風(fēng)濕免疫科

尊敬的劉教授： 您好！ 我在網(wǎng)上看到您和患者的溝通的文章，好感動！現(xiàn)在還有您這樣好的醫(yī)生，太少啦！今天我冒昧給您寫信，求您百忙當(dāng)中回信，求您啦！我妻子1955年生。1986年曾患血紫質(zhì)病，經(jīng)上海瑞金醫(yī)院唐振鐸教授確診并治療緩解，1987年8月出院至今未復(fù)發(fā)。1999年8月子宮肌瘤次切除后痛風(fēng)第一次發(fā)作，大腳趾關(guān)節(jié)疼痛難忍，后間隔2~3年偶爾發(fā)一次，每次發(fā)作時吃秋水仙堿緩解。2009年12月化驗血尿酸524.3 μ mol / L，2010年5月痛風(fēng)頻繁發(fā)作，最多的一個月發(fā)作3次，發(fā)作時吃秋水仙堿才緩解，現(xiàn)在大腳趾關(guān)節(jié)處向外凸出，穿鞋都有影響。西醫(yī)改吃苯溴馬隆片，但皮膚多處瘙癢難忍，停藥；2010年9月至2011年10月20日，中醫(yī)治療一年，期間肝指標(biāo)超標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167U/L，門冬氨酸氨轉(zhuǎn)移酶114U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶118U/L，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶79.00。中藥調(diào)整后，上述指標(biāo)恢復(fù)正常；但中醫(yī)治療痛風(fēng)療效仍不佳，而停止服中藥，改吃美國的素食膠囊一年半，痛風(fēng)沒發(fā)作，但尿酸指標(biāo)居高不下，最近又犯了，服秋水仙堿才緩解，但這總不是辦法，因為吃藥，藥物總有副作用——肝、腎受損害。妻子的病一直困擾著我，怎么辦？另外，妻子2009年10月開始患高血壓，吃苯磺酸左旋氨氯地平片降壓，2010年9月改吃纈沙坦膠囊降壓至今。怎樣能既降尿酸又減少副作用，您有什么好辦法？劉教授，我真是沒轍了！請您指點(diǎn)，謝謝！ 嘉興教育學(xué)院教師傅先生 2014.7.31回復(fù)傅老師：您好！感謝您對我的信任！由于近期籌辦第四屆東方痛風(fēng)論壇和全國疑難病培訓(xùn)班和風(fēng)濕病高研班，很難抽出時間回復(fù)信件。根據(jù)你來信,總結(jié)你妻子的病史特點(diǎn)如下：①中年女性，有遺傳代謝病血卟啉?。虎谕达L(fēng)反復(fù)發(fā)作病史15年，近年來發(fā)作頻繁，最多時1個月發(fā)作3次；③發(fā)作時服秋水仙堿可緩解；④血尿酸長期居高不下；⑤有痛風(fēng)石形成（大腳趾向外凸出，穿鞋有影響）；⑥腎功中重度損害（按女性、年齡59歲、體重50kg和血肌酐140umol/L計算，內(nèi)生肌酐清除率為25.5ml/min）；⑦曾有藥物性肝損害；⑧合并高血壓。你愛人同時有卟啉病、痛風(fēng)、高血壓和腎功能不全四種疾病。卟啉病與后三種疾病的相關(guān)性不大，而痛風(fēng)與高血壓屬于姊妹病，很多痛風(fēng)患者伴隨高血壓，很多高血壓患者有痛風(fēng)，高血壓和痛風(fēng)均可導(dǎo)致腎功能不全，高血壓導(dǎo)致腎小動脈硬化引起腎功能不全，而痛風(fēng)因尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎間質(zhì)導(dǎo)致腎功能不全。卟啉病與痛風(fēng)合并很少見。卟啉病多因遺傳缺陷造成血紅素合成途徑中有關(guān)的酶缺乏導(dǎo)致卟啉代謝紊亂而發(fā)生的疾病，分遺傳性和獲得性兩大類，主要表現(xiàn)為光敏性皮炎、腹痛和神經(jīng)精神障礙。最常見的類型是遲發(fā)性皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性原卟啉病，前者因尿卟啉原脫羧酶缺乏或活性下降使尿卟啉堆積導(dǎo)致的，后者因亞鐵螯合酶活性低下，原卟啉原IV水平升高而引起的，為常染色體顯性遺傳，均表現(xiàn)為日曬后曝光部位的疼痛、燒灼感，出現(xiàn)紅斑、水腫、風(fēng)團(tuán)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、血皰、糜爛和結(jié)痂。卟啉病的治療包括忌酒，這也是痛風(fēng)患者所必須的，另外，可使用羥氯喹或β胡蘿卜素來降低光敏感。一般來說，沒有絕經(jīng)的女性患痛風(fēng)很少見。治療上，她有一定的特殊性，既要治痛風(fēng)（降低痛風(fēng)石形成，促進(jìn)溶解，防止痛風(fēng)發(fā)作）、也要治卟啉病和高血壓，還要考慮到她曾出現(xiàn)過藥物性肝損害，使用藥物盡可能對肝臟毒性小的藥物。對于并發(fā)癥多的患者，尤其強(qiáng)調(diào)非藥物療法，即嚴(yán)格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖，禁飲酒，多飲水（飲水量應(yīng)使24小時尿量超過2000ml）和堿化尿液（口服碳酸氫鈉和/或蘇打水，使尿pH值維持在6.2~6.8）等。其次要重視痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療和控制血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)，以下我就談?wù)勀壳斑@兩個方面的常用藥、選擇原則和注意事項。痛風(fēng)急性發(fā)作期控制癥狀的用藥包括非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素和生物制劑等。（1）非甾類抗炎藥：是控制痛風(fēng)急性發(fā)作癥狀的首選藥，除過敏、肝腎功能不全、外周血白細(xì)胞和血小板明顯降低、消化道活動性潰瘍或長期服抗凝藥外，絕大多數(shù)患者應(yīng)首選非甾類抗炎藥。因中小劑量阿司匹林可使血尿酸明顯增高，故應(yīng)選除阿司匹林外的其他非甾類抗炎藥。無證據(jù)表明，一種比另一種非甾類抗炎藥對痛風(fēng)急性發(fā)作的療效更好。常用的這類藥物包括雙氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、塞來昔布、依托考昔等。使用非甾類藥物時，應(yīng)在發(fā)作的頭1-2天予最大量，待癥狀得到一定緩解后迅速減至常規(guī)量，療程4-10天。因療程短，多數(shù)患者的耐受性良好，對正服用降壓藥和利尿劑的老年患者及合并痛風(fēng)腎病的患者均需監(jiān)測腎功能。注意兩種以上的非甾類抗炎藥不能同時合用。（2）秋水仙堿：仍是痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥，主要適于非甾類抗炎藥有禁忌或不能耐受（如消化道潰瘍或出血）、而肝腎功能或骨髓功能正常的患者。對于肝腎功能正常且劑量適當(dāng)?shù)那闆r下，秋水仙堿對痛風(fēng)的治療還是相對安全有效的。目前，因副作用問題，已摒棄了那種“一個小時服用一片”的大劑量療法，代之以低劑量治療方案(即每日2~3次，每次1片)。因起效相對較慢，可在開始時聯(lián)合非甾體抗炎藥或激素。對于需要長期使用秋水仙堿的患者來說，預(yù)測秋水仙堿毒性的最佳因素是肌酐清除率，出現(xiàn)毒性患者的肌酐清除率多小于50ml/min，因此其正常穩(wěn)定劑量應(yīng)根據(jù)腎功進(jìn)行調(diào)整：肌酐清除率>50mL/min、35-50mL/min和10-34 mL/min的劑量分布是每日2次、每日1次和每2-3天1次，每次均為1片，而<10 mL/min或有嚴(yán)重肝損害者禁用，以防骨髓抑制和神經(jīng)性肌病。（3）糖皮質(zhì)激素：適于不能耐受非甾類抗炎藥或秋水仙堿、有肝腎功能不全或心衰者。如僅累及1-2個關(guān)節(jié)，可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射復(fù)方倍他米松或曲安奈德。對于多關(guān)節(jié)受累者可肌注復(fù)方倍他米松，也可口服潑尼松0.5mg/kg 2-3天，之后每1-2天減少5mg，10-14天漸減完。糖皮質(zhì)激素不適于長期使用。（4）生物制劑：經(jīng)上述藥物治療仍不能控制痛風(fēng)的急性發(fā)作可用生物制劑，包括抗腫瘤壞死因子或抗白細(xì)胞介素-1生物制劑治療，療效很好，但使用前需排除感染（尤其是結(jié)核）、腫瘤和充血性心衰等?？傊?，可共選擇治療痛風(fēng)急性發(fā)作的藥物比較多，主要根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)、合并癥及經(jīng)濟(jì)狀況等進(jìn)行選擇。其治療成功的關(guān)鍵不在于選擇何種藥物，而在于使用藥物的時間是否足夠早，使用越早，越能有效控制癥狀，最好在發(fā)作頭24h內(nèi)使用。對于疼痛評分≥7分（最高10分），尤其多關(guān)節(jié)受累者，推薦起始治療為聯(lián)合治療，包括：秋水仙堿+非甾類抗炎藥；口服激素+秋水仙堿；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素+口服激素或秋水仙堿或非甾類抗炎藥，但不推薦非甾類抗炎藥聯(lián)合激素。另外，建議痛風(fēng)急性發(fā)作時應(yīng)冰敷，而非熱敷，以減輕疼痛和腫脹。首次急性發(fā)作時不能開始加降尿酸藥，而是需待急性發(fā)作完全控制后加用，以免發(fā)作期延長，但對于已使用了穩(wěn)定劑量的降尿酸藥再次急性發(fā)作時，則不再停用該降尿酸藥。但對于無明顯間歇期或正在使用強(qiáng)力降尿酸藥者，則需持續(xù)使用非甾類抗炎藥或秋水仙堿4~6周，甚至半年以上，以控制其頻繁發(fā)作?？刂蒲蛩岢掷m(xù)達(dá)標(biāo)是痛風(fēng)治療成功的關(guān)鍵。所有患者經(jīng)生活調(diào)理仍不能使血尿酸降低到420umol/L以內(nèi)，應(yīng)予藥物治療。降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸360umol/L，對有痛風(fēng)石的慢性痛風(fēng)應(yīng)降到300umol/L以內(nèi)。降尿酸藥可分為促尿酸排泄、抑制尿酸合成及促尿酸分解藥三大類。國內(nèi)專家認(rèn)為：對于60歲以下、腎功正?；蜉p度損害(肌酐清除率>50ml/min)、無痛風(fēng)石和腎結(jié)石、正常飲食下24小時尿尿酸低于700mg的患者，應(yīng)選擇排尿酸藥如苯溴馬隆。而對于有中度以上腎功損害(肌酐清除率<35ml/min)、普通飲食情況下24小時尿酸量大于800mg、或有痛風(fēng)石的患者應(yīng)選抑制合成尿酸藥(如別嘌醇或非布司他)或促進(jìn)尿酸分解藥（普瑞凱西）?？傮w來說，疾病早中期以選促尿酸排泄藥為主，疾病中晚期以選抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸分解藥為主。2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會痛風(fēng)治療指南推薦抑制尿酸生成的別嘌醇或非布索坦單藥為首選藥，如果有禁忌或不耐受者可換用促尿酸排泄藥，但肌酐清除率＜50 ml/min者不宜用。（1）別嘌醇：推薦初始劑量≤100 mg/d（慢性腎臟病4期及以上者為50 mg/d）； 每2~5周漸加量；維持最大治療劑量（＞300 mg/d）使尿酸降至目標(biāo)值以下。建議用藥前篩查人白細(xì)胞抗原（HLA）-B*5801基因型，因為漢族人群HLA-B*5801基因頻率較高，該基因陽性是別嘌醇過敏高危因素之一。（2）非布索坦：降尿酸作用明顯強(qiáng)于別嘌醇，尤適于有尿結(jié)石不能充分水化、尿酸產(chǎn)生過多、促尿酸排泄藥有禁忌及別嘌醇過敏或不耐受的患者。非布司他2008年在歐洲上市，2009年在美國上市，2013年中國上市。目前美國和歐洲均將其列為一線降尿酸藥，其具有強(qiáng)效、安全、輕中度腎功能不全者不需調(diào)整劑量等優(yōu)勢，初始劑量每日1次，每次40mg，根據(jù)監(jiān)測血尿酸結(jié)果調(diào)整劑量。（3）促尿酸排泄藥:丙磺舒的不良反應(yīng)和藥物相互作用較多，且對腎功能要求更高，故臨床上使用要慎重，而苯溴馬隆對腎功能的要求可放寬到肌酐清除率>25 ml/min，使用相對安全，但仍需注意水化，有腎結(jié)石者為禁忌。（4）促尿酸分解新藥:普瑞凱希降尿酸和溶解痛風(fēng)石的速度快，可用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治性痛風(fēng)患者。不過，價格昂貴、輸液反應(yīng)和使用初期痛風(fēng)的頻繁發(fā)作限制了其廣泛應(yīng)用，且目前國內(nèi)尚無該藥。（5）“一箭雙雕”藥:根據(jù)痛風(fēng)患者所并發(fā)的疾病來選擇,如高血壓的痛風(fēng)患者可選擇氯沙坦或氨氯地平，伴高血脂癥的痛風(fēng)患者可選擇非諾貝特或阿托伐他汀，兩者降血脂的同時也降尿酸，前者適于以甘油三酯增高為主者，后者適于以膽固醇增高為主者。不過，這些具有“一箭雙雕”藥的降尿酸作用較弱。對于頑固性高尿酸血癥者經(jīng)單一用藥無效者，可聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物治療，如氯沙坦和非諾貝特與抑制尿酸合成藥，或促尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥聯(lián)合等。 綜上所述，并結(jié)合傅老師妻子的情況，建議：（1）長期加服碳酸氫鈉1g ，每日3次，并根據(jù)尿pH值調(diào)整藥量；（2）建議非布司坦 40mg，每日一次，或別嘌醇 100mg，每日一次（用別嘌醇前建議行HLA-B*5801基因篩查，陽性者避免使用），注意監(jiān)測肝腎功和血尿酸情況，根據(jù)血尿酸水平逐漸調(diào)整劑量，以使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)（目標(biāo)血尿酸<300umol/L)；（3）可用小劑量秋水仙堿（0.5mg，隔日1次）來預(yù)防急性發(fā)作，發(fā)作時建議聯(lián)合小劑量激素控制癥狀，無效者可用生物制劑包括抗白細(xì)胞介素-1和抗腫瘤壞死因子α制劑。應(yīng)長期規(guī)律監(jiān)測血尿酸及藥物不良反應(yīng)，在痛風(fēng)癥狀、體征消失后，應(yīng)繼續(xù)堅持所有的治療手段（包括飲食、生活方式干預(yù)及藥物治療），以保證血尿酸長期維持在目標(biāo)值以下，以獲取最大治療效益，包括控制痛風(fēng)發(fā)作，溶解痛風(fēng)石，和延緩腎功能損害進(jìn)展。作為醫(yī)生，我希望患者規(guī)律隨訪面診，在專科醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。祝愿傅老師的妻子早日康復(fù)朱桂華 (yeah-zhuzhu@163.com) 劉湘源 （liu-xiangyuan@263.net) 2014-9-6

尊敬的劉教授 您好！ 我患“銀屑病關(guān)節(jié)炎”，經(jīng)過您近五年的跟蹤治療，病情基本穩(wěn)定?，F(xiàn)將幾年來我的治療過程向您做一個匯報，請您閱鑒，并僅供參考。 我患銀屑病（牛皮癬）已近四十年，主要在頭部，用盡各種辦法治療，時好時壞，不斷復(fù)發(fā)，不能根除。2007年初，我的右手食指關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫、脹和痛，不能彎曲，后發(fā)展到左腳掌腫痛，走路困難，肩關(guān)節(jié)疼痛。這期間一直按“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”治療，不見好轉(zhuǎn)，逐漸嚴(yán)重。2008年6月份我轉(zhuǎn)院到北京“301醫(yī)院”由您接診，我們相識。您耐心細(xì)心地詢問了我的病情，通過驗血和尿，雙手拍X線片等檢查，您確診我是“銀屑病關(guān)節(jié)炎”。 您采取了標(biāo)本兼治的治療方案：甲氨蝶呤、莫比可、愛若華及相應(yīng)的保肝護(hù)腎藥。同時讓我戒煙戒酒，加強(qiáng)身體鍛煉，定期做“血常規(guī)”等相關(guān)檢查，注意用藥后各項指標(biāo)的變化。您始終關(guān)心我的病情，特別令我感動的是，當(dāng)您的工作單位變動后，仍關(guān)注我的病情變化，并認(rèn)真跟蹤治療。 實(shí)踐證明您的診斷和治療方案是正確的，因為我的“銀屑病關(guān)節(jié)炎”基本得到了控制。從2011年6月起，我的用藥量逐漸減少，間斷服藥，至今已經(jīng)兩年之久，這期間，雖然頭上的牛皮癬時有復(fù)發(fā)，但手、腳和肩膀等關(guān)節(jié)腫痛和手指不能彎曲的癥狀明顯好轉(zhuǎn)，雙手能輕松握拳了，可以說，病情無加重，基本穩(wěn)定了。我深知“銀屑病關(guān)節(jié)炎”是一種很纏人、很折磨人的疑難病癥，治愈它是一個艱苦和長期的過程，但是有您的精心治療，我對康復(fù)充滿了信心。 治療期間，我的體會是：(1)甲氨蝶呤治療“銀屑病”可行，加上適量的“莫比可”和"愛若華"同時服用，治療"銀屑病關(guān)節(jié)炎"有效可行。(2)治療初的2周，頭部銀屑疹脫落，右手關(guān)節(jié)和腳掌腫痛消失，可彎曲，但握拳不實(shí)，不久左手中指和無名指又出現(xiàn)腫脹，繼續(xù)服藥一段時間癥狀逐漸消失。多次反復(fù)治療，至今病情基本穩(wěn)定了?，F(xiàn)在的主要感覺是雙手握拳無力，雙腿行走無力，陰雨天時全身骨痛。 (3)銀屑病關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀十分相似，很易誤診，診斷有誤，會使病情加重。我慶幸遇到了您！ 再次謝謝劉教授您對我的關(guān)注和幫助! 順祝您健康吉祥！萬事順達(dá)！ 內(nèi)蒙古滿洲里 施先生<< font="">hsx1864703@sohu.com> 2013- 8- 20 施先生: 您好！今天收到了您言簡意賅的來信，信中描述了您的就診過程及治療體會，對同類患者可帶來幫助，在此深表感謝！ 您患病六年，始終在我這里隨診，您給我留下了深刻的印象，因為您非常的樂觀和友好，積極配合治療，且來自祖國最遙遠(yuǎn)的北方——滿洲里。 銀屑病關(guān)節(jié)炎是一種致殘性免疫病。多數(shù)患者是先有銀屑病，后有關(guān)節(jié)炎，您就是先有銀屑病40年后才出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的。而這種關(guān)節(jié)炎如果不正規(guī)及時治療，也會像類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一樣，帶來殘疾，遺憾終生！ 您在來信中說，銀屑病關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀十分相似，的確，銀屑病關(guān)節(jié)炎的多關(guān)節(jié)對稱型與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀是十分相似的，很易誤診。不過，雖然臨床上易誤診，但治療原則和方法基本相似，故相似的治療倒不會因誤診帶來災(zāi)難性后果。您曾按類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，療效不佳，真正的原因也許是并沒有使用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一樣，銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療原則也是聯(lián)合、早期和個體化。常用的藥物包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、環(huán)孢素和來氟米特( leflunomide)等。近幾年來，阻斷腫瘤壞死因子-α的生物制劑如依那西普（恩利，益賽普，強(qiáng)克）、英夫利西單抗（類克）和阿達(dá)木單抗（修美樂）也能很好地改善銀屑病皮疹和關(guān)節(jié)炎癥狀，延緩關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展。我們使用了很多的生物制劑，證實(shí)療效確實(shí)不錯。 我相信，只要您繼續(xù)堅持治療，病情一定能得到完全控制。最后，祝您早日康復(fù)！ 劉湘源 2013-8-22