神經(jīng)科

中日友好醫(yī)院腦血管病防治負(fù)責(zé)人和學(xué)科帶頭人劉尊敬教授做客《養(yǎng)生堂》，為您講解腦梗的癥狀，腦梗的預(yù)防，腦梗的黃金搶救時間，腦梗來臨時的信號與其他疾病的區(qū)別。腦梗，一個大家談之色變的話題。為什么有的人腦梗很長時間只是出現(xiàn)一些輕微的癥狀，而有的人發(fā)生腦梗幾小時之內(nèi)就會導(dǎo)致死亡？原來，這與腦梗的位置有關(guān)，那么如何讓自己遠(yuǎn)離這種致命傷害呢？一旦發(fā)生腦梗，尤其是最危重的腦干梗塞，也并不是說沒有救治的機(jī)會。越早到達(dá)醫(yī)院，獲救的可能性就越大。為什么專家把這種生死考驗(yàn)比喻為“3毫米的戰(zhàn)斗”？他們?nèi)绾瓮ㄟ^僅僅3毫米的武器從死神手中把患者搶救回來？表面看起來，腦梗的發(fā)生總是很突然，患者瞬間就會昏迷。但是只要留意一下就能發(fā)現(xiàn)，腦梗發(fā)作之前的幾天其實(shí)是有很多癥狀表現(xiàn)的。我們該如何讀懂腦梗來臨時的信號，又該通過什么方法來將它與別的疾病相區(qū)別呢？節(jié)目中一位神秘來賓將做幾個簡單的動作，會為您帶來哪些提示呢？當(dāng)然，最好還是徹底預(yù)防腦梗的發(fā)生。劉尊敬教授告知大家一句秘訣——一少一多。少，就是要減少腦梗的危險因素。那么，除了三高等我們常說的因素外，還有什么樣的危險因素容易被人們忽略？多，則是讓血管的代償增多。這樣，即便是某根血管堵塞，也可以通過代償不產(chǎn)生癥狀。究竟什么是代償？如何增強(qiáng)這種代償功能呢？以上問題視頻節(jié)目中將逐一為您解答。

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種散發(fā)進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，近年來受到國內(nèi)外神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域臨床和基礎(chǔ)研究者的廣泛關(guān)注。MSA臨床表現(xiàn)包括植物神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)和錐體系統(tǒng)功能障礙等。根據(jù)患者的主要臨床表現(xiàn)可將MSA分為三種類型：以帕金森癥狀為主要表現(xiàn)的MSA-P型、以小腦共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的MSA-C型和以體位性低血壓為主要表現(xiàn)的MSA-A型（Shy-Drager 綜合征）。MSA-P型患者發(fā)病早期不易與帕金森病鑒別，MSA-C型患者發(fā)病早期不易與散發(fā)晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)鑒別，但隨著病程進(jìn)展它們之間的差異將逐漸顯現(xiàn)。多系統(tǒng)萎縮患者具有明顯的自主神經(jīng)功能障礙，如體位性低血壓、尿急尿頻、尿潴留、便秘、排汗異常，男性患者出現(xiàn)陽痿，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。為減輕自主神經(jīng)功能障礙癥狀，多系統(tǒng)萎縮患者在與醫(yī)師配合進(jìn)行治療的同時，同時應(yīng)注重日常生活方式的調(diào)整。那么多系統(tǒng)萎縮患者有哪些生活的注意事項？1.應(yīng)少食多餐，每餐不宜過飽，避免餐后低血壓反應(yīng)。2.適當(dāng)增加鹽的攝入量，但如臥位血壓較高應(yīng)慎重。3.不要飲酒。4.排尿異常可增加泌尿系感染機(jī)會，對于尿急尿頻的患者應(yīng)注意局部清潔；尿潴留患者必要時導(dǎo)尿。5.養(yǎng)成定時排便的習(xí)慣，并增加纖維含量高的食物攝入。6.周圍環(huán)境溫度不宜過高。7.可穿彈力襪，增加下肢靜脈壓力，增加回心血量。8.應(yīng)避免突然從臥位或坐位起立，在站起之前先作踢腿動作，日?；顒又袘?yīng)避免動作過快過猛。9.睡眠期間增高頭位。10.謹(jǐn)慎用藥，某些藥物可有降低血壓的作用，應(yīng)避免誤服此類藥物；有高血壓病的患者應(yīng)注意降壓藥物的用法和用量；由于左旋多巴可加重體位性低血壓，多系統(tǒng)萎縮帕金森型患者在服用這類藥物時要注意用量。

摘要 免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)（immune-mediated cerebellar ataxias, IMCAs）是一類由抗小腦神經(jīng)元抗體或免疫機(jī)制參與的病因異質(zhì)性極大的疾病譜系，以其可治療性特點(diǎn)獲得關(guān)注。副腫瘤性小腦變性為經(jīng)典的 IMCA。此外，近些年來谷氨酸脫羧酶抗體相關(guān)共濟(jì)失調(diào)、橋本腦病、谷蛋白共濟(jì)失調(diào)及部分自身免疫性腦炎等非副腫瘤性 IMCAs 逐漸涌現(xiàn)。本文將對 IMCAs 目前已知的臨床分類及其各自的臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)進(jìn)行綜述。 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)非常古老的器官之一，小腦包括其內(nèi)的浦肯野細(xì)胞（Purkinje cell, PC）為免疫攻擊常見的靶結(jié)構(gòu)之一[1]。有別于遺傳或變性疾病導(dǎo)致的小腦共濟(jì)失調(diào)（cerebellar ataxias, CAs），免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)（immune-mediated cerebellar ataxias, IMCAs）以其可治療性特點(diǎn)逐漸獲得關(guān)注[2]。IMCAs 是一類由抗 PC 抗體或免疫機(jī)制參與的病因異質(zhì)性的疾病譜系。本文將對 IMCAs 的常見分類及其各自的臨床特點(diǎn)加以介紹，以其加強(qiáng)臨床醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識。一、 疾病概述有關(guān)IMCAs的認(rèn)知最早可追溯到1868年，Charcot在多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS）患者中描述的一組小腦癥狀，即意向性震顫、眼球震顫和吟詩樣言語，即 “Charcot三組征”。MS相關(guān)CA僅為疾病眾多癥狀的一部分，而小腦可作為免疫損傷的唯一靶點(diǎn)。最為經(jīng)典的例子為1919年Brouwer描述的首例亞急性小腦變性，同時發(fā)現(xiàn)該患者有卵巢癌[3]，但并未闡明小腦變性的確切機(jī)制。1976年，Trotter等[4]在1例霍奇金淋巴瘤伴亞急性小腦變性患者的血清中發(fā)現(xiàn)存在抗PC抗體（PC antibodies, PCA）。后來發(fā)現(xiàn)了該自身抗體的靶抗原之一：Yo抗原蛋白[5]，提示副腫瘤性小腦變性（Paraneoplastic cerebellar degeneration, PCD）的發(fā)病為腫瘤觸發(fā)的自身免疫學(xué)機(jī)制。無獨(dú)有偶，20世紀(jì)80年代以來，非副腫瘤性IMCAs逐漸被認(rèn)知[1]，包括谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體相關(guān)CA、甲狀腺抗體相關(guān)CA（橋本腦病小腦共濟(jì)失調(diào)變異型）、麥膠蛋白抗體相關(guān)CA（谷蛋白共濟(jì)失調(diào)）以及新近發(fā)現(xiàn)的由神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎等，具體分類及其各自的相關(guān)抗體參見表1。二、免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的流行病學(xué)IMCAs病因復(fù)雜，各類疾病的發(fā)病率不盡相同，且可能存在地域和種族差別。谷蛋白共濟(jì)失調(diào)以歐美白種人群多見，但隨著亞洲等國家飲食“西方化（谷類取代稻類飲食）”，中國大陸和臺灣地區(qū)、日本等相繼有病例報道[6-8]。而橋本腦病則多為日本病例。Hadjivassiliou等[2]對500例進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的病因?qū)W分析發(fā)現(xiàn)明確或可能IMCAs占CAs總?cè)巳航咏?6%；而在散發(fā)性CAs患者中的比例則高達(dá)32% [2]。此外，該研究發(fā)現(xiàn)仍有接近23%的散發(fā)性CAs患者的病因并不明確，而這部分CAs的發(fā)病機(jī)制中也不乏免疫因素的參與[2]。并且該研究所列疾病中還不包括橋本腦病、多發(fā)性硬化等其他可導(dǎo)致CA的神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病?？傊?，盡管目前尚無IMCAs發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)，可以肯定的是IMCAs在散發(fā)性CAs中所占比率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出預(yù)期[1]。三、 免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的類型及臨床特點(diǎn)（一） 副腫瘤性小腦變性副腫瘤性小腦變性（PCD）為副腫瘤神經(jīng)綜合征（PNS）中常見且辨識度最高的類型，約占PNS的24%[9]。在霍奇金淋巴瘤和卵巢癌患者血清中發(fā)現(xiàn)抗PCA（Tr和Yo）抗體將PCD確立為由惡性腫瘤觸發(fā)的自身免疫性疾病。PCD早期主要累及小腦蚓部和中線結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為軀干共濟(jì)失調(diào)；少數(shù)患者以位置性眩暈、構(gòu)音障礙或復(fù)視為首發(fā)癥狀。PCD多呈亞急性或慢性病程，癥狀在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展，6個月左右達(dá)峰[10]。亦可急性起病，需鑒別小腦梗死[10]。后期病變可累及整個小腦，出現(xiàn)對稱性肢體共濟(jì)失調(diào)、小腦言語及眼球活動障礙。邊緣系統(tǒng)、腦干、脊髓及背根神經(jīng)節(jié)等小腦外結(jié)構(gòu)亦可受累，符合PNS多系統(tǒng)受累的特質(zhì)，有助于副腫瘤病因的確立[10]。腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）通常正常，部分患者表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)或蛋白輕度升高，鞘內(nèi)IgG合成增加或寡克隆區(qū)帶（Oligoclonal Bands, OCB）陽性（伴小細(xì)胞肺癌多見）等炎性改變，有助于區(qū)分遺傳變性疾病。頭顱MRI早期多無異常，中后期可表現(xiàn)為彌漫性小腦萎縮，無異常病灶或強(qiáng)化。內(nèi)側(cè)顳葉和腦干病灶提示可能合并邊緣葉腦炎（limbic encephalitis, LE）和腦干炎。50%~80%的PCD患者血清中可檢測到一種或多種神經(jīng)副腫瘤抗體（onconeural antibodies, ONAs），目前已知的ONAs多達(dá)30種，其中以抗Yo和抗Tr抗體最具有診斷特異性[11]。接近84%的伴有ONAs的CA患者最終發(fā)現(xiàn)癌腫，其中與PCD最為密切的腫瘤包括婦科（卵巢、子宮、乳腺）腫瘤、小細(xì)胞肺癌及霍奇金淋巴瘤[10]。因此，盆腔和乳腺超聲，甚至全身CT掃描應(yīng)作為常規(guī)檢查。PET-CT有助于發(fā)現(xiàn)隱匿的腫瘤，對于經(jīng)濟(jì)條件允許的患者可酌情使用。此外，ONAs的檢測還有助于腫瘤的定位和定向，對于快速進(jìn)展CA的女性患者，若血清中抗Yo抗體陽性腹腔鏡探查子宮附件腫瘤；抑或抗Ma2抗體陽性的男性患者睪丸切除探查睪丸腫瘤被部分學(xué)者推薦[12-13]。與其他PNS相類似，PCD的治療以抗腫瘤治療為基石，包括癌腫切除、放療或化療等。對于不伴腫瘤或腫瘤治療后效果不佳的患者，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIg）等免疫治療。然而，由于廣泛的神經(jīng)元丟失，PCD臨床預(yù)后總體較差，治療僅能暫時延緩疾病進(jìn)展[14]。國內(nèi)關(guān)鴻志等[15]報道6例抗Yo抗體陽性的PCD，僅1例對IVIg治療部分有效。（二） 橋本腦病-小腦共濟(jì)失調(diào)型橋本腦病(Hashimoto's encephalopathy, HE)是一種與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)、臨床表現(xiàn)多樣、對激素治療有效的腦病綜合征[16]。自Brain等[17]于1966年首次報道以來，由于發(fā)病機(jī)制不明且缺乏特異性生物標(biāo)記物，HE是否為獨(dú)立疾病實(shí)體備受爭議，名稱也幾經(jīng)更迭。尤其是近年來自身免疫性腦炎的強(qiáng)勢崛起，更是給HE的存在與否帶來了不小的沖擊[18-19]。無論是抗甲狀腺抗體（anti-thyroidantibodies, ATA），還是一度被認(rèn)為極具特異性的抗α-烯醇化酶抗體[20]，均可見于其他自身免疫疾病甚至是健康人群[19]。然而，作者認(rèn)為鑒于HE的可治療性，對于伴有ATA陽性的腦病/腦炎患者，慎重排除其他病因時診斷HE并試驗(yàn)性給予激素等免疫治療是合理的[16]。依據(jù)受累部位及臨床表現(xiàn)不同，HE可分為多種類型，其中約6%的HE患者以CA為獨(dú)立或主要表現(xiàn)[21]。由于HE為少見疾病，目前尚無大宗病例報道，以日本為主的多國學(xué)者先后報道了18例表現(xiàn)為CA的HE患者，總結(jié)其臨床特點(diǎn)如下：急性起病或慢性進(jìn)展性病程，平均發(fā)病年齡53歲，女性略多。臨床主要表現(xiàn)為軀干共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)，以及其他神經(jīng)精神癥狀。血清ATA陽性幾乎見于全部患者，部分日本患者可檢測到氨基末端抗α-烯醇化酶抗體[20]。CSF蛋白正?；蜉p度升高，IgG鞘內(nèi)合成率升高和OB陽性可見于部分患者[16]，極個別14-3-3蛋白升高[16]。影像學(xué)與疾病嚴(yán)重程度不符，通常正常或僅表現(xiàn)為輕度小腦萎縮。CA型HE對大劑量激素等免疫治療效果良好，大多可獲得臨床痊愈。少數(shù)患者可于激素減量過程中復(fù)發(fā)，需酌情加用免疫抑制劑[14]。（三） 抗谷氨酸脫羧酶抗體相關(guān)CA谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）為 CNS 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）合成的限速酶，在 CNS-GABA能神經(jīng)元和胰島 β 細(xì)胞中以兩種構(gòu)型表達(dá)，依據(jù)分子量大小命名為 GAD65 和GAD67[22]。抗 GAD65 抗體既可作為神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病的生物學(xué)標(biāo)記物，包括僵人綜合征（stiff person syndrome, SPS）、CA、LE 等[23]，還可介導(dǎo) 1 型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病等非神經(jīng)系統(tǒng)疾病[24]。接近 70%的患者可同時表現(xiàn)為上述一種或多種癥候群[24]?？?GAD65 抗體相關(guān) CA（GAD65-CA）盡管臨床罕見，但已被廣泛認(rèn)可[25-26]。GAD65-CA 臨床上主要見于中老年女性，平均發(fā)病年齡 58 歲，亞急性或慢性隱襲起病，多表現(xiàn)為進(jìn)行性 CA[26]。臨床癥狀和體征主要包括頭暈、步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、復(fù)視、眼球震顫等，還可伴有 SPS、重癥肌無力及其他非神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病病史或家族史[26]。頭顱 MRI 通常表現(xiàn)為小腦萎縮，主要見于不伴 SPS 的 CA 患者[24]。CSF 細(xì)胞數(shù)和蛋白多正常，抗 GAD65 抗體鞘內(nèi)合成和OCB 陽性常見。疾病嚴(yán)重程度、臨床表型及對治療的反應(yīng)性與 CSF-GAD 抗體滴度并無明確相關(guān)性。盡管 GAD65 抗體的自身免疫性通常為非副腫瘤性，但對于特定神經(jīng)綜合征如 CA、LE 或同時合并其他 ONAs 的患者需積極查找腫瘤[27]（ 參見 PCD 部分）。目前有關(guān) GAD65-CA 的治療尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)免疫方案。對于亞急性起病的患者，激素、IVIg、血漿置換和利妥昔單抗可作為急性期誘導(dǎo)治療，絕大多數(shù)患者經(jīng)過免疫治療后遠(yuǎn)期預(yù)后良好[14]。緩解期建議重復(fù) IVIg、長期口服激素或硫唑嘌呤等免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)[14]。而對于慢性型患者，免疫治療效果有限，大多數(shù)患者遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[14]。（四） 谷蛋白共濟(jì)失調(diào)（乳糜瀉相關(guān)共濟(jì)失調(diào)）乳糜瀉（Celiac disease，CD），亦稱麥膠敏感性腸病或谷蛋白病，由古希臘醫(yī)生 Aretaeos 于 100AD 首次描述。CD 為一類具有遺傳易感性個體攝入谷蛋白后導(dǎo)致不同系統(tǒng)產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)的自身免疫性疾病，可累及多個臟器，主要表現(xiàn)為腸病、皰疹樣皮炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[28]。目前已知 CD 的發(fā)病與人類白細(xì)胞抗原（HLA）II 類分子強(qiáng)烈相關(guān)，尤其是 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8。谷蛋白共濟(jì)失調(diào)（Gluten ataxia, GA）由 Hadjivassiliou 等于 1998 年首次定義[29]，為谷蛋白過敏的血清學(xué)標(biāo)記物（抗谷膠蛋白抗體，AGA）陽性的特發(fā)性散發(fā)共濟(jì)失調(diào)。GA為 CD 神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見的類型，占?xì)W美人群進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)患者的 25%[30]。GA 的發(fā)病被認(rèn)為是小腦 PC 上的抗原成分與谷蛋白存在交叉免疫反應(yīng)[28]。GA 通常表現(xiàn)為單純的 CA，多數(shù)患者起病隱匿，緩慢進(jìn)展；平均發(fā)病年齡53 歲，男女均可患病。臨床上幾乎全部患者均表現(xiàn)為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，肢體（尤其是下肢）共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫及其他小腦眼征亦較常見[28, 31]。多達(dá) 60%的 GA患者同時存在長度依賴的感覺運(yùn)動軸索性神經(jīng)病[28]。少數(shù)患者可伴有肌陣攣、舞蹈癥、腭肌震顫等運(yùn)動癥狀。GA 患者腹瀉等胃腸道癥狀不足 10%，但超過 1/3患者的十二指腸活檢可發(fā)現(xiàn)腸道病變[1, 28]。GA 也可與其他免疫疾病共病。60％的 GA 患者頭顱 MRI 提示小腦萎縮，但全部患者均存在以小腦蚓部為主的磁共振波譜異常（NAA/Cr 比例顯著下降），提示 GA 患者小腦在發(fā)生結(jié)構(gòu)性病變之前已經(jīng)存在功能異常[1, 28, 31]。IgA 型抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（tTG2）抗體僅見于38%的 GA 患者，且滴度較 CD 低[28]。此外，73%的伴 AGA 抗體陽性 CA 可檢測到抗 tTG6 抗體[31]。因此，對于進(jìn)行性 CA 患者推薦常規(guī)進(jìn)行 IgG 和 IgA 型AGA 及 tTG 抗體初篩，再進(jìn)行特異度更高的抗肌內(nèi)膜（EMA）抗體和抗脫酰胺麥膠肽（DGP）抗體進(jìn)行驗(yàn)證。對于伴有 tTG2 抗體陽性的 GA 應(yīng)進(jìn)行十二指腸活檢[28]。GA 的治療首選無麩質(zhì)飲食（gluten-free diet, GFD）治療，治療效果取決于 CA 的病程（PC 的丟失為不可逆性損害）長短[28]，因此盡早識別并早治療顯得極為必要。對于 GFD 無效的患者可考慮聯(lián)合免疫治療[1, 28]。四、 免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的診斷要點(diǎn)由于 IMCAs 分類繁多，臨床異質(zhì)性較大，目前尚無法制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管各型 IMCAs 臨床表現(xiàn)各異，仍有共同點(diǎn)可循，可作為提示免疫因素的診斷要點(diǎn)：（1）發(fā)病年齡相對偏晚，病程進(jìn)展迅速或存在波動性（與遺傳病相鑒別）；（2）以軀干共濟(jì)失調(diào)為早期且主要表現(xiàn)；（3）HLADQ2 或 HLADQ8 基因檢測呈陽性；（4）血清和/或腦脊液（CSF）可檢出相關(guān)的自身抗體；（5）疾病早期多無小腦萎縮或僅為輕度萎縮，后期以小腦蚓部更易受累（與變性病相鑒別）；（6）多伴有其他自身免疫疾病，如甲狀腺功能減低、1 型糖尿病等；（7）免疫治療或無麩質(zhì)飲食可部分甚或全部改善 CA 癥狀。五、 總結(jié)及展望在過去的 30 余年間，一類新型且臨床可逆的獲得性 CA，即 IMCAs 被逐漸關(guān)注，相關(guān)自身抗體及其靶抗原亦被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。IMCAs 的提出不僅能夠打破以往對不明原因 CAs 冠以“變性病”或“先天性疾病”等不可治療性因素的思維壁壘，還有助于對 CNS 自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的深入探討。然而，遺憾的是目前IMCAs 的診斷率并不高，且多為單病種個案報道，究其原因可能是大多數(shù)醫(yī)生對 IMCAs 的認(rèn)知不足。畢竟將其作為懷疑的對象才是盡早診斷的首要一環(huán)。因此，盡管缺乏特征性表現(xiàn)，在臨床實(shí)踐過程中，對于進(jìn)展較快且無明確家族遺傳病史的 CAs，應(yīng)嘗試進(jìn)行免疫學(xué)及相關(guān)抗體的篩查。參考文獻(xiàn)及圖表略。