腫瘤科

“第四屆中美大腸癌多學科綜合治療研討會”于2013年10月19～20日在上海隆重召開，我應邀出席了本次會議。這次會議由美國胃腸病學會（American Society for gastrointestinal disease）、美國結直腸癌多學會工作組（The United States of America Colorectal Cancer Society Working Group）、美國癌癥學會（American Cancer Society）、美國放射學會（The American College of Radiology）、美國斯隆-凱特琳癌癥中心（American Sloan-Kettering Cancer Center）、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會、復旦大學大腸癌診治中心、《中國癌癥雜志》編輯部等十個機構聯(lián)合舉辦，來自美國、歐洲、亞洲和國內的400多名國際國內知名專家學者，相聚一堂，共同展示和交流近幾年大腸癌多學科綜合治療所取得的令人矚目的成績，共同研討和展望大腸癌多學科規(guī)范化個體化綜合治療的發(fā)展前景 。美國紐約紀念腫瘤中心副主任Martin Weiser教授和中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會主任委員張?zhí)K展教授、中華醫(yī)學會腫瘤分科學會主任委員顧晉教授擔任大會席，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、復旦大學大腸癌診治中心主任蔡三軍教授擔任大會執(zhí)行主席。本屆大會主題是“大腸癌多學科綜合治療-關注治療不足和治療過度”。圍繞這一主題，邀請了歐美大腸癌領域著名的專家和多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT），其中包括美國紐約紀念腫瘤中心副主任Martin Weiser教授，肝膽外科專家Michael Choti 教授，消化道腫瘤內科專家Alan P Venook教授，美國前ASCRS主席Anthony senagore教授和美國最著名的腫瘤中心Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的大腸癌MDT及來自英國的Richard J Heald教授等分別就大腸癌外科治療、腹腔鏡大腸癌手術、早期大腸癌經肛腸內鏡顯微手術(transanal endoscopic microsurgery，TEM)、早期大腸癌內鏡下黏膜切除術（EMR）、早期大腸癌內鏡黏膜下層剝離術（ESD）、經自然腔道的內鏡手術（NOTES）的現(xiàn)狀、問題與發(fā)展前景、放射治療、化療、靶向藥物治療、局部進展期直腸癌綜合治療的共識與爭議、Ⅱ期結腸癌規(guī)范化個體化綜合治療策略、大腸癌綜合治療中過度治療和治療不足-個體化理念的應用、在腫瘤個體化治療時代如何權衡大腸癌治療度？如何實現(xiàn)大腸癌安全治療優(yōu)化等專題做精彩的演講。由中外著名專家學者組成的MDT對局部進展期直腸癌、大腸癌肝轉移等六個疑難病例的規(guī)范化個體化綜合治療方案進行了熱烈的討論與參會專家分享經驗。本人在本次大會上做了題目為“Advances in Multidisciplinary Treatment of Rectal Carcinoma”的大會交流，提出術前準確分期是直腸癌多學科規(guī)范化綜合治療的關鍵，新輔助治療結合根治性手術的模式是降低局部復發(fā)率、延長生存時間的有效手段，尤其在提高保肛率方面更具優(yōu)勢。根治性手術結合輔助治療仍被公認為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的標準治療模式，化學新藥和靶向藥物及新聯(lián)合治療方案的引入，可提高直腸癌的療效。腹腔鏡結直腸癌手術已日趨成熟，到目前為止已經有單孔腹腔鏡手術和自然腔道腹腔鏡手術等。早期大腸癌EMR、 ESD手術創(chuàng)傷越來越小，操作越來越精準，治療越來越廣，更便于醫(yī)生和患者接受，但應嚴格掌控適應證，并要求術前準確分期，才能保證腔鏡手術效果，同時主張應在全球更大范圍內積極倡導大腸癌多學科規(guī)范化個體化綜合治療，讓大腸癌患者能夠更大獲益。本人的發(fā)言受到國內外專家學者高度評價與贊賞。 本次大會報告亮點頻現(xiàn)，由中外大腸癌著名專家組成的MDT對疑難病例的分析和精彩點評，使本人和參會代表受益匪淺，其主要亮點和本人的感想有以下幾方面： 1、大腸癌術前分期診斷的新進展 超聲腸鏡診斷技術（EUS）是將高頻微探頭通過普通內鏡的工作鉗道插入，可對整個結直腸進行腔內超聲探查，可以準確評估直腸癌浸潤腸壁深度和直腸周圍淋巴結受累情況；可以測量腫瘤下緣至括約肌上緣的距離，判斷能否行保肛手術;還可以用于評價治療的效果。三維直腸腔內超聲應用360°旋轉高頻探頭，無需轉動探頭便可清晰顯示直腸的解剖結構及鄰近直腸的盆腔器官，分析其與直腸壁各層之間的關系。不僅適用于直腸癌的術前分期診斷，也適合于結腸癌的術前分期診斷。今年我院結腸與直腸癌診療基地引進了EUS必將進一步提升大腸癌術前分期診斷水平。 2、MDT已成為大腸癌的標準治療模式 由于外科技術的改進，新的治療手段和放療技術的進步、化療藥物與分子靶向藥物的出現(xiàn)，大腸癌的治療近年來取得了長足進展。MDT的出現(xiàn)，使大腸癌治療進入了多學科規(guī)范化綜合治療時代。MDT是目前保證大腸癌患者獲得規(guī)范化治療的模式。MDT模式在腫瘤診治過程中的積極作用已經得到多國政府及協(xié)會的肯定和推薦。2008年美國NCCN結腸和直腸癌臨床實踐指南（以下簡稱NCCN指南）指出，關于晚期大腸癌的診療，應該由MDT討論決定。經MDT討論后治療的大腸癌患者的3、5年生存率，明顯高于未經MDT討論接受治療的患者。因此，所有大腸癌患者開始治療前和治療過程中，均應經過共同遵守大腸癌治療原則的MDT討論，以得到科學、規(guī)范、合理、適度、個體化的治療。MDT治療策略的應用，使部分晚期大腸癌的治療，由不可治療（或放棄治療）得到可以治療，由姑息治療轉化為根治性治療。MDT模式的應用和推廣為晚期大腸癌的治療帶來了觀念的更新和技術的進步，也必將成為今后晚期大腸癌治療的標準和規(guī)范模式。在大會視頻專欄中展示了我院MDT的大腸癌病例討論的場景畫面。 3、解決我國早期直腸癌手術方面存在的問題達共識 目前在我國早期直腸癌手術方面存在許多問題。主要表現(xiàn)在一些地方的外科醫(yī)生對早期直腸癌的治療原則不了解，沒有進行術前準確分期。對直腸癌來說，早期直腸癌通常是指T1～T2 N0的患者，也就是說腫瘤僅侵犯黏膜或黏膜下層。早期直腸癌的局部切除適應證是非常嚴格的，按照《中國結直腸癌診療規(guī)范（2010版）》和NCCN指南，早期直腸癌是指T1期的患者，同時滿足腫瘤距肛門小于8cm、直徑小于直腸的1/3、切緣大于3 mm、分化程度好、沒有血管神經侵犯，方可進行局部切除。由于一些外科醫(yī)生沒有對直腸癌局部切除患者進行術前準確分期，所以對這部分患者的適應證選擇存在較大問題。大腸癌的術前分期是外科醫(yī)生必須掌握的基本功，特別是應該緊緊追蹤國內外結直腸癌治療發(fā)展變化的趨勢，嚴格按照規(guī)范和指南指導臨床治療，才能有效地提高我國大腸癌的診療水平。大會針對存在的問題達到以下共識：①確定經肛門手術適應證：2009年NCCN指南對直腸癌經肛門手術的腫瘤分期適應證定為Tl～T2 N0M0，2010年則嚴格限定為T1N0M0。對于適應證明確且能夠在直腸內充分顯露的腫瘤，推薦術式亦逐漸微創(chuàng)化，2007～2010年“可以考慮經肛門微創(chuàng)手術”變更為2011年“可以考慮TEM”。專家們一致認為，更精準、更微創(chuàng)的手術技術固然能夠帶來更佳的治療效果，但是術前準確篩選符合適應證的患者以及術后病理證實術前臨床分期被低估時，正確及時地采取補救措施更應該成為大腸癌診療團隊需要考慮的核心問題。在適應證選擇與微創(chuàng)術式之間，應避免禁忌證病例“被微創(chuàng)”手術。TEM是我院結腸與直腸癌診療基地引進的第二項新技術，本次大會為我院開展此項新技術提供寶貴經驗。②TME術式成為標準：1992年英國Heald教授針對中低位直腸癌提出的TME理念和技術成為20世紀直腸癌治療領域的里程碑。手術作為直腸癌最主要的治療手段，達到R0切除是其根本目的。TME的意義不僅僅在于大幅降低了術后局部復發(fā)率，還在于規(guī)范了腫瘤R0切除手術范圍，并被確定為中低位直腸癌的標準術式。因此，近5年來直腸癌NCCN指南始終推薦經腹會陰聯(lián)合切除或低位前切除手術應該遵循TME的原則，從而降低環(huán)周切緣陽性率。關于腫瘤遠端切除范圍（包括直腸系膜和腸管），推薦手術范圍應至腫瘤下緣4～5 cm，以達到充分切除直腸系膜。對于距離肛緣不足5 cm的低位直腸癌，切除腫瘤遠端腸管1～2 cm是可以接受的，但需術中冰凍病理檢查證實切緣陰性。關于淋巴結清掃的范圍，推薦盡可能切除或活檢清掃范圍以外的臨床可疑轉移淋巴結，若無臨床可疑轉移淋巴結，不建議擴大淋巴結清掃范圍。③腹腔鏡手術得到推薦：專家們推薦對于可以治愈的大腸癌，由有經驗的外科醫(yī)生完成的腹腔鏡結腸癌和直腸癌切除術，可以達到與開放手術相同的腫瘤相關生存率，即“腹腔鏡手術可以用于可以治愈大腸癌的治療”。 腹腔鏡手術與TEM也為老年大腸癌患者提供更快康復的機會。與開放手術切除相比，腹腔鏡肝切除可給結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis，CLM)患者帶來更大的短期收益和相同的腫瘤控制效果。今年我院結腸與直腸癌診療基地引進的第三項新技術是單孔腹腔鏡結腸癌和直腸癌切除術，本次大會促進了我院此項新技術的開展。④確立轉移性大腸癌（mCRC）外科手術地位：“腫瘤切除+肝轉移病灶切除”已成為CLM的標準治療方法。CLM無法切除的患者5年生存率幾乎為0，而能夠完全切除者則可達26%-51%。隨著診治理念的更新以及肝臟切除技術的進步，以往受限于肝轉移癌數(shù)目、大小、分布的可切除性標準已經被摒棄。在mCRC診療領域中，轉化治療研究顯示出了越來越重要的作用，對于CLM的轉化治療，傳統(tǒng)觀點認為使腫瘤縮小，獲得手術切除機會是治療目的，但現(xiàn)代觀點認為轉化治療應不僅僅在于獲得切除機會，還應考慮如何使切除后的生存期更長，治愈率更高。目前轉化治療可使約10%~30%的CLM患者轉化為可切除，增加手術切除率，從而為患者的長期生存帶來希望。對于CLM患者，轉化治療的緩解率與手術切除率明顯相關，緩解率越高，手術切除率也越高，當緩解率為70%時，肝轉移灶的切除率可達50%。基于循證醫(yī)學證據2011年NCCN指南采取新標準：1)所有的肝臟轉移灶均R0切除后，尚能夠保留足夠的殘余肝（約30%正常肝臟或50%硬化肝臟）；2)原發(fā)腫瘤必須能夠根治性切除，不推薦非R0切除的減瘤手術，沒有無法切除的肝外轉移灶；3)原發(fā)和轉移腫瘤均應行根治性切除，可以同期或分期手術；4)若殘余肝體積不足，可以考慮術前行門靜脈栓塞或者分期肝切除；5)手術切除可以結合消融技術，前提是所有轉移瘤均能夠被切除或消融；6)某些患者可以考慮再次切除；7)對初始不可切除或者潛在可切除的病灶，行新輔助治療后應該重新評估其可切除性。⑤要逐步完善新輔助治療方案：進展期直腸癌治療中仍然面臨諸多難題，如增加保肛率、提高R0切除率和遠期生存率。新輔助治療為解決上述問題提供了新的思路。NCCN指南明確提出針對TNMⅡ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例除發(fā)生出血、梗阻等并發(fā)癥或存在新輔助治療禁忌證的患者外，應選擇新輔助同步放化療。NCCN專家組推薦新輔助化放療后應休息5~8周再行手術治療，以盡可能降低化放療毒性對手術治療的影響。新輔助治療適應證的選擇及療效評判應依據醫(yī)學影像+病理學檢查為基礎。新輔助治療后的TNM分期(yTNM)誤判會導致治療決策的錯誤。因此，專家們再次強調“診斷優(yōu)先，診斷方法規(guī)范，多學科規(guī)范化綜合診療”應貫穿臨床實踐始終。⑥靶向藥物治療被認可：靶向藥物的問世是21世紀直腸癌診治領域最具影響力的事件之一。隨著化療藥物的發(fā)展及靶向藥物的問世，mCRC患者的OS已從既往5-FU單藥治療時代的12個月左右，延長到如今兩藥化療聯(lián)合靶向藥物的2年以上。目前靶向藥物治療適應證僅推薦用于Ⅳ期病例的解救性治療及新輔助治療，而不推薦用于輔助治療。使用抗EGFR靶向藥物的指證被嚴格限定在KRAS基因野生型的患者。建議選擇細胞毒類化療藥物與靶向藥物的聯(lián)合使用，不推薦細胞毒類化療藥物、抗EGFR靶向藥物和抗VEGF靶向藥物三者的聯(lián)合使用。 美國NCCN結直腸癌臨床實踐指南的不斷更新，標志著腫瘤診治已經從“經驗醫(yī)學”進入“循證醫(yī)學”時代。外科醫(yī)生作為直腸癌診治過程中最主要的實踐者，追求手術技巧的精益求精無可厚非，但是積極學習循證理念，用發(fā)展眼光更新科學觀念，可以使自身診療更趨完美和患者獲益最大化。衛(wèi)生部《結直腸癌診療規(guī)范》，用于指導和規(guī)范我國的結直腸癌診斷和治療流程。融會《指南》與《規(guī)范》精髓，更應該使之貫通于個體化的診療實踐中并見成效。提倡個體化醫(yī)療并非隨意而為，既要尊重患者病情個體化特征，又不脫離《指南》與《規(guī)范》總體化框架?？傊?，在腫瘤個體化治療時代，應科學地權衡大腸癌治療度，遵循群體循證和多學科規(guī)范化診療，合理指導個體化的臨床實踐，在大腸癌綜合治療中避免過度治療和治療不足，才是科學理解大腸癌綜合治療中過度治療和治療不足的個體化理念和應用多學科規(guī)范化綜合治療的真諦所在。 （結腸與直腸癌診療基地主任趙長林）

【摘要】目的：結合文獻復習，探討多學科綜合診療直腸癌術后肺轉移的價值。方法：采用外科手術、輔助化療、輔助放療及胸腔鏡手術等方法對1例直腸癌原發(fā)腫瘤和術后肺轉移癌進行治療，直腸癌術后隨訪17個月，肺轉移癌術后隨訪5個月，觀察無進展生存期（progression-free survival, PFS）。結果：直腸癌和肺轉移癌均無復發(fā)，至今已生存17個月。結論：把握適應證，采用多學科綜合診治直腸癌肺轉移能夠有效地延長患者PFS，提高患者生存質量?！娟P鍵詞】直腸腫瘤；肺轉移；多學科；綜合治療直腸癌在我國發(fā)病率呈上升趨勢，直腸癌轉移性患者平均生存期<10月，5年生存率<5％[1]，但很多直腸癌患者在原發(fā)灶切除后出現(xiàn)肺轉移，僅在肺內形成孤立轉移灶，對于此類患者臨床上一致認為行肺切除術可提高生存率[2]。肺轉移癌外科手術或胸腔鏡手術時，應盡可能多保留肺組織(即楔形切除)，施行肺門、縱隔淋巴結的徹底清掃，術后酌情應用放、化療，定期監(jiān)測CEA水平和隨訪，可以獲得較長的生存期。我院通過多學科綜合治療手段使1例直腸癌術后肺轉移癌進展惡化得到控制，延長了患者PFS，現(xiàn)結合文獻復習報告如下。1 資料與方法1.1 一般資料患者劉某，女性，73歲，于2010年12月出現(xiàn)大便次數(shù)增加，便細、粘液膿血便，自服口服藥（具體不詳）不見緩解 ，于2011年6月經肛門指診為直腸腫物。腸鏡提示：距肛緣5.0cm～12.0cm可見環(huán)腔占位，腸腔狹窄，鏡身勉強通過，占位表面凹凸不平，活檢病理診斷為直腸腺癌。胸CT：未見異常改變；上腹部、盆腔CT平掃：肝膽脾胰橫斷位平掃未見異常，左腎囊腫，直腸上段占位病變，考慮直腸癌，盆腔淋巴結轉移不除外。CEA：22.44ug/L。1.2 方法2011年6月28日在我院肛腸科行經腹直腸癌低位切除術（Dixon氏前方切除術），腫瘤位于腹膜返折處近端約2.0cm。術后病理：直腸粘膜潰瘍型中分化腺癌，大小4.5cm×4.0cm×0.8cm，癌組織侵及腸壁全層，送檢腸（遠近端）未見癌，自檢腸周淋巴結見轉移癌（1/13）。病理診斷：直腸潰瘍型中分化腺癌（T3N1M0）；免疫組化染色顯示為腫瘤細胞：ki67（+50%～75%），TCPⅡ（+10%～25%），Pgp（+），P53（+ ＞75%），VEGF(－)，CerbB2（－）。術后診斷：直腸中分化腺癌，PⅢB 期 T3N1M0。切口I級愈合。體力狀態(tài)（Performance Status, PS）采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastrn Cooperative Oncoloy Group, ECOG）PS評分?；颊逷S為1分，考慮患者73歲，故未推薦先行同步放化療再行輔助化療模式，而向患者推薦先行2～3周期輔助化療、輔助放療、再行輔助化療的夾心治療模式。術后3周行改良FOLFOX4方案（奧沙利鉑130mg/m2 iv ，d1，亞葉酸鈣：200mg/m iv ，d1-2，5-氟尿嘧啶：400mg/m2 iv，d1-2，5-氟尿嘧啶：600mg/m2 ×2 持續(xù)泵入（CIV）46h ，輔助化療3周期后行盆腔放療50Gy，每次2.0Gy，共25次。放療后繼續(xù)行改良FOLFOX4方案輔助化療3周期。輔助化療每2周期和輔助放療后均進行常規(guī)療效評價，不良反應按NCI常見毒性分級標準（CTC3.0版）評價，分為Ⅰ～Ⅳ度。放化療不良反應主要為Ⅱ度腹瀉和Ⅱ度骨髓抑制，經對癥處理明顯緩解，可耐受，生活質量評分（quality of life, QOL）為58分。2012年07月16日患者以“直腸癌術后1年余，腹瀉1月”入院，入院后理化檢查：腹部彩超：肝膽脾胰雙腎未見異常：腸鏡：進鏡至盲腸，未見潰瘍及新生物，直腸吻合口光滑。腫瘤標志物CEA、CA199、CA724均正常范圍。血常規(guī)：WBC3.84×109/L，中性粒2.34×109/L，與既往化療有關。胸CT：甲狀腺多發(fā)結節(jié)；左肺下葉纖維條索影，左肺下葉陳舊灶，胸膜肥厚、粘連；右肺上葉后段見一直徑9.0mm結節(jié)，考慮肺轉移癌可能性大。上腹、盆腔CT：肝膽脾胰，未見異常，左腎囊腫，直腸術后改變?；颊卟唤邮苄腥鞵ET-CT檢查的建議。頭顱CT、全身骨ECT及骨盆CT檢查、甲狀腺彩超及甲狀腺功能未見異常。術前診斷：右肺上葉轉移癌。可行右肺上葉轉移癌手術治療，鑒于患者73歲，且家屬要求微創(chuàng)治療，經多學科會診決定行胸腔鏡右肺上葉轉移癌根切術。術后病理為腺癌，來源于腸道，送檢的全部淋巴結未見癌轉移。術后口服卡培他濱1000mg/m，bid，d1～14，q21d，輔助化療至今，已生存17個月，直腸癌和肺轉移癌均無復發(fā)。2、討論直腸癌術后肺轉移的治療方法包括：直腸癌原發(fā)灶和轉移灶治療。直腸癌原發(fā)灶采用以外科治療、新輔助放化療或輔助放化療為主的綜合治療。轉移灶治療則采用以外科治療（包括傳統(tǒng)手術和微創(chuàng)手術）、輔助化療、射頻消融、局部放療、化療聯(lián)合靶向藥物治療、對癥支持治療為主的綜合治療。2.1 直腸癌原發(fā)灶的治療2.1.1 直腸癌的外科治療目前對于直腸癌的治療推薦多學科綜合診治模式（mltiple disciplinary team，MDT）。術前準確分期是合理制定多學科綜合治療方案的前提，也是選擇手術方式的重要依據。根治性手術是大腸癌的主要治療手段。本例原發(fā)腫瘤位于距肛緣5.0cm～12.0cm，屬于中低位直腸癌，采用的Dixon's術是目前應用最多的直腸癌根治術，過去只限于上段直腸癌。近期直腸吻合器的廣泛應用，使部分距肛緣6.0cm～7.0cm的直腸癌切除后也能成功地進行超低位吻合，擴大了前切術的適應證，提高了保肛率。2.1.2 直腸癌的新輔助放化療和輔助放化療目前大多數(shù)中心均推薦采用新輔助放化療作為直腸癌多學科綜合治療的措施。新輔助化療可以進一步提高直腸癌根治性切除率和保肛率，盡管新輔助放化療與輔助放化療能否延長患者的總生存期尚存爭議[3]。但多個大型Ⅲ期臨床研究均顯示新輔助放化療較輔助放化療具有更佳的局控率，10%～25%的患者在新輔助放化療時能夠達到病理學上的完全緩解。對于T3或淋巴結陽性的直腸癌推薦新輔助放化療。該患者術前CT示盆腔淋巴轉移不除外，術前曾向患者推薦新輔助放化療，但因患者不同意，故未采用新輔助放化療。輔助放化療（chemoradiotherapy，CRT）能否使患者獲益？根據文獻報道不論是術前或術后CRT，均能降低腫瘤的局部復發(fā)，但是不能改善生存[4-6]。目前推薦術前同步放化療是Ⅱ～Ⅲ期和局部晚期直腸癌的標準治療方法。對于T3或淋巴結陽性的直腸癌患者，術前未行CRT，術后必須要行CRT。本例患者PS為1分，考慮患者73歲，故未推薦先行同步放化療再行輔助化療模式，而向患者推薦先行2～3周期輔助化療、輔助放療、再行輔助化療的夾心治療模式。術后3周于我院行改良FOLFOX4方案化療3周期，行盆腔放療50GY，每次2.0Gy，共25次。之后繼續(xù)改良FOLFOX-4方案化療3周期。放化療不良反應主要為Ⅱ度腹瀉和Ⅱ度骨髓抑制，經對癥處理明顯緩解，可耐受，生活質量評分（QOL）為58分，局部未復發(fā)，CEA、CA199、CA724都穩(wěn)定在正常水平?；颊咝g后一年出現(xiàn)肺轉移，雖然尚不能斷定術前同步放化療可避免肺轉移，但大量循證醫(yī)學證據顯示對于Ⅱ～Ⅲ期和局部晚期直腸癌術前同步放化療的療效優(yōu)于術后放化療[7,8]，進一步提示術前多學科會診的重要性。 2.2 直腸癌術后肺轉移的治療肺是結直腸癌第二常見轉移部位，約有10％～20％的患者發(fā)生肺轉移[9]。乙狀結腸癌和直腸癌根治術后也常發(fā)生肺轉移，發(fā)生率約10%。手術切除仍是結直腸癌肺轉移唯一根治的方法，術后5年生存率達29.0%~67.8%[10,11]。 對于直腸癌肺轉移，治療策略如何考慮？目前公認的手術原則為：(1)肺內轉移瘤能夠根治性切除；(2)患者能夠耐受肺切除手術；(3)原發(fā)腫瘤已根治切除或能夠根治切除；(4)無肺外轉移，或肺外轉移也可切除或消融；(5)預計術后可保留足夠的肺功能；(6)肺部轉移灶病變巨大壓迫心臟，危及生命時可考慮姑息切除術[2]。然而，大部分結直腸癌發(fā)生肺轉移患者已不適合外科治療，因而化療、消融及化療聯(lián)合貝伐珠單抗、或西妥昔/帕尼單抗（KRAS野生型）分子靶向藥物等的綜合治療已成為初始不可切除結直腸癌發(fā)生肺轉移的重要治療模式。該患者直腸癌術后一年復查，CEA正常，腹部B超，腸鏡未見異常，CT示右肺上葉后段結節(jié)直徑9.0mm的單發(fā)轉移灶。因患者不同意行全身PET-CT檢查，根據頭顱CT、全身骨ECT及盆腔CT檢查結果，多學科會診未發(fā)現(xiàn)肺外轉移的證據，可以行右肺上葉手術治療，鑒于患者高齡，家屬要求微創(chuàng)治療，本例采用胸腔鏡手術(Video Assisted Thoracic Surgery，VATS)。VATS能夠在盡可能保留肺組織的前提下，完成肺外周病變的楔形切除術，效果與開胸手術相似。目前VATS已廣泛用于肺轉移瘤的治療，由于肺轉移瘤多位于外周或胸膜下，尤其適合采用VATS。該手術具有對機體損傷小，良好的操作視野，并發(fā)癥少，住院時間短，恢復快等優(yōu)點。輔助治療可選用單藥或聯(lián)合化療方案，Matsuda等[12]證明結腸癌肺轉移瘤手術后行聯(lián)合化療是安全有效的。關于直腸癌術后肺轉移瘤R0切除的預后，Rama等[13]報道R0切除單發(fā)肺轉移瘤，3年及5年生存率可達66%和53%。因此，單發(fā)肺轉移瘤患者R0切除可獲得長期生存。多數(shù)文獻報道，肺轉移瘤數(shù)目是影響結直腸癌肺轉移患者預后的重要因素之一，單發(fā)肺轉移瘤R0切除術后患者的預后明顯優(yōu)于多發(fā)肺轉移瘤患者[13,14]。但臨床上，數(shù)目≤3個的高分化肺轉移瘤可考慮手術切除。關于肺轉移瘤大小對結直腸癌肺轉移患者預后影響的報道結果并不一致，一般認為轉移灶直徑<3.0cm預后好，轉移灶直徑≥3.0cm預后較差[15]，有些文獻報道肺轉移瘤大小與結直腸癌肺轉移患者的預后無關[16]。肺轉移瘤切除前血清CEA水平是影響預后的另一重要因素[13]。術后需要對患者進行密切隨訪，包括：病史和體檢；監(jiān)測CEA、CA19-9、CA72-4；腹/盆超聲、胸片；每3~6個月1次，共2年，然后每6個月1次，總共5年，5年后每年1次。胸部、腹/盆CT或MRI每年1次，術后1年內行腸鏡檢查，如有異常，1年內復查；如未見息肉，3年內復查，然后5年1次，隨診檢查出現(xiàn)的大腸腺瘤均推薦切除；PET-CT不是常規(guī)推薦的檢查項目。對該患者直腸癌術后隨訪17個月，肺轉移癌術后隨訪5個月，直腸癌和肺轉移癌均無復發(fā)，生活質量和生存質量明顯提高?？傊?，多學科規(guī)范化綜合診治模式代表了當前惡性腫瘤治療的發(fā)展趨勢，可全方位提高轉移性直腸癌的診治水平，能為患者提供科學、合理、適度、規(guī)范化及個體化的治療方案，避免過度治療和治療不足，降低醫(yī)療成本、減輕患者經濟負擔，在診療全過程中，使患者最大獲益。

關鍵詞：轉移 輸尿管 尿路上皮癌 診療 經驗原發(fā)性輸尿管癌臨床上較少見,占上尿路腫瘤的1%，男性發(fā)病率大約是女性的3倍[1]。腫瘤多數(shù)為單側，雙側發(fā)生率為2～4%，左右側發(fā)病率相等。傳統(tǒng)的治療標準是根治性腎、輸尿管全長和輸尿管開口處膀胱袖狀切除，其5年生存率為84%，而PⅣ期輸尿管癌5年生存率＜5%。對晚期輸尿管癌患者采用化療或放療可緩解病情，改善生活質量，延長生存時間。在過去10年中，MVAC方案［甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）、長春新堿（Vincristie, VCR）、多柔比星（Adriamycin，ADM）、順鉑（Cisplatin, CDDP）］，是轉移性尿路上皮癌的標準治療方案，其完全緩解率（completeremission CR）為18%，但毒副作用較大。我們對1例PⅣ期原發(fā)性輸尿管癌并發(fā)高位腸梗阻和急性腎后性腎功能不全的患者，經最佳支持治療，腸梗阻基礎療法，急性腎后性腎功能不全的綜合治療，在腎功能恢復正常，腸梗阻病情緩解，體能狀態(tài)評分（Performance status, PS）下降至2分時，采用吉西他濱/奈達鉑治療，近期療效為CR，延長了生存時間，提高了患者的生活質量，現(xiàn)結合文獻復習報告如下。1 臨床資料患者,男性，54歲。于2009年2月無明顯誘因出現(xiàn)右側上腹部和腰部鈍性疼痛，僅有鏡下血尿。外院B超、膀胱鏡檢查及CT診斷：右側輸尿管下段與膀胱入口處占位病變，并行右側輸尿管下段膀胱部分切除、輸尿管膀胱吻合術。術后病理回報：尿路上皮癌Ⅲ級伴乳頭狀癌侵及肌層。術后定期行卡介苗膀胱灌注。2009年8月始出現(xiàn)惡心、嘔吐，立位X線平片可見多數(shù)腸液平面。B超、CT示：右側輸尿管下段占位病變伴右腎盂積水，腹膜后及左側結腸旁溝多發(fā)轉移灶，在外院接受非手術治療。2009年10月因惡心、嘔吐無明顯緩解，復查MRI示：右側輸尿管下段與膀胱入口處占位病變，腹膜后淋巴結轉移及左側結腸旁溝多發(fā)轉移灶，膀胱左側及膀胱與直腸之間可見多發(fā)轉移灶，經多家名院多次進行多學科會診，結論為右側轉移性輸尿管癌、腹腔盆腔廣泛轉移并發(fā)惡性高位不完全性腸梗阻，無手術指征，建議采用最佳支持治療和對癥治療，行左側輸尿管雙J型導管置入術，右側輸尿管雙J型導管置管失敗。2009年11月始間歇出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛、頻繁嘔吐，腹脹、停止排氣和排便而收入我院。全身消耗、脫水貌、體重減少約20kg，面色蒼白、脈搏微弱、眼眶深陷。腹部可見腸型，腹脹，輕度壓痛，可觸及多個形態(tài)、大小不一的腫塊，上下移動受限，雙側腹股溝淋巴結腫大，腸鳴音亢進。血尿素氮11mmol/L，血肌酐235 umol/L，血鉀2.6 mmol/L。立位X線平片全腹可見多個腸液平面，以右側上腹部為多數(shù)。臨床診斷：右側轉移性輸尿管癌rPⅣ期T4N3M0，尿路上皮癌G3，腹膜后淋巴結和腹股溝淋巴結轉移，腹腔盆腔廣泛轉移并發(fā)惡性完全性腸梗阻，右側輸尿管梗阻并輸尿管腎盂積水，左側輸尿管不全梗阻雙J型導管置入術后，急性腎后性腎功能不全。治療前后體能狀態(tài)評分（Performance status, PS）采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastrn Cooperative Oncoloy Group, ECOG）PS（5分法）。本患者入院時PS為4分，經最佳支持治療、腸梗阻基礎療法及急性腎后性腎功能不全的綜合治療, 腸梗阻癥狀緩解，PS下降至2 分。2009年11月30日血尿素氮 4.3mmol/L，血肌酐168 umol/L，血鉀3.7 mmol/L，基本符合化療指征。第1周期先采用吉西他濱（Gemcitabine，Gem：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：020105～050406）單藥1000mg/m2，d1、d8， q21d。12月4日、12月9日復查腎功均正常?？紤]僅為吉西他濱單藥敏感。因患者耐受較好，PS 為2分，自第2周期～第6周期化療方案調整為Gem/奈達鉑方案。Gem 1000mg/m2，d1、d8；奈達鉑（Nedaplatin，NDP：江蘇先聲藥業(yè)有限公司，批號：H20030884）80mg/m2，d1，q21d。治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能。Gem/奈達鉑方案治療1周期后，復查腎功正常。第2～5周期治療后，復查腎功均在正常范圍內。每治療2個周期之后，檢查B超、CT或MRI。療效評價按2000年1.0版實體瘤（可測量病灶）RECIST（Response EvaluationCriteria ln solid Tumour, RECIST）標準，完全緩解（complete remission CR）：全部腫瘤病灶消失≥4周；部分緩解（partialremission PR）：腫瘤病灶縮小30%以上≥4周；疾病穩(wěn)定（stable disease SD）：介于PR和PD之間；疾病進展（progressive disease PD）：腫瘤病灶增大20%或出現(xiàn)新腫瘤病灶。毒性反應按美國國家腫瘤研究所(NationalCancer Institute，NCI)常見毒性分級標準（CTC 3.0版）評價，分為0～4級。治療2周期后，患者PS為0～1分，腸梗阻癥狀完全緩解，右側輸尿管下段與膀胱入口處占位病變消失。右側輸尿管順利置入雙J型導管。右側輸尿管定期更換雙J型導管。消化道反應為2級以下輕度毒性，血液毒性為2～3級白細胞和中性粒細胞減少，給予粒細胞集落刺激因子在48～72h可恢復正常。治療6周期后，療效評價為CR，腎功能正常。定期隨訪，維持治療，無進展生存期（Progression free survival，PFS）為26個月，至今存活并恢復工作能力。2 討論近年來原發(fā)性輸尿管癌發(fā)病率有增加的趨勢[2]，約90%為尿路上皮癌，9%為鱗癌，腺癌僅占1%，約73%發(fā)生于輸尿管下1/3段，其擴散途徑：（1）經淋巴擴散為77%，常見的受累淋巴結為主動脈旁淋巴結、下腔靜脈旁淋巴結；（2）經淋巴管或粘膜上皮自上而下順尿流方向擴散至膀胱，可同時或異時發(fā)生膀胱癌；（3）血行播散轉移；（4）向腫瘤周圍組織直接浸潤擴散。晚期輸尿管癌患者常因腫瘤擴散而導致患側或雙側輸尿管梗阻，并發(fā)腎盂積水及腎后性腎功能不全。由于腫瘤和腫大融合的淋巴結壓迫腸管或腫瘤直接浸潤腸管可并發(fā)惡性腸梗阻，其處理極為棘手，預后較膀胱癌差。雖然MVAC方案是轉移性尿路上皮癌的標準治療方案，但是MVAC方案對所有年齡組別均會引起顯著的毒性，包括粘膜炎、骨髓抑制、感染、惡心及嘔吐等。近年來Gemcitabine在輸尿管癌的治療方面已經引起人們越來越多的關注。Gemcitabine為脫氧核苷酸類似物，是新的嘧啶抗代謝藥物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥，殺傷處于S期的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程。Gem與阿糖胞苷抗實體瘤的活性不同，它可與DNA堿基整合從而阻斷DNA復制，并能抑制催化DAN合成所必需的核糖核酸還原酶。對胰腺癌、肺癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、卵巢癌、乳腺癌均有效。Yasuda等[3]報道采用Gemcitabine治療晚期輸尿管癌患者PFS可達5個月。Gemcitabine聯(lián)合含鉑藥物已經對標準的MVAC方案發(fā)起了挑戰(zhàn)[4]。但目前對于不宜使用以CDDP為基礎化療的晚期尿路上皮癌并無標準方案。Santis等[5]比較了2種含卡鉑（Carboplatin，CBP）聯(lián)合化療方案在不宜使用以CDDP為基礎化療的晚期尿路上皮癌中的有效性和安全性。入組175例患者，腫瘤可測量，腎功能受損［腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）＞30ml/min,但＜60ml/min］和/或PS為2?；颊弑浑S機分為2組，GC組（Gem 1000mg/m2，d1、d8；CBP藥-時曲線下面積（Areaunder curve, AUC 4.5）d1，q21d。M-CAVI組（MTX 30 mg/m2，d1、15、22；CBP AUC 4.5 d1；VCR 3mg/m2 d1、15、22），q28d?？偩徑饴试贕C組和M-CAVI組分別為42%和30%。嚴重急性毒性反應（Severe acute toxicity，SAT）分別為13.6%和23%。PS為2且GFR＜60ml/min的亞組緩解率為26%和20%，SAT分別為26%和25%。由此可見，在不宜使用以CDDP為基礎化療的患者中，這2個含CBP方案均有效，但PS為2且GFR＜60ml/min的患者并不能從含CBP方案中獲益，對于PS為2且GFR低的高危亞組患者需尋求其他有效的治療方法。NDP是CDDP的衍生物，它不僅保留了CDDP的抗腫瘤活性，且抗腫瘤活性優(yōu)于CDDP，對肺癌、頭頸部癌、食管癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宮頸癌等有效，而腎毒性和消化道毒性低于CDDP[6]。Matsumoto等[7] 對Gem/NDP、Gem/CBP、Gem/CDDP的抗NCI-H460細胞株的增殖作用效果進行比較，給予三種鉑類藥物最大耐受劑量的1/2量，研究結果顯示Gem/NDP的抑癌效果優(yōu)于Gem/CBP和Gem/CDDP，且不增加血液毒性，認為Gem/NDP增強抗腫瘤效果的機理是通過不同機制協(xié)同抑制DNA合成而增效。李根東等[8]等對11例原發(fā)性輸尿管癌術后的患者給予GC（吉西他濱+卡鉑）方案化療，近期療效顯著，提高了患者的生存期和降低了遠處復發(fā)率。Ecke TD等[9]采用吉西他濱聯(lián)合紫三醇和順鉑治療27例尿路上皮癌患者，中位隨訪時間為32.5個月，其中1年和2年的存活率分別為89%和67%，中位無病進展時間為10個月，ECOG為0和1分的患者的存活時間分別為52和22個月。此種方案可能成為指導遠期療效的適宜的選擇。本例患者是PS為2且GFR低，不宜使用以CDDP為基礎化療的高危晚期輸尿管癌，我們采用Gem/NDP方案治療5個周期后，近期療效評價為CR，提高了患者的生活質量。血液毒性為2～3級白細胞和中性粒細胞減少，腎功能正常。PFS為26個月，隨訪至今，病情穩(wěn)定。采用Gem/NDP方案治療PS為2且GFR低的高危晚期或轉移性輸尿管癌，安全有效，可延長患者生存期。參考文獻（略）