綿陽市第三人民醫(yī)院

肉芽腫性乳腺炎是一種乳腺的慢性炎性疾病，以肉芽腫的形成為病理特征。到目前為止，病因不明，查不到明確的病原菌，現(xiàn)在大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它是一種自身免疫性疾病。肉芽腫性乳腺炎不會癌變，但是，肉芽腫性乳腺炎有可能和乳腺癌并存，因此，要仔細(xì)的排查，避免漏診，耽誤治療！

食管癌是我國常見惡性腫瘤，據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年食管癌患者例數(shù)47.79萬，死亡例數(shù)37.5萬，發(fā)病率居第六位，死亡率居第四位。 食管癌主要有兩種病理類型：鱗癌和腺癌。與歐美不同，我國食管癌絕大部分為鱗癌（90%），腺癌（5%），其他類型（5%）。 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期食管癌的治療方式主要為：放療和化療。化療有效率約40-60%，但容易出現(xiàn)耐藥，耐藥后食管癌生存期大大縮短。同時，部分病人因化療恐懼、消化道及骨髓抑制等嚴(yán)重化療副反應(yīng)，而無法耐受化療。免疫治療及靶向治療為中晚期食管癌的治療帶來了新的希望。 靶向治療 1、曲妥珠單抗（赫賽?。┻m用于晚期食管腺癌或食管-胃結(jié)合部腺癌，且HER-2表達陽性，聯(lián)合化療其有效率及生存率均有提高（OS:13.8月 VS 11.1月）（PFS 6.7 VS 5.5），國內(nèi)外指南均1A類推薦。 2、雷莫蘆單抗抗VEGFR單克隆藥物，晚期腺癌二線治療（國內(nèi)未上市）。 3、尼妥珠單抗（泰欣生）指南推薦聯(lián)合放化療用于不可手術(shù)切除的食管鱗癌，療效提高20%（聯(lián)合放療唯一推薦靶向藥物）。國內(nèi)2期實驗顯示；聯(lián)合化療全部患者客觀緩解率51.8%，疾病控制率92.9%（但樣本量較少）。 4、安羅替尼（口服藥）為一種廣譜抗血管生成的抗腫瘤藥物，在多個實體腫瘤中均有較好的療效，在中國臨床腫瘤學(xué)會指南推薦用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期食管鱗癌二線治療（2A推薦）。 5、阿帕替尼（口服藥）在多個實體腫瘤中均有較好的療效，在中國臨床腫瘤學(xué)會指南推薦用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期食管腺癌二線治療（1類推薦）、鱗癌二線治療（2B類推薦）。 6、EGFR-TKIs常聽說的吉非替尼/厄洛替尼部分研究顯示單藥治療食管癌控制總率在30-50%，且吉非替尼還可增加放療敏感性，但目前其研究均為小樣本，不做常規(guī)推薦，需要進一步大樣本、隨機化的研究來證實。 免疫治療（鱗癌更獲益） 目前主要有三種藥物：帕博利珠單抗（俗稱K藥）、納武利尤單抗（俗稱O藥）及卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）。 1、帕博利珠單抗與化療相比，mOS總生存時間為10個月，較化療組6.5個月，延長超過3.5月，降低死亡風(fēng)險37%。在PD-L1表達陽性（CPS評分＞10分）中位總生存時間為12.5個月，較化療組（6個月）的2倍，死亡風(fēng)險降低達到48%，超過一半的患者在12個月后仍然存活（54.2%）。 2、納武利尤單抗與化療相比，兩周一次的O藥生存期為10.9個月，而化療只有8.4月，延長2.5個月，死亡風(fēng)險降低22%，有1/3的O藥組患者存活超過1年半。 3、卡瑞利珠單抗ESCORT研究顯示，單藥卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌，與化療相比，總生存時間延長超過2.1月，降低死亡風(fēng)險29%。但是在對于局部晚期不可切除的食管癌或轉(zhuǎn)移性食管癌的一項治療探索中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼ORR(客觀緩解率)高達80%，DCR（疾病控制率）達96.7%。 值得一提的是，有研究顯示免疫治療聯(lián)合靶向治療（抗血管生成藥物）效果更佳，但還需要更多的大型、隨機化研究進一步研究。

1.子宮內(nèi)膜怎樣才算?。?.子宮內(nèi)膜怎么樣會變??？3.子宮內(nèi)膜薄怎么辦？「大夫，我這B超做出來總是內(nèi)膜薄，怎么辦？」一個你好不容易把激素調(diào)好了，排卵調(diào)正常了，輸卵管也搞通了，就是反復(fù)不能受孕的多囊卵巢患者如是說。當(dāng)這樣一位就等天時地利人和三位一體的患者舉著B超單子愁眉苦臉地坐在你面前時，當(dāng)一個為渣前男友流過產(chǎn)，現(xiàn)在抱怨自己經(jīng)量少，擔(dān)心自己難懷孕的患者等著你來代表月亮拯救她時，你該想到哪些？來自西班牙馬德里的學(xué)者Juan A Garcia-Velasco，在Reproductive BioMedicine上在線發(fā)表了關(guān)于難治性子宮內(nèi)膜的診療策略。子宮內(nèi)膜怎樣才算薄？Long long ago，超聲發(fā)明了，評估子宮內(nèi)膜一下子變得so easy。很快人們就意識到，低回聲的內(nèi)膜比等回聲和高回聲的內(nèi)膜容受性更好?？芍钡浆F(xiàn)在，還沒有大咖們來共識一下到底子宮內(nèi)膜到底多薄才算薄，因為人們發(fā)現(xiàn)5 mm～15 mm都是可以受孕的，只是經(jīng)驗性地認(rèn)為7 mm以下是子宮內(nèi)膜薄。直到2010年，才有人站出來說明：始終小于7 mm的子宮內(nèi)膜就是子宮內(nèi)膜?。ㄗ髡叻Q之為「難治性子宮內(nèi)膜refractory endometrium」），因為這樣的受孕幾率要打折扣！按照上述定義，子宮內(nèi)膜薄的患病率只有2.4%，可一旦你遇見一個怎么治都小于7 mm，就頭疼了。子宮內(nèi)膜怎樣會變?。?.外科因素（1）宮腔粘連（IUA），這一定是你映入腦海的第一個答案，當(dāng)然也是引發(fā)子宮內(nèi)膜薄的最常見因素。超過90%宮腔粘連的病例都有宮頸擴張和流產(chǎn)后刮宮史，臨床上表現(xiàn)為少經(jīng)或者閉經(jīng)，不孕，以及輔助生殖治療時的著床失敗。有過擴宮和流產(chǎn)后刮宮經(jīng)歷的IUA常發(fā)生在子宮峽部（51%）和宮角（31%）處。其他一些產(chǎn)科因素也會引發(fā)宮腔粘連，比如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤植入（絨毛膜越過了有缺陷的基蛻膜，直接附著在子宮肌層，形成纖維橋及粘連）子宮破裂等。最嚴(yán)重的等級莫過于Asherman綜合征了。Asherman綜合征指經(jīng)過擴宮及刮宮后發(fā)生嚴(yán)重程度最高的少經(jīng)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、種植失敗、閉經(jīng)等臨床癥狀。2000年有人報道，宮腔鏡下剝除多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生IUA的幾率高達45.5%，即便是剝除單發(fā)的子宮肌瘤，IUA的發(fā)生率也高達31.3%。其最主要的誘因是在內(nèi)膜面使用前列腺切除器。但宮腔鏡冷切肌瘤的IUA發(fā)生率低至4.2%，這比使用熱切后再用透明質(zhì)酸或者羧甲基葡萄糖凝膠更好預(yù)防粘連。手術(shù)后發(fā)生IUA的幾率排序為：縱膈切除術(shù)（86%），宮腔粘連松解術(shù)（76%），肌瘤切除術(shù)（40%）。息肉切除術(shù)后倒是沒發(fā)現(xiàn)粘連的。所以專家建議，備孕的同志們應(yīng)該在宮腔鏡下縱膈切除術(shù)后2個月內(nèi)以及肌瘤切除術(shù)和粘連松解術(shù)后3個月內(nèi)馬上懷孕。最新的證據(jù)推薦，對接受輔助生殖技術(shù)的患者來說，息肉切除術(shù)后只要來過一次月經(jīng)，就可以進行卵巢刺激了，這樣不會影響受孕結(jié)果。雙角子宮的患者雖然不需要常規(guī)手術(shù)，但能夠足月妊娠的也只有65%。盡管有爭議，但還是建議完全雙角子宮、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)以及有較早期早產(chǎn)史的人進行Strassmann矯正術(shù)，當(dāng)然這就有可能發(fā)生宮腔粘連。當(dāng)然，IUA初步診斷要靠陰道超聲，確診應(yīng)依據(jù)宮腔鏡或者宮腔造影。2.放療霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、宮頸癌、子宮肉瘤、結(jié)腸癌或者子宮內(nèi)膜癌等需要接受膈下放療的患者可能會造成子宮內(nèi)膜的損傷，包括子宮或者內(nèi)膜的萎縮、內(nèi)膜對激素的反應(yīng)性下降、內(nèi)膜腺體或機制的壞死、表面潰瘍、內(nèi)膜瘢痕，或子宮容積減至正常人的40%等。放療引發(fā)的子宮損傷呈劑量和年齡相關(guān)性，初潮前的子宮比成人的更脆弱。這種損傷無法逆轉(zhuǎn)，但是使用激素來提升子宮容積和內(nèi)膜厚度還是有一定的可能性的。年齡越大，表現(xiàn)出的激素替代療法反應(yīng)性越好。很多研究都表明，接受過放療的子宮的妊娠結(jié)局往往不太好，容易出現(xiàn)流產(chǎn)、孕中期流產(chǎn)、早產(chǎn)等。3.子宮內(nèi)膜炎慢性子宮內(nèi)膜炎（CE）可降低內(nèi)膜的反應(yīng)性從而引發(fā)不孕。在子宮內(nèi)膜炎中，內(nèi)膜中的白細(xì)胞亞群失衡造成了局部微環(huán)境的失調(diào)。未經(jīng)治療的CE會降低自主受孕和輔助生殖條件下的受孕可能，甚至改變?nèi)焉锝Y(jié)局。CE很難診斷和治療，因為這種病常常沒有癥狀，就算有也十分輕微，比如盆腔痛、子宮異常出血、情感不快等等。宮腔鏡下表現(xiàn)為微型息肉、局部或彌散的充血、基質(zhì)水腫等，診斷準(zhǔn)確率為93.4%。CE可由很多種原因引起，包括感染（衣原體、結(jié)核，以及其他和宮頸炎或盆腔炎相關(guān)的微生物），宮內(nèi)節(jié)育器，黏膜下肌瘤或者息肉，以及放療等。病因不明者占到三分之一左右。使用抗生素治療CE的療程和劑量尚沒有得到共識。對未知病因的慢性子宮內(nèi)膜炎使用強力霉素（100 mg，po，Bid，10～14天）是目前推薦的用藥，如果對強力霉素過敏，可以使用阿奇霉素（第1天500 mg，第2～5天250 mg，po）。對于明確病因的應(yīng)采取對因治療。4.先天繆勒管（米勒管/苗勒管）發(fā)育異?？娎展茉谂咛r期，會發(fā)育成陰道的上三分之二，子宮和輸卵管?？娎展艿幕旌橡つぴ诘?0周時開始發(fā)育，最終分化為子宮內(nèi)膜組織。先天性繆勒管發(fā)育異常的發(fā)病率為0.5%，其中三分之一為子宮縱膈，三分之一為雙角子宮，10%為弓形子宮，10%為無角子宮，少于5%為陰道或子宮發(fā)育不全。這種繆勒管發(fā)育不全的子宮內(nèi)膜接受囊胚著床的能力較差，可能和HOX基因的表達改變有關(guān)。子宮內(nèi)膜薄怎么辦？1.高雌激素雌激素可以通過引起螺旋動脈收縮并減少功能層氧密度來促進內(nèi)膜增殖。循證醫(yī)學(xué)表明，微顆粒雌二醇和雌二醇戊酸鹽的效果沒有差別，且也沒有必要模擬正常周期的激進地漸進式給藥。所以可以一開始就給高劑量（6～8 mg到16 mg，視情況而定），從周期第1天開始給藥，除非不能耐受。一般來說，2 mg就足夠抑制性腺軸（HPO軸），所以無需在黃體期加用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）。為了增加內(nèi)膜厚度，有些團隊會長時間使用高劑量雌激素，可達9周，且無明顯副作用（比如內(nèi)膜異常增生或出血）。這說明即使在血清雌二醇濃度不甚穩(wěn)定的延長的卵泡期，子宮內(nèi)膜依舊可以維持其容受性。就給藥途徑而言，口服雌二醇依舊是最佳選擇，不管是肌注，經(jīng)皮膚給藥還是經(jīng)陰道給藥，這些看似能夠避免首關(guān)消除作用的給藥方式實際效果并沒有什么區(qū)別。不過口服雌二醇，因為經(jīng)肝臟代謝，所以會影響腎素、高低密度脂蛋白、凝血因子的合成，增加心血管事件的風(fēng)險。但非口服類雌二醇因為無需經(jīng)肝臟首關(guān)消除，所以更為安全，相比之下，注射用雌二醇的血清濃度比經(jīng)皮更高更穩(wěn)定。經(jīng)陰道使用戊酸雌二醇（商品名：芬馬通），合并氯米酚（CC），能顯著增加內(nèi)膜厚度，但是不改變受孕幾率。多種制劑的使用應(yīng)具體考慮患者個人的因素。2.內(nèi)膜增殖期注射HCG有報道稱，對于在IVF周期中對雌激素和維生素E都無反應(yīng)的難治型子宮內(nèi)膜薄，首先使用8天雌二醇（17-β-雌二醇，8 mg，qd），然后開始每天皮下注射HCG 150IU，連續(xù)7天，胚胎移植后使用孕酮支持（陰道給藥，600 mg，qd），89%的人內(nèi)膜增厚超過10%，這從側(cè)面印證了HCG的促內(nèi)膜增殖作用。子宮內(nèi)膜組織本身也會旁分泌HCG來增加其容受性。不過其他實驗有證據(jù)表明，給正常內(nèi)膜人群，750UI的HCG每三天打一次不僅內(nèi)膜不會變厚，還會變薄，且影響最終妊娠結(jié)局。說明HCG的應(yīng)用存在劑量依賴效應(yīng)。3.粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）血管上皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞都可以分泌G-CSF。G-CSF可以使內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化。體外實驗已經(jīng)正式G-CSF可以通過不同通路調(diào)節(jié)內(nèi)膜血管生成、局部免疫和細(xì)胞粘附情況。目前使用G-CSF的經(jīng)驗很有限，只在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和反復(fù)IVF種植失敗中有使用的經(jīng)驗。目前成功的案例中，在使用HCG增厚內(nèi)膜前6～12 h，使用Tomcat導(dǎo)管，宮腔灌注30IU G-CSF（300μg/ml），如果取卵后內(nèi)膜仍小于7 mm，重復(fù)使用G-CSF，內(nèi)膜平均增加2.9±2.0 mm，遺憾的是，該實驗缺乏對照組。還有類似的實驗都表明有這種內(nèi)膜增厚的效果。不過設(shè)計更科學(xué)，更完整的RCT實驗中，并沒有印證這一效果。4.富血小板血漿自體移植這是一種剛剛報道的，在生殖醫(yī)學(xué)中嘗試的方法，具體做法為，抽取內(nèi)膜厚度<7 mm的患者其本人外周血的富集血小板的血漿（PRP），通過凝血過程激活血小板，使血小板分泌細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等。具體做法是：在使用雌二醇（12 mg，po，qd）10天后進行宮腔內(nèi)灌注PRP，72小時后，如果內(nèi)膜仍<7 mm，可再行PRP灌注一次。該法目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)支持。5.阿司匹林目前有假說認(rèn)為，低劑量阿司匹林可改善內(nèi)膜血流灌注，有助于內(nèi)膜增厚，但目前循證醫(yī)學(xué)方面仍存在爭議。（其他文獻補充）具體用法：自胚胎移植起，75 mg/d，po，14天，可明顯提高受孕率。6.維生素E±己酮可可堿己酮可可堿是甲基黃嘌呤的一種合成衍生物，可以抑制磷酸二酯酶，有擴張血管，增加紅細(xì)胞膜彈性的作用，也是通過對抗某些細(xì)胞因子TNF-α，IF-γ，GM-CSF等等增加白細(xì)胞的吞噬功能，抑制纖維細(xì)胞增生，通過增加膠原酶活性增加細(xì)胞外基質(zhì)。在臨床上常用來治療血管類疾病，如間歇性跛行、周圍血管疾病、下肢潰瘍，酒精性肝炎、鐮狀細(xì)胞貧血、糖尿病性神經(jīng)病理性疾病、急慢性腦供血不足。對于放射性引起的纖維化，可聯(lián)用維生素E進行用藥。雖然目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不夠有力，但仍是放療后提高子宮內(nèi)膜功能的推薦用法。具體用法為：800 mg己酮可可堿+1000IU維生素E，每天一次，使用6～9個月，直至內(nèi)膜厚度>7 mm?？赡軙l(fā)頭暈，嘔吐或頭疼等副作用。7.硝酸甘油目前沒有證據(jù)可表明這種藥物有效。8.西地那非（商品名：萬艾可，俗稱偉哥）萬艾可這種藥本來就是使用其擴張血管的作用用來治療心臟病的藥物，只不過后來「壯陽」的副作用被放大到無以復(fù)加，才變成了一種十分特殊的藥物。其實萬艾可從勃起功能障礙到肺動脈高壓都有治療作用。雖然也沒有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來支持，但是已有少數(shù)實驗證明，在輔助生殖技術(shù)中，胚胎移植或注射HCG以前，25 mg/6 h，在增殖期陰道塞藥，在有子宮內(nèi)膜薄（有之前子宮內(nèi)膜炎或者Asherman綜合征等病因的）患者中，妊娠成功率達70%。還有報道顯示萬艾可能夠減少子宮內(nèi)膜的NK細(xì)胞，有成為治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)藥物的潛能。9.左旋精氨酸6 mg/d，可讓子宮動脈血流量增加89%，內(nèi)膜增長超過8 mm的患者可達三分之二。不過，依舊是個缺乏有力證據(jù)支撐的用藥方法。10.GnRH類似物具體用法：傳統(tǒng)黃體期支持，取卵當(dāng)日加曲普瑞林0.1 mg，胚胎移植當(dāng)天起至3天后。缺乏有力證據(jù)支持。11.宮腔粘連松解術(shù)在IVF第一周期前實行宮腔鏡，可大幅度提高受孕率，一方面排除了子宮病理性的異常，且擴張了宮頸，另一方面，宮腔操作和內(nèi)膜分離可通過激活免疫機制增加子宮內(nèi)膜容受性。12.移植骨髓干細(xì)胞內(nèi)膜細(xì)胞的主要來源之一就是在上皮和基質(zhì)的無性細(xì)胞系：上皮祖細(xì)胞，間葉細(xì)胞系和基質(zhì)細(xì)胞（MSC）。另外一個來源即骨髓源干細(xì)胞。經(jīng)過誘導(dǎo)分化培養(yǎng)，男性志愿者的骨髓干細(xì)胞依然可分化出子宮內(nèi)膜細(xì)胞（XY型）。這為因放療而造成嚴(yán)重不可逆內(nèi)膜損傷以及Asherman綜合征的患者的治療帶來希望。但到目前為止，只有2011年一例報道，一位患有Ashermann綜合征且對雌激素?zé)o反應(yīng)的患者，在刮宮后月經(jīng)的第2天，使用髂棘骨髓逐漸滴入宮腔的方式完成了這種自體移植。在輔以阿司匹林的4個雌孕激素的人工周期后，內(nèi)膜的生長和分化良好，胚胎移植時，內(nèi)膜達7.1 mm。移植3個胚胎后，陰道使用雌激素凝膠，且使用孕激素和阿司匹林作為黃體期支持，最終成功妊娠至8周。盡管這不是一個完美的happy ending，但依然燃起了這部分子宮內(nèi)膜嚴(yán)重毀損患者生育的希望。13.子宮移植面臨諸多技術(shù)和社會因素挑戰(zhàn)的子宮移植，是不得已而考慮的方案。且移植后母胎也面臨巨大挑戰(zhàn)。2013年，土耳其出現(xiàn)了第一例移植子宮成功妊娠的案例。2014年首例移植子宮活產(chǎn)的案例出現(xiàn)在瑞典。移植前后的內(nèi)分泌及免疫管理也相當(dāng)復(fù)雜，有待后期的不斷探索。寫在最后子宮內(nèi)膜薄很多時候不是單一的內(nèi)分泌或者是器官病變，清晰的診療思路和對備孕患者的人文關(guān)懷是我們需要注意的。對于有迫切生育要求但是本身子宮內(nèi)膜病變嚴(yán)重的患者，是否適用目前尚無大量證據(jù)支持的療法，是一道考驗每一位生殖方面工作者的難題。