紫杉醇聯(lián)合順鉑動(dòng)脈栓塞治療放療后復(fù)發(fā)宮頸癌的臨床研究
【摘要】目的探討紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)動(dòng)脈栓塞治療放療后復(fù)發(fā)宮頸癌的近期療效及毒性。方法采用紫杉醇+順鉑方案動(dòng)脈栓塞治療放療后復(fù)發(fā)宮頸癌病人33例，每4周重復(fù)一次，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，有效者繼續(xù)原方案治療l～3個(gè)療程。結(jié)果總有效率57％，其中CR5例(3O％)，PR14例(4O％)，介入治療后手術(shù)切除11例,可手術(shù)率33.3%，臨床癥狀緩解率100%。相關(guān)的常見不良反應(yīng)輕微。結(jié)論紫杉醇與順鉑(TP)聯(lián)合動(dòng)脈栓塞治療放療后復(fù)發(fā)宮頸癌有較好的近期療效，明顯改善生活質(zhì)量。值得臨床推廣應(yīng)用?！娟P(guān)鍵詞】宮頸癌紫杉醇順鉑化療栓塞PaclitaxelCombinedwithcisplitinbytranscatheterchemotherapyandembolismforrecurrentcervicalcancerafterradiotherapyQixiaojunliudingJiangyudongDepartmentofinterventionalradiology,dalianmunicipalthirdhospital.Dalian116033china【Abstract】0bjectiveToexploreandevaluatethelatetimeeffectofPaclitaxelCombinedwithcisplitinbytranscatheterchemotherapyandembolismforrecurrentcervicalcancerafterradiotherapy.MethodsTranscatheterchemotherapyandembolismthroughbothsidesofanteriortrunkofinternallilacarteryoruterinearterywasperformedin33patientswithrecurrentcervicalcancerafterradiotherapy.ResultsTheoverallresponseratewas57%，completerecovery(CR)ratewas30%，partialrecovery(PR)ratewas40%,resectableratewas33.3%,thesideeffectwasmild.ConclusionsTheregimenofPaclitaxelcombinedwithcisplitinbytranscatheterchemotherapyandembolismforrecurrentcervicalcancerafterradiotherapyareeffectiveandcanbewelltoleratedbypatientswithcervicalcancer．Itshowspromisingprospectinclinicalapplication．【Keywords】Cervixneoplasms；Paclitaxel;cisplitin;Chemoembolization，宮頸癌是發(fā)展中國(guó)家最常見的婦科惡性腫瘤，我國(guó)宮頸癌死亡率居惡性腫瘤死亡率的第6位。宮頸癌治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。宮頸癌治療后，約有31％出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，75％發(fā)生于治療后2年內(nèi)。在放療后復(fù)發(fā)病例中，約有70％的患者復(fù)發(fā)部位在原放療區(qū)域，再次放療療效差而且并發(fā)癥多。而手術(shù)治療只適合于放療后中心性復(fù)發(fā)的患者。對(duì)于放療后非中心性復(fù)發(fā)或放療加手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，治療起來非常棘手。因此臨床醫(yī)生積極探索宮頸癌放療后復(fù)發(fā)的治療新方法。紫杉醇聯(lián)合順鉑最早應(yīng)用在小細(xì)胞肺癌、食管癌、乳腺癌及卵巢癌的治療，但是應(yīng)用在宮頸癌放療后復(fù)發(fā)的研究尚少報(bào)道。而髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療用于宮頸癌治療，有化療反應(yīng)輕、療效好、止血快等優(yōu)勢(shì)，已成為宮頸癌的一種有效治療手段。因此，我院對(duì)宮頸癌放療后復(fù)發(fā)患者采用紫杉醇聯(lián)合順鉑的髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療加栓塞術(shù)兩者結(jié)合的治療方式，取得了顯著療效。1臨床資料1.1一般資料收集自2005～2009年于我院住院的宮頸癌放療后復(fù)發(fā)患者共33例，年齡32～60歲，平均48歲。治療前臨床分期：IIa期6例，IIb期12例，Ⅲa期8例，Ⅲb期4例，IV期3例，腫塊直徑≤4cm13例，>4cm20例。其中中心性復(fù)發(fā)12例，宮旁復(fù)發(fā)21例。復(fù)發(fā)時(shí)間距離根治性放療結(jié)束1年內(nèi)9例，1～2年內(nèi)16例，23～年內(nèi)4例，4～5年內(nèi)4例。病理類型為鱗狀上皮細(xì)胞癌26,腺癌7例。病理分級(jí)：G1：4例，G2：15例，G3：14例。治療前體力狀況分級(jí)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)≤2，肝腎功能正常，骨髓儲(chǔ)備功能良好(外周血白細(xì)胞總數(shù)>4×109／L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109／L)。具體見表一1．2治療方法在DSA監(jiān)示下，采用Seldinger's技術(shù)右股動(dòng)脈穿刺，常規(guī)放置導(dǎo)管鞘，以4F或5FCobra導(dǎo)管分別作對(duì)側(cè)及同側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈插管和造影，根據(jù)血管造影結(jié)果，觀察雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈各分支的開口位置、血管粗細(xì)、腫瘤血管豐富程度、子宮頸部及宮旁組織腫瘤染色等情況，確定灌注化療的位置。一般以導(dǎo)管頭端超過臀上動(dòng)脈開口，于雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈前干灌注稀釋的化療藥?；熕幬镆宰仙即迹═AXOL135mg/m2），順鉑(DDP60～100mg/m2）生理鹽水稀釋后，兩側(cè)均分，緩慢注入。最后用明膠海綿顆粒(2mm×2mm×1mm)或條塊(2mm×10mm)混于造影劑中，透視監(jiān)視下緩慢注入腫瘤供血最明顯的分支，動(dòng)脈血流速度變慢至完全停滯時(shí)視為栓塞成功。為防止紫杉醇引起的液體儲(chǔ)留和過敏反應(yīng)，治療前1天開始口服地塞米松16mg／d，連續(xù)3天。用藥前30min常規(guī)應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥物及苯海拉明40mg，介入前后常規(guī)水化，保證每天尿量2500～3000ml以上，用藥后每周觀察血常規(guī)、肝腎功能及胃腸道反應(yīng)并觀察患者病灶變化及臨床癥狀緩解情況。拔管后加壓包扎。術(shù)后平臥12～24h，常規(guī)抗生素治療3～5d。并發(fā)癥予以對(duì)癥處理。1．3療效判斷按WHO實(shí)體瘤治療標(biāo)準(zhǔn)觀察療效,治療兩個(gè)療程后評(píng)價(jià),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR為有效,SD+PD為無效。毒副反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),癥狀緩解為宮頸腫塊所致陰道流血、排液和疼痛減輕程度。2.結(jié)果2.1療效:33例宮頸癌放療后復(fù)發(fā)患者采用TP方案動(dòng)脈化療栓塞2個(gè)療程后，完全緩解5例，部分緩解14例，疾病穩(wěn)定7例，病情進(jìn)展7例，總有效率57％。子宮主、骶韌帶增厚、增粗消失，質(zhì)地變軟，宮旁無明顯轉(zhuǎn)移灶，陰道出血、陰道排液減少或停止。介入治療后11例患者宮旁至盆壁無瘤間隙≥3cm，行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)中解剖較清楚，病變組織與正常組織分界清楚，創(chuàng)面出血較少，較易操作，可手術(shù)率33.3％。術(shù)后病理檢查11例宮旁組織內(nèi)未見癌細(xì)胞。腫塊大小變化見表二，療效評(píng)價(jià)見表三。2．2血管造影表現(xiàn):腫瘤主要由子宮動(dòng)脈供血，部分患者髂內(nèi)動(dòng)脈分支參與供血。供血?jiǎng)用}都有不同程度的增粗和迂曲變形，新生血管增多、紊亂，實(shí)質(zhì)期可見病變區(qū)均勻腫瘤染色，可較清楚地顯示腫瘤大小及浸潤(rùn)范圍。見圖一2．2臨床癥狀改變:33例患者術(shù)后陰道出血在術(shù)后1～5d基本停止，部分患者仍有少許血性分泌物。28腰骶疼痛癥狀消失，25例患者訴術(shù)后一周下腹、肛門墜脹感癥狀加重，但在進(jìn)行第二周期化療前癥狀基本消失。2．4不良反應(yīng)與栓塞后綜合征：(1)與化療藥物有關(guān)的反應(yīng)：表現(xiàn)為不同程度惡心、嘔吐、納差，白細(xì)胞下降以及肝功能、腎功能等一過性損害，癥狀較輕，經(jīng)予對(duì)癥治療后即可控制。(2)栓塞后綜合征：表現(xiàn)為下腹部墜脹、疼痛，部分患者有下肢麻木感，對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。具體見表四。3討論宮頸癌一直以來均以手術(shù)或放療為主要治療方式，但對(duì)放射治療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者,治療手段缺乏.由于局部血管組織放療后產(chǎn)生狹窄及閉塞,靜脈用藥達(dá)到組織的有效血藥濃度較低,無法發(fā)揮抗腫瘤作用。因此靜脈化療的作用有限,而宮頸癌局部復(fù)發(fā)浸潤(rùn)病灶主要是通過髂內(nèi)動(dòng)脈前干的分支供血，化療藥物于髂內(nèi)動(dòng)脈前干灌注，等于直接向腫瘤的供血血管灌注化療藥物。單純動(dòng)脈灌注局部病灶化療藥物的高濃度僅能維持很短的時(shí)間，藥物轉(zhuǎn)而進(jìn)入靜脈，其療效較差，甚至可用靜脈化療替代。由于化療藥物的抗癌效果在一定范圍內(nèi)與其濃度成正比，局部藥物高濃度比藥物作用持續(xù)時(shí)間更重要，而靶動(dòng)脈栓塞可使局部組織平均濃度一時(shí)間曲線下降速度明顯慢于單純灌注，說明動(dòng)脈栓塞化療延長(zhǎng)了灌注藥物在腫瘤組織內(nèi)的滯留時(shí)間，使其在病灶組織內(nèi)發(fā)揮最大的殺傷作用，可使腫瘤細(xì)胞在短期內(nèi)缺血壞死［1］。常為患者創(chuàng)造了近期手術(shù)機(jī)會(huì)，提高了中晚期宮頸癌患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。紫杉醇聯(lián)合順鉑是宮頸癌的常用化療方案(2)，美國(guó)NCCN指引(NationalComprehensive．CancerNetwork，2008)中更是將該方案作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療方案。紫杉醇作為植物類抗癌藥，為細(xì)胞周期特異性藥物,其抗癌機(jī)制在于能夠促使微管聚合，形成穩(wěn)定的無活性微管聚合物，從而影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，造成細(xì)胞死亡。研究表明，91.67％的宮頸癌端粒酶表達(dá)陽性(3)，紫杉醇能抑制宮頸癌Hela細(xì)胞端粒酶活性，使細(xì)胞走向死亡(4)。順鉑(DDP)是治療婦科腫瘤廣泛使用的最有效藥物之一，但其抗癌活性與濃度呈正比，靜脈給藥后有90％與血漿蛋白結(jié)合而排出體外，而動(dòng)脈灌注后可在其達(dá)到癌組織前減少與血漿蛋白結(jié)合，提高療效2～10倍(5)。本組病例的總有效率達(dá)到57％，顯著高于紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈應(yīng)用治療有效率為40％-47.8%(6~8)。本組由于選擇子宮動(dòng)脈灌注化療后進(jìn)行栓塞，充分發(fā)揮了介入化療的優(yōu)勢(shì)，腫瘤直徑≤4cm，>4cm的患者有效率分別為75%，41%。結(jié)果說明對(duì)于腫塊直徑≤4cm的患者療效較好，而>4cm的療效還有待于提高。髂內(nèi)動(dòng)脈分為髂內(nèi)動(dòng)脈前干和臀上動(dòng)脈兩個(gè)主要分支，髂內(nèi)動(dòng)脈前干是盆腔內(nèi)器官的供血?jiǎng)用}，而子宮及陰道上部的血液供應(yīng)則主要來自子宮動(dòng)脈。中晚期宮頸癌由于其向周圍組織浸潤(rùn)，其血液供應(yīng)除子宮動(dòng)脈外，還有陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈、膀胱上動(dòng)脈等髂內(nèi)動(dòng)脈前干分支參與。因此應(yīng)該將導(dǎo)管頭端置于髂內(nèi)動(dòng)脈前干進(jìn)行灌注化療治療，使藥物集中作用于宮頸、子宮旁、子宮頸旁及鄰近組織，可以明顯提高局部血藥濃度，，在取得較好療效的同時(shí)不良反應(yīng)也較少，有報(bào)道采用髂內(nèi)動(dòng)脈或子宮動(dòng)脈插管灌注給藥進(jìn)行宮頸癌的輔助化療的有效率分別為73％和84％(9)．既往文獻(xiàn)曾報(bào)道高濃度化療藥物進(jìn)入臀上動(dòng)脈可導(dǎo)致臀部皮炎的發(fā)生(10)，因此栓塞時(shí)應(yīng)盡可能進(jìn)行超選擇性插管，導(dǎo)管頭端置于子宮動(dòng)脈和腫瘤供血分支內(nèi)進(jìn)行治療，既可以對(duì)出血性病例達(dá)到即刻止血的效果及對(duì)腫瘤細(xì)胞達(dá)到阻斷血液供應(yīng)使其缺血壞死的效果，又可以避免大范圍栓塞所致的會(huì)陰部皮膚壞死、臀部皮炎、潰瘍等并發(fā)癥的發(fā)生?？傊?，紫杉醇聯(lián)合順鉑采用動(dòng)脈栓塞治療具有微創(chuàng)、定位準(zhǔn)、見效快、療效好、并發(fā)癥少等鮮明的特點(diǎn)，兩種治療方式的結(jié)合顯著增強(qiáng)臨床療效.應(yīng)用于臨床治療放療后復(fù)發(fā)宮頸癌有較好的近期療效，可作為宮頸癌患者復(fù)發(fā)后的常規(guī)治療手段，為宮頸癌的治療提出了一個(gè)新思路，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。4參考文獻(xiàn)1溫宏武，陳秀英，朱麗榮，等．子宮頸癌患者術(shù)前血管性介入治療的價(jià)值[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2006，41：770～771．2MooreDH，BlessingJA，MeQuelonRP，eta1．PhaseⅢstudyofcisplatinwithorwithoutpaclitaxelinstageIV，recurrent，orpersistentsquamouscellcarcinomaofthecervix：agynecologiconeologygroupstudy[J]．JClinOncol，2004，22(15)：3l13～3119．3喬玉環(huán)，張夢(mèng)真．子宮頸癌及其癌前病變組織端粒酶活性的研究[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36(8)：483．4焦玉蓮,王強(qiáng)修,李建峰,等.人參皂苷Rh2增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo)Hela細(xì)胞的凋亡[J].中華腫瘤防治雜志,2006,13(21):1623～16265浦紅,董若凡.宮頸癌的介入化療進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2007,13(2):113～1166曾四元，李隆蘭．BP和TP方案同步放化療治療中晚期宮頸癌療效比較[J]．中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2005，(2)：1517樸金霞，徐娜，蒲建文。多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌放療后復(fù)發(fā)的臨床研究[J].中國(guó)婦幼保健,2007,(22):4682～46838宋穎秋，李貴玲，石星.紫杉醇聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2006,19(5):383～3849IkedaO,MizukamiN,MurataY.RandomizedcomparisonofIntra-arterialchemotherapyversusintra-arterialchemotherapyandgelfoamembolizatioanfortreatmentofadvancedcarcinoma[J].JCardiovaseInterventRadiol，2005，28：736～74310董潔，董長(zhǎng)江．1Ib～1IIb期宮頸癌術(shù)前介入聯(lián)合手術(shù)治療及其臨床意義．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)．2004，12(2)：41—42．
