中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院

局部晚期直腸癌處于一個尷尬的階段，一般情況下很難直接通過手術(shù)切除根治，也不同于終末階段只能進行姑息治療。然而，局部晚期并不等同于晚期，部分患者可以通過新輔助治療爭取到手術(shù)切除的機會。由于此階段腫瘤負荷已經(jīng)相對較大，只能先采用化療、放療等傳統(tǒng)方法使腫瘤負荷縮小，然后再嘗試進行手術(shù)，這一類術(shù)前治療也叫新輔助治療。放、化療作為新輔助治療的方式在臨床上已經(jīng)廣泛運用，但不可忽視的是放化療的毒性較大，有些患者不能耐受，而且在療效方面也不盡如人意。精準醫(yī)學時代的進步和免疫新療法的出現(xiàn)，讓新輔助階段的療法有了新的選擇。人們通過分子研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌中有大約5%~10%的患者存在一類基因上的缺陷，這類基因即錯配修復基因。存在錯配修復缺陷的患者，化療療效并不好。然而，研究人員卻發(fā)現(xiàn)：對存在錯配修復缺陷的結(jié)腸癌患者，免疫檢查點抑制劑的療效是極好的。作為結(jié)腸解剖和功能上的“鄰居”，直腸癌患者是否也能從免疫治療中獲益呢？近期，研究者開展了一項二期臨床研究，評估PD-1抑制劑多塔利單抗（dostarlimab）用于存在錯配修復缺陷的局部晚期直腸癌患者新輔助階段的療效和安全性。這項研究納入了16例患者，其中12例完成了為期6個月（共9個周期）的多塔利單抗治療。那么效果如何呢？病灶全消失，12例患者均達到完全緩解，免于化放療和手術(shù)在接受多塔利單抗治療9個星期時，八成患者的癥狀已經(jīng)得到緩解。用藥第三個月進行評估時，有5例患者的病灶在腸鏡下已經(jīng)全部消失！六個月后進行評估時，無論是通過MRI圖像，還是內(nèi)鏡下的直觀檢查，12例患者的直腸癌病灶都消失匿跡了，全部達到完全緩解（CR）！患者的癥狀改善迅速且明顯，不過醫(yī)生沒有對此掉以輕心，繼續(xù)觀察隨訪。令人驚喜的是，在隨后一年內(nèi)進行的密切隨訪中，也沒有觀察到病灶復發(fā)的跡象。病灶消失了，患者自然也就不需要化放療和手術(shù)了。病理學檢查和生物標記物監(jiān)測分析，證實療效腫瘤十分狡猾，蛛絲馬跡不容放過。在治療前后，醫(yī)生都謹慎地對病灶部位進行取樣，通過染色在顯微鏡下觀察腫瘤細胞的存在情況。他們發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤在治療六周時就已經(jīng)觀察不到了，還有部分在后續(xù)隨訪中也相繼消失。而進一步對PD-L1表達水平的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，多塔利單抗治療六周時PD-L1在不同細胞中表達均增加，而在后續(xù)隨訪過程中也存在一定表達，提示免疫治療療效存在持續(xù)性。安全性良好，還未觀察到3級及以上不良事件多塔利單抗足夠精準，除療效好外，安全性也不錯。直到目前，還沒有觀察到3級及以上的不良事件出現(xiàn)。最常見的輕度不良事件有皮膚反應（皮疹、皮炎、瘙癢等）、乏力、惡心。小結(jié)對于存在錯配修復缺陷的局部晚期直腸癌，PD-1抑制劑多塔利單抗表現(xiàn)出極好的療效。多塔利單抗起效快，療效徹底，讓腫瘤徹底銷聲匿跡。既治愈，又安全，免疫檢查點抑制劑或能成為這類患者治療的新選擇。當然，我們也期待后續(xù)大樣本臨床研究的結(jié)果以及延長隨訪時間觀察無病生存期和總的生存時間來進一步確認最終的結(jié)果。參考文獻：AndreaCercek,etal.PD-1BlockadeinMismatchRepair-Deficient,LocallyAdvancedRectalCancer.NEnglJMed.2022.doi:10.1056/NEJMoa2201445.OnlineaheadofprintBackground:Neoadjuvantchemotherapyandradiationfollowedbysurgicalresectionoftherectumisastandardtreatmentforlocallyadvancedrectalcancer.Asubsetofrectalcanceriscausedbyadeficiencyinmismatchrepair.Becausemismatchrepair-deficientcolorectalcancerisresponsivetoprogrammeddeath1(PD-1)blockadeinthecontextofmetastaticdisease,itwashypothesizedthatcheckpointblockadecouldbeeffectiveinpatientswithmismatchrepair-deficient,locallyadvancedrectalcancer.Methods:Weinitiatedaprospectivephase2studyinwhichsingle-agentdostarlimab,ananti-PD-1monoclonalantibody,wasadministeredevery3weeksfor6monthsinpatientswithmismatchrepair-deficientstageIIorIIIrectaladenocarcinoma.Thistreatmentwastobefollowedbystandardchemoradiotherapyandsurgery.Patientswhohadaclinicalcompleteresponseaftercompletionofdostarlimabtherapywouldproceedwithoutchemoradiotherapyandsurgery.Theprimaryendpointsaresustainedclinicalcompleteresponse12monthsaftercompletionofdostarlimabtherapyorpathologicalcompleteresponseaftercompletionofdostarlimabtherapywithorwithoutchemoradiotherapyandoverallresponsetoneoadjuvantdostarlimabtherapywithorwithoutchemoradiotherapy.Results:Atotalof12patientshavecompletedtreatmentwithdostarlimabandhaveundergoneatleast6monthsoffollow-up.All12patients(100%;95%confidenceinterval,74to100)hadaclinicalcompleteresponse,withnoevidenceoftumoronmagneticresonanceimaging,18F-fluorodeoxyglucose-positron-emissiontomography,endoscopicevaluation,digitalrectalexamination,orbiopsy.Atthetimeofthisreport,nopatientshadreceivedchemoradiotherapyorundergonesurgery,andnocasesofprogressionorrecurrencehadbeenreportedduringfollow-up(range,6to25months).Noadverseeventsofgrade3orhigherhavebeenreported.Conclusions:Mismatchrepair-deficient,locallyadvancedrectalcancerwashighlysensitivetosingle-agentPD-1blockade.Longerfollow-upisneededtoassessthedurationofresponse.(FundedbytheSimonandEveColinFoundationandothers;ClinicalTrials.govnumber,NCT04165772.)