感染疾病科

伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS）是以皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟損害（肝炎、腎炎、肺炎）、血嗜酸性粒細(xì)胞增多及異型淋巴細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)。通常潛伏期2-8周（平均3周）。癥狀于停用相關(guān)藥物后仍持續(xù)發(fā)展并往往遷延1個(gè)月以上緩解。DRESS發(fā)病率約為1：1000～1：10000，免疫功能低下的人群容易發(fā)生。兒童患者也有報(bào)告，但多見(jiàn)于成人， 無(wú)明顯性別差異?？偹劳雎始s為10%，主要死于重癥肝炎。[1] DRESS綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不確切，可能的發(fā)病機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：（1）解毒酶的基因缺陷，導(dǎo)致藥物代謝物在體內(nèi)蓄積，代謝產(chǎn)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或誘導(dǎo)次級(jí)免疫反應(yīng)，藥物特異性T細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-5引起嗜酸性粒細(xì)胞激活和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]；（2）人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)與藥物過(guò)敏之間存在基因關(guān)聯(lián)，例如HLA-B*1502，介導(dǎo)了由卡馬西平（CBZ）誘發(fā)的史蒂芬斯-強(qiáng)森綜合征 (SJS)和中毒性表皮壞死松解癥（TEN），HLA-B*1508介導(dǎo)了由別嘌呤醇誘發(fā)的SJS和TEN，由此可見(jiàn)CBZ誘發(fā)的藥物過(guò)敏反應(yīng)可能是其中一種特異性的表型[3,4]；（3）病毒-藥物反應(yīng)相關(guān)的病毒再激活，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有皰疹病毒（HHV-6、CMV、EBV 與HHV-7），其臨床表現(xiàn)是病毒特異性和非特異性T細(xì)胞擴(kuò)增的結(jié)果，由拉莫三嗪和CBZ誘發(fā)的DRESS綜合征患者的血清和皮膚已經(jīng)分離出藥物特異性T細(xì)胞[5,6]。 DRESS典型皮疹是麻疹樣，輕、中度，也可表現(xiàn)為嚴(yán)重的剝脫性紅皮病。皮疹常伴發(fā)面部水腫，時(shí)伴表淺的膿皰( 尤其是在面部) 。內(nèi)臟器官損傷可發(fā)生于急性期或與急性發(fā)作直接相關(guān)的器官功能異常，包括淋巴結(jié)病、顯著的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(Eos計(jì)數(shù)在50%～90% 的病例中超過(guò)700/μL) 、血小板減少癥、急性重型肝炎、肝腫大和黃疸。嚴(yán)重的情況下，可能發(fā)生肝壞死，導(dǎo)致凝血障礙和敗血癥的肝功能衰竭可能是DRESS的首要死因。結(jié)腸炎/腸出血、腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、間質(zhì)性腎炎，既往有腎臟疾病的人和老年人特別容易受累。間質(zhì)性肺炎/呼吸窘迫綜合征患者可能出現(xiàn)呼吸困難以及干咳。DRESS也可誘發(fā)腦膜炎和腦炎產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，約2～4周開(kāi)始發(fā)生，包括言語(yǔ)異常、頭痛、癲癇、肌肉無(wú)力、顱神經(jīng)麻痹及昏迷等。 DRESS的臨床表現(xiàn)差異性大，所以目前尚沒(méi)有被普遍認(rèn)同的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)雜的臨床表現(xiàn)和缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)增加了在臨床上早診斷的難度。目前仍以臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合結(jié)果診斷DRESS綜合癥。 Bocquet等［7］于1996年首先將伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和內(nèi)臟受累的藥物性皮炎命名為DRESS，并提出其診斷標(biāo)準(zhǔn): ①藥物性皮疹；②血液系統(tǒng)異常：嗜酸性粒細(xì)胞增多(＞1.5×109/L)和出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞；③系統(tǒng)受累，包括淋巴結(jié)腫大直徑≥2cm或肝炎（轉(zhuǎn)氨酶為正常值2倍以上）或間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎、心臟炎。滿足以上三項(xiàng)條件者即可確診。 2007年歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處RegiSCAR研究組提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]包括：前提條件有3項(xiàng): ①急性皮疹；②懷疑藥物相關(guān)性反應(yīng)；③需住院治療的患者。同時(shí)具備后4 項(xiàng)中的3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)方可確診：①發(fā)熱＞38℃；②至少兩個(gè)部位的淋巴結(jié)腫大；③至少1個(gè)內(nèi)臟受累( 肝、腎、心臟受累，胰腺，或其他)；④至少伴有下列1 項(xiàng)血液學(xué)改變(淋巴細(xì)胞升高或降低，嗜酸性粒細(xì)胞百分比或絕對(duì)計(jì)數(shù)升高，血小板降低)。 日本嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)研究委員會(huì)( J-SCAＲ) 提出了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①應(yīng)用某些特定藥物3 周后出現(xiàn)皮疹；②停用致病藥物后，癥狀遷延2 周以上；③體溫＞ 38℃；④伴有肝功能損害(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞100 U/L) 或其它器官受累；⑤伴有下列1 項(xiàng)以上血液學(xué)改變：白細(xì)胞＞11×109/L，出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞＞5%，嗜酸性粒細(xì)胞＞1.5×109/L； ⑥淋巴結(jié)增大；⑦HHV-6再激活。典型DRESS具備以上全部7項(xiàng)，非典型DRESS具備1～5項(xiàng)。 DRESS是一種罕見(jiàn)的綜合癥，早期診斷，及時(shí)治療，對(duì)改善預(yù)后和降低死亡率至關(guān)重要。治療包括停用可疑藥物（停藥越早預(yù)后越好），支持性治療，對(duì)癥處理[10]。糖皮質(zhì)激素是被廣泛認(rèn)可的治療方法，1.0～1.5mg/(kg·d) 潑尼松龍或等效的其它藥物，可迅速改善臨床癥狀，病情穩(wěn)定后可在6～8周內(nèi)逐漸減小劑量[11]。短期停藥或減量過(guò)快可能引起臨床惡化。合并顯著臟器受累時(shí)可用甲基強(qiáng)的松龍30mg/kg，持續(xù)3天［12］。盡管糖皮質(zhì)激素的療效在急性期得到證明，長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制可能有利于病毒再活化，但對(duì)于DRESS長(zhǎng)期影響仍未知，其他如免疫抑制劑環(huán)孢素，或許有效，證據(jù)不足。針對(duì)具體臨床表現(xiàn)的對(duì)癥治療同樣需要，包括退熱藥，局部類(lèi)固醇和潤(rùn)膚劑，H1-抗組胺藥用于控制瘙癢等皮膚癥狀。避免非甾體類(lèi)抗炎劑，該類(lèi)藥物可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)誘發(fā)或加劇臨床癥狀。出于同樣原因，盡量不使用抗生素預(yù)防。Chen YC 等［13］進(jìn)行了隨訪研究，調(diào)查DRESS之后長(zhǎng)期后遺癥的發(fā)生。DRESS的后遺癥可被大致分為自身炎癥性疾病和終末器官代償兩類(lèi)。年輕患者應(yīng)考慮自身免疫后遺癥，老年患者應(yīng)關(guān)注重要器官衰竭，因可能導(dǎo)致死亡，雖然多發(fā)生在急性期，緩解期也可能發(fā)生。報(bào)告顯示發(fā)生DRESS后，患者更易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Ⅰ型糖尿病等自身免疫性疾病，DRESS治愈3 個(gè)月后也有發(fā)生肺炎和慢性腎功能不全的報(bào)告［14］。其他如色素異常等皮膚后遺癥，往往持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，可自然恢復(fù)。 參考文獻(xiàn)： 1.Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome 2.Choquet-Kastylevsky G, Intrator L, Chenal C, et al. 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感染性心內(nèi)膜炎是生物被膜性疾病，治療不依靠藥敏試驗(yàn)，因?yàn)楹芏嗨幬锊痪哂猩锉荒ご┩感?。最好的使用藥物是達(dá)托霉素（藥量≥10 mg/kg，Qd），沒(méi)有達(dá)托霉素一般使用青霉素300萬(wàn)單位Q3h聯(lián)合慶大霉素治療*14d，之后單獨(dú)使用高劑量青霉素300萬(wàn)單位Q3h*2周-4周。治療療程必須充分，不以贅生物大小作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗^贅生物變小是小塊脫落不是縮小，即使贅生物消失也會(huì)留下疤痕，影像學(xué)只能看到瓣膜上贅生物大小，無(wú)法檢測(cè)到壁上。右心：2-4周治療療程，右心：4-6周治療療程。MSSA只能用青霉素或者達(dá)托霉素，不能用萬(wàn)古霉素；需要開(kāi)刀的細(xì)菌：MRSA、陰性菌、環(huán)境菌、念珠菌；沒(méi)有培養(yǎng)出病原體的，最后還是口腔菌屬HACEK細(xì)菌組，可以用達(dá)托霉素。 感染性心內(nèi)膜炎治療規(guī)范，及出現(xiàn)體溫變化的鑒別方法 感染性心內(nèi)膜炎的內(nèi)科治療只能用青霉素或者達(dá)托霉素，治療要有充分的抗感染療程。經(jīng)治療后體溫就會(huì)被控制。出現(xiàn)偶爾發(fā)燒一次，原因是贅生物小部分碎落，脫落的贅生物就會(huì)變成小菌栓流出去，導(dǎo)致患者發(fā)生血栓性疾病，這是應(yīng)該尋找出血點(diǎn)，查體+尿常規(guī)檢查，這時(shí)候不用更改抗感染治療方案；如果患者是慢慢升高體溫證明抗感染治療無(wú)效，需要更改抗感染治療方案。治療2-3周患者雖容易發(fā)生血栓性疾病，出現(xiàn)心梗、腦卒中等并發(fā)癥。如果是菌栓導(dǎo)致腦卒中。需要手術(shù)，患者預(yù)后可。 6.診療方案： （1）告病危，告知隨時(shí)可能出現(xiàn)血栓風(fēng)險(xiǎn) （2）全程入睡 （3）大便不能用力，予軟便劑 （4）請(qǐng)外科會(huì)診，先進(jìn)行常規(guī)抗感染和糾正心衰治療，符合手術(shù)指征患者抗感染治療結(jié)束聯(lián)合外科治療。 7.手術(shù)指征： 手術(shù)指征 王教授簡(jiǎn)易記憶法 歐洲心臟協(xié)會(huì)指南 怪菌 真菌/多重耐藥菌感染者 心衰 因主動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈自體瓣感染性心內(nèi)膜炎(NVE)或人工瓣膜心內(nèi)膜炎 (PVE) 伴有返流、梗阻或動(dòng)脈瘺而導(dǎo)致的心衰或超聲證實(shí)的血流動(dòng)力學(xué)紊亂者 心臟內(nèi)合并癥 存在局部未控制感染如膿腫、假性動(dòng)脈瘤、瘺管及贅生物增大者 多發(fā)菌栓 自體或置入主動(dòng)脈瓣或二尖瓣的 NVE 或 PVE 患者，接受合理抗感染治療后，仍持續(xù)存在贅生物＞10 mm及≥1次栓塞事件者 注：開(kāi)刀時(shí)間：內(nèi)科治療4-6周后，并且控制心臟疾病 參考文獻(xiàn) 1. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院,《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》編委會(huì).實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013: 1827-1832. 2.Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation, 2015, 132: 1435- 1486. 3. 龔輝，2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)感染性心內(nèi)膜炎管理指南解讀[J].世界臨床藥物.2016,37(5):300-303.

傷寒： （1）致病菌傷寒桿菌； （2）傳播途徑：糞-口； （3）臨床表現(xiàn)：持續(xù)發(fā)熱、相對(duì)緩脈、全身中毒癥狀、玫瑰疹、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大及白細(xì)胞減少，嚴(yán)重并發(fā)癥有腸出血、腸穿孔； （4）治療： a、首先選擇進(jìn)入人類(lèi)細(xì)胞藥物做藥敏。 b、抗生素治療：喹諾酮類(lèi)、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星或氧氟沙星0.2g bid 靜滴，氧氟沙星0.4g bid 口服，療程7-10日；喹諾酮盡量少用，因?yàn)橐壮霈F(xiàn)耐藥會(huì)很麻煩。頭孢曲松：胞內(nèi)菌絕對(duì)敏感，孕婦、兒童首選。復(fù)方新諾明：不溶于水，效果較好；非傷寒沙門(mén)氏菌為動(dòng)物的，用藥選擇較多。 c、傷寒帶菌者的治療：氧氟沙星0.4g bid，療程10-14天，或氨芐西林2g 每日4次，療程14日，必要時(shí)可重復(fù)一療程。個(gè)別慢性膽囊感染和膽結(jié)石患者（標(biāo)準(zhǔn)傷寒瑪麗），內(nèi)科抗菌治療難于清除傷寒菌，可外科手術(shù)切除膽囊，以徹底治愈病人，清除傷寒傳染源。傷寒帶菌者以抗菌藥物為主作全療程治療，治療后大便培養(yǎng)隨訪至少1年，以徹底清除傷寒傳染源。 注：傷寒瑪麗，本名叫瑪麗·梅倫，生于愛(ài)爾蘭，15歲時(shí)移民美國(guó)。起初，她給人當(dāng)女傭。后來(lái)轉(zhuǎn)行當(dāng)了廚師，瑪麗雖然身體一直健康，卻攜帶傷寒桿菌?，旣愐簧兄苯觽鞑チ?2例傷寒，其中7例死亡，間接被傳染者不計(jì)其數(shù)，最終被隔離在紐約附近的北兄弟島上的傳染病房。醫(yī)生對(duì)隔離中的瑪麗使用了可以治療傷寒病的所有藥物，但傷寒病菌卻一直頑強(qiáng)地存在于她的體內(nèi)。最終瑪麗于1938年11月11日死于肺炎。驗(yàn)尸后卻發(fā)現(xiàn)她的膽囊中有許多活體傷寒桿菌。 4、菌血癥： 定義：血液中存在活菌，并通過(guò)血培養(yǎng)證實(shí)。 按持續(xù)時(shí)間分類(lèi)： （1）短暫性菌血癥：通常發(fā)生在對(duì)身體特定部位的侵入性操作之后，這個(gè)特定部位往往定植有內(nèi)源性菌群，導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)入血流。這樣的特定部位包括口腔、胃腸道、泌尿道。短暫性菌血癥可能出現(xiàn)在牙科、結(jié)腸鏡或膀胱鏡手術(shù)后的短暫時(shí)期。正常情況下菌血癥會(huì)被宿主免疫防御迅速清除，所以它們的存在很少有癥狀。 （2）間歇性菌血癥：可能是由于身體的某個(gè)地方存在膿腫，或者有某個(gè)類(lèi)型感染的臨床表現(xiàn)，如腦膜炎球菌血癥、淋球菌血癥或肺炎。在間歇性菌血癥中，細(xì)菌從感染的原發(fā)部位周期性地釋放到血液中。 （3）持續(xù)性菌血癥：原則抽6套，抽取時(shí)間不限，6套里4套陽(yáng)性為連續(xù)性菌血癥。發(fā)生在生物體從血管內(nèi)來(lái)源并始終存在于血流中時(shí)。常見(jiàn)于胞內(nèi)菌（傷寒、布病、李斯特菌）、血管內(nèi)感染（感染性心內(nèi)膜炎、真菌性動(dòng)脈瘤、化膿性靜脈炎、感染性動(dòng)脈瘺和動(dòng)靜脈管炎）或血液?。ǒ懠玻?。 風(fēng)險(xiǎn)因素：免疫受損（惡性腫瘤化療、骨髓移植、免疫抑制劑、HIV）；入侵性操作（留置導(dǎo)管、留置尿管、侵入性檢查等）；病人的年齡（老人和嬰幼兒）；抗菌素耐藥（有利于耐藥菌的定植和侵襲感染）。 采集血標(biāo)本的容量和頻次： （1）血標(biāo)本采集量成人為20-30ml。 （2）抓住采集血標(biāo)本的最佳時(shí)機(jī)，抽取時(shí)間至少間隔15分鐘以上。暫時(shí)性菌血癥和間歇性菌血癥，一般在體溫上升之前或體溫升高時(shí)采集。持續(xù)性菌血癥，血培養(yǎng)時(shí)間不限。 （3）采集多套血標(biāo)本（2-4套）。多套可以提高菌血癥的檢出率，1套大概70%，2套85%，3套98%。 （4）從不同靜脈采集多個(gè)血標(biāo)本。目的是為了確定或區(qū)分致病菌和污染菌。 （5）需氧菌和厭氧菌分開(kāi)接種培養(yǎng)為血培養(yǎng)推薦的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)模式。 血培養(yǎng)被認(rèn)為診斷菌血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但約1/3的病例是陽(yáng)性結(jié)果，通常需要3到5天才能得到陽(yáng)性結(jié)果。 5、急性腹瀉分型： （1）腸毒素介導(dǎo)的腹瀉，如霍亂； （2）侵襲腸黏膜和巴播散導(dǎo)致的腸壁浸潤(rùn)介導(dǎo)引起的腹瀉，如諾如、輪狀、艱難梭菌、傷寒沙門(mén)菌（水樣便）；