rogol AD，Deal CL，et a1．Consensus statement on thediagnosis and treatment of children with idiopathic short stature：asummary of the 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1、什么是骨齡?骨齡是一種生物年齡，是評價兒童生長發(fā)育程度的尺度；將個體骨發(fā)育成熟度與骨齡標準相比較而得出骨齡，在數(shù)值上相當于制定標準中有相同發(fā)育程度年齡組兒童的年齡。2、骨齡的三種表示方法1）骨齡絕對值（歲）2）在同齡兒童中所處的位置（百分位數(shù)或SDS）3）與生活年齡相比的提前與延遲度（歲）3、骨齡在兒童保健中的作用及重要性骨齡在兒童保健領域應用極其廣泛：骨齡可用來評價兒童的骨發(fā)育程度,也是衡量兒童生物年齡的客觀指標。進行兒童生長發(fā)育監(jiān)測時,可根據(jù)骨齡來評價和分析兒童體格生長是否與生物年齡一致,早期發(fā)現(xiàn)生長偏離,尤其是線性生長異常。骨齡還可以預示兒童青春期發(fā)育情況,可對剩余身高生長潛能進行早期評估,是國際通用的預測成年身高的唯一客觀指標。骨齡評價是兒童疾病診斷和監(jiān)測的重要輔助手段,普遍應用的特發(fā)性矮身高兒童的診斷依據(jù)中,骨齡延遲是其中重要的表現(xiàn)和診斷依據(jù)之一。生長激素缺乏兒童通常表現(xiàn)為骨齡異常延遲,骨齡變化是生長激素治療效果的重要監(jiān)測指標。甲狀腺功能異常通常也表現(xiàn)為骨齡的異常提前或落后。骨齡異常提前于生活年齡,也是性早熟的重要診斷指標。在兒童保健領域使用骨齡時,應考慮靶身高、種族特點、營養(yǎng)狀況的長期趨勢、不同評價方法間的差異等因素,合理和客觀地使用這一指標。4、評價發(fā)育類型骨齡-年齡≥1歲為發(fā)育提前骨齡-年齡≤-1歲為發(fā)育延遲-1≤骨齡-年齡≤1歲為發(fā)育一般正常范圍：骨齡-年齡在2歲之內(nèi)骨齡提前或延遲于生活年齡2歲以上為異常發(fā)育提前或發(fā)育延遲兒童約占總?cè)巳旱?0%以上，約6%的兒童身高在異常范圍。5、骨齡與身高、體重聯(lián)合應用，如何監(jiān)測兒童的生長發(fā)育狀況1）骨齡身高的評價：年齡身高和骨齡身高可區(qū)分發(fā)育早晚對兒童身高的影響。2）父母身高中值修正的身高百分位數(shù):在考慮遺傳因素的情況下，發(fā)現(xiàn)影響兒童身高的因素。3）靶身高（遺傳身高）：遺傳是兒童身高的主要決定因素之一，不僅影響生長過程的身高，也影響最終的身高，父母的身高代表了遺傳潛力，所以可根據(jù)父母身高計算兒童的靶身高，即遺傳身高。4）成年身高的預測：無論生活年齡如何，身高停止生長時骨齡都是相同的，所以骨齡可以對兒童發(fā)育提前或延遲的程度做補償，預測其距離生長終點尚存“多遠”。尤其對于那些生長發(fā)育偏差較大的兒童。6、測骨齡對于矮身高（矮身材）的三大用途1)判斷兒童生長潛力（預測成年身高）：矮身高兒童通常發(fā)育延遲，所以使骨齡更適合于估價剩余的生長潛力。例如，男孩在骨齡12-13歲出現(xiàn)身高生長速度高峰，骨齡15歲后生長減慢，身高剩余潛力在2-100px，16歲接近成年身高；女孩在骨齡10-11歲出現(xiàn)身高速度高峰，13歲以后生長減慢，剩余潛力在3-150px，15歲接近成年身高。2)輔助診斷兒童身高生長異常的病因：骨齡的延遲和提前程度可以幫助分析兒童身高生長異常的病因，因此在生長發(fā)育異常疾病的診斷與治療中都要定期拍攝手腕部X線片，評價骨齡。在繼發(fā)性的生長疾病以及許多特發(fā)性矮身高（矮身材）兒童，骨齡通常延遲；而大部分原發(fā)性疾病（例如綜合癥，骨發(fā)育異常等）骨齡延遲較少。⑴ 大部分矮身高兒童無明顯病因，而稱為特發(fā)性矮身高（ISS）。其中包括家族性矮身高。當依據(jù)身高確定了矮身高兒童為家族性矮身高之后，可以根據(jù)骨齡再進行分析，如果骨齡發(fā)育正常則可確定為家族性矮身高，但當骨齡延遲時則為體質(zhì)性生長延遲（這類兒童依據(jù)骨齡評價的身高正常）。⑵ 輔助病因診斷：在矮身高兒童的鑒別診斷過程中，如果骨齡不延遲實際上可排除生長激素（GH）缺乏。骨齡發(fā)育提前是性早熟和先天性腎上腺增生疾病的重要臨床表現(xiàn)。骨齡是否提前也是乳房初長過早和陰毛出現(xiàn)過早鑒別診斷中的重要參考指標。3)生長發(fā)育異常疾病的治療監(jiān)測：骨齡不僅用于評價兒童身高生長的延遲、提前或青春期延遲，而且也廣泛用于影響兒童生長發(fā)育疾病的治療監(jiān)測。⑴ 用于決定性腺功能減退兒童開始替代治療的正確時間。⑵ 用于決定性早熟和先天性腎上腺增生疾病兒童是否治療。⑶ 在幾乎所有影響兒童生長發(fā)育疾病的治療中都要應用骨齡和預測身高來監(jiān)測骨成熟度反應和對成年身高的影響。例如生長激素缺乏、小于孕齡兒出生的矮身高、特納綜合癥、特發(fā)性矮身高等兒童的治療，以及需要應用GnRH類似物治療的性早熟和氫化可的松治療疾病的骨成熟度的反應。 7、如何正確預測身高（預測成年身高） 1） 得到正確的骨齡：預測身高，就是根據(jù)孩子目前的發(fā)育狀況，預測成年之后的身高。預測身高的方法是以骨齡、兒童當前身高等數(shù)據(jù)為變量的一系列公式。骨齡的正確與否直接影響到預測結(jié)果。2）以骨齡為基礎，選擇適用的身高預測方法-- B-P身高預測方法-- TW3身高預測方法-- 中華05身高預測方法-- 疾病兒童的身高預測方法以上是幾種主流的身高預測方法。其中，B-P法與TW3法還有中華05身高預測方法只針對正常兒童，包含了非疾病的發(fā)育異常兒童。其中B-P法與TW3身高預測方法分別對應的是G-P骨齡和TW3骨齡，由于都是以歐美兒童為樣本，計算公式中的參數(shù)受發(fā)育的種族差異影響，所以并不適用于當代中國兒童，實際檢驗的結(jié)果會高估中國兒童的成年身高。中華05身高預測方法以中華05骨齡為基礎，參照BP身高預測方法，根據(jù)中國兒童發(fā)育規(guī)律優(yōu)化了計算公式中的參數(shù)，使他們符合中國兒童的發(fā)育規(guī)律，因此對于正常兒童來講，預測結(jié)果十分理想。8、骨齡與生長潛勢BA歲完成FH%生長潛勢女男剩余生長（cm）生長速率（cm/年）1190.6%80.4%15~1681292.2%83.4%10~125~61396.7%87.6%4~53~41498%92.7%3~4<2< span="">9、與生長潛勢有關的標志性別生長加速生長高峰生長高峰已過女乳房發(fā)育（早期）初潮前一年初潮后男睪丸發(fā)育（中期）變聲前變聲后青春期發(fā)育總增長女 625px男 750px10、月經(jīng)初潮年齡的預測月經(jīng)初潮是能綜合反映女孩青春發(fā)育程度的生理現(xiàn)象，可了解女孩生長發(fā)育潛力和性成熟趨勢。初潮預測年齡＝13.3－0.68（骨齡－年齡）11、發(fā)育評價的一般流程：對于目測無法確定發(fā)育異?；蛘甙l(fā)育疾病的兒童，可分為以下幾步進行，右圖是發(fā)育評價的一般流程：首先了解一些基本數(shù)據(jù)比如，姓名、性別，身高、體重等數(shù)據(jù)，然后進行骨齡評價，并選擇正常兒童的身高預測方法預測身高。接下來根據(jù)第一步和第二步獲得的數(shù)據(jù)對兒童發(fā)育進行評估，往往在這一步我們就可以發(fā)現(xiàn)這個兒童發(fā)育是不是正常,如果正常則直接進行第五步完成評價，出診斷報告就可以了。--掌指骨骨齡和生活年齡是否一致--現(xiàn)身高、按骨齡的身高、按父母身高中值修正的身高是否處于正常水平--靶身高和預測成年身高是否處于正常水平--靶身高和預測成年身高是否一致--體重、按骨齡的體重是否處于正常水平一般情況下，以上內(nèi)容如果都符合，那么可以認為這個孩子發(fā)育是正常的。否則，就是異?；蚣膊?，需要進行第四步，做更多的生長學評價，找到異常的原因或確診疾病，有些情況下，第三步和第四步要重復多次才行。本文系劉紅英醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（m.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。