放療科

中醫(yī)治病，有兩大方法論。一曰辨癥施治；一曰整體思維。從科學方法論的角度來說，辨別癥狀而后實施治療，完全是正確的思維模式；各類病癥，千差萬別，連患者患什么病還沒有搞清楚，何來對癥下藥？為什么中醫(yī)也能醫(yī)治一些“小病”，因為中醫(yī)也在一定程度講究調(diào)查研究，講究“望、聞、問、切”。但是，中醫(yī)所標榜的“整體”思維，就不敢恭維了！中醫(yī)經(jīng)常批評西醫(yī)的思維模式是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”，中醫(yī)卻能看到人的“整體”；有些科學文化人更把西醫(yī)的思維模式批評為“還元論”，把中醫(yī)的思維模式吹捧為更科學的“系統(tǒng)論”。他們所持的一個理由是：辯證法提倡“全面地”看問題，而“還元論”卻提倡“割裂地”（？！）看問題。為了突出中醫(yī)的思維模式是更符合于辯證法的思維模式，在解放后出版的許多中醫(yī)的典籍里，干脆就把中醫(yī)古書里寫上的辨癥施治一詞，偷偷改為辯證施治，理由是癥、證二詞可以通用；但是，為什么把辨別之辨，改為辯論之辯，卻不作任何解釋！仿佛中醫(yī)的思維模式，是在“辯論”之中前進的！有相當一些人受騙上當，（包括何某人），以為中醫(yī)從來是講究辯證思維的，其實是一種“牽強附會”！需要澄清的是：中醫(yī)所推崇的“整體”思維和人們所提倡的唯物辯證法完全是兩件事！唯物辯證法的確提倡要從事物的全面聯(lián)系和變化發(fā)展看問題，但是唯物辯證法更看重的是“具體分析具體事物的具體矛盾”。在研究某個具體事物的時候，要把組成這一事物的各種相互關(guān)聯(lián)著的各種因素一一探討清楚，同時還要從全局上把握事物的發(fā)展和變化?？梢詫⑦@一“把握”稱之為“整體”思維，但這是建筑在“具體分析具體事物的具體矛盾”基礎(chǔ)上的“整體”思維。所謂“還元論”其實就是要對事物的每一部分都作具體的分析，沒有這種具體的分析，就談不上什么整體的綜合。問題是，中醫(yī)所謂的“整體”思維，只是用一些含混不清的語言，什么陰、陽、虛、實、水、火、濕、熱等大說一通，然后就此開方下藥！至于病人所患的疾病何在，并不能真正診斷清楚。其結(jié)果是：有時中醫(yī)也能治好病，但說不清楚為什么能治好病，（其實，有些病，不治也能好）；有時中醫(yī)治不了某些病，但也弄不清楚為什么這些病是不治之?。蚀_地說，中醫(yī)的治病模式，遠不是辯證法所提倡的整體思維，而是一種籠統(tǒng)思維！有些中醫(yī)的吹捧者說，“西醫(yī)也有治不了的病”。的確，現(xiàn)代醫(yī)學并不能治所有的??！但西醫(yī)的長處就在于它能告訴你，為什么你的病是不治之癥，也能告訴你為什么某些藥物和手術(shù)能治療你的病。例如，心血器管的疾病往往被認為“難治之癥”，但是，現(xiàn)代醫(yī)療手段卻能將致病之原——血管狹小等因素查得清清楚楚，有時放幾個“支架”就能收到“立竿見影”的效果，如果因某種原因不能用“支架”來擴充血管中的狹窄部分，它也能告訴你為什么不能放“支架”。其實，連中醫(yī)自己也說：“醫(yī)者，意也”；“醫(yī)者，藝也”；有時又說“醫(yī)者，易也”！其實，中國的《易經(jīng)》，是一部講占卜的書?！兑捉?jīng)》似乎也探討了不少的辯證法，但總的來說，《易經(jīng)》中的辯證法，大多是唯心辯證法。馬克思就曾深刻地說過，“我的辯證法，不僅在根本上與黑格爾的辯證法不同，而且正相反對！”“醫(yī)者，易也”的提法，正好表明中醫(yī)所遵循的思維模式，是“倒立著”的唯心辯證法！為什么我們堅持認為，中醫(yī)只有10%的精華，而糟粕卻要占到90%！其重要原因之一，就是因為這一“籠統(tǒng)”思維至今仍是中醫(yī)學里的“主導”思維！這一思維模式往往使病人不能得到正確的及時的診斷，或用錯了藥，或延誤了治療的時機。為什么“林妹妹”陳曉旭年僅42歲，就會因乳腺癌而英年早逝？其實，乳腺癌并不是什么不治之癥，只要未到癌癥晚期（亦即尚未大面積擴散到其它部分），完全可以用“開刀+放療”，或“開刀+化療”來解決，甚至不開刀就能治療。但如果信任中醫(yī)的“陰陽五行學說”，以為“抓點中藥”就能治好，一旦癌癥全身擴散那就“回天乏術(shù)”了！現(xiàn)在網(wǎng)上和某些報刊，為中醫(yī)未能治好“林妹妹”的乳腺癌而“鳴冤叫屈”！理由是癌癥是不治之癥，只不過是中醫(yī)碰上了這種不治之癥！其實，“林妹妹”到了癌癥晚期也曾找過西醫(yī)，西醫(yī)也未能治好處于晚期的乳腺癌！但是西醫(yī)會明明白白告訴你，為什么癌癥的早期甚而是中期，還可以手術(shù)治療，而晚期卻無法治療！但如果“林妹妹”患上了乳腺癌，卻未能得到正確的診斷，因而延誤了最佳治療時期，那就不能認為是中醫(yī)害了“林妹妹”了！現(xiàn)在一些人在網(wǎng)上批評何某人“全盤打倒中醫(yī)”，“粗暴判定中醫(yī)”，有些人還在報刊上批評何某人是不分青紅皂白的“李逵”。其實，何某人只想打倒中醫(yī)中“屬于90%的糟粕”，因為這些“糟粕”確實對社會公眾構(gòu)成危害！——所謂“全盤打倒中醫(yī)”，“粗暴判定中醫(yī)”，所謂不分青紅皂白的“李逵”，只不過這些人無法回答我們的質(zhì)疑，而拿出的一頂帽子?！髅髦嗅t(yī)沒有能力對乳腺癌進行科學的診斷，也不知道能有什么中藥能治好乳腺癌，但卻宣稱中醫(yī)善于治療“疑”難雜癥。為什么這里對“疑”字打了一個引號？“疑”者，弄不清楚之謂也。你連病癥是什么都沒有弄清楚，竟然敢于宣稱善于治療“疑”難雜癥？！為什么何某人要拿“林妹妹”說事，原因就在于“林妹妹”是一大批受害人群中的一位。最近讀到著名“國學大師”季羨林教授的在2007年1月出版的《病榻雜記》。此書有一大“亮點”，——季老先生竟在書中寫了長長的一節(jié)，“辭國學大師”！但令人更感興趣的，是季老先生回顧了他先請中醫(yī)，后請西醫(yī)，治療“癬疥之疾”的經(jīng)歷。由于這完全是紀實的文字，而且季老先生秉筆直書，指名道姓，不夸大其詞，也不為賢者諱。所以，將在下面摘錄一些有關(guān)段，并略加評注，也許有助于澄清人們對中、西醫(yī)問題的認識?！按蟾旁趦赡昵?，全身忽然發(fā)癢，夜里更厲害。我對病的政策一向是拖。但是，看來病的勁比我大，決心似乎也大。有道是‘好漢不吃眼前虧’，我還是屈服吧。屈服的表現(xiàn)就是到了西苑醫(yī)院?！薄拔髟丰t(yī)院幾乎同北大是鄰居。在全國中醫(yī)院中廣有名聲。而且那里有一位大夫是公認為皮膚科的權(quán)威，他就是鄒大夫。從第一次看病起，我就發(fā)現(xiàn)鄒大夫的一些特點。他對病人笑容滿面，和顏悅色，一點大夫容易有的超自信都不見蹤影。中國有一個詞兒，叫做‘醫(yī)德’。在治療過程中，醫(yī)德和醫(yī)術(shù)恐怕要平分秋色吧。我把我的病情向鄒大夫報告清楚，并把手臂上的小紅點指給他看。他伸手摸了摸，號了號脈，然后給我開了一服中藥?；丶壹宸瑳]有幾天，小紅點逐漸消失了。不過身上的癢還沒有停止。這樣對付了一段時間，我沒有能把病拖垮，病卻似乎要占上風。我兩個手心里忽然長出了一層小疙瘩，有點癢，摸上去皮粗，極不舒服。這使我不得不承認，我的拖病政策失敗了，趕快回心向善，改弦更張吧。于是，又由玉潔和楊銳陪伴著走進了鄒大夫的診室。他看了看我的手心，自言自語地輕聲說道：‘典型的濕疹！’又站起來，站在椅子背后，面對我說：‘給你吃一服苦藥，很苦很苦的！’取藥回家，煎服以后，果然是很苦很苦。我服藥雖非老將，但生平也服了不少。像這樣的苦藥還從來沒有服過。我服藥一向以勇士自居，不管是丸藥還是湯藥，我向來不問什么味道。拿來便吃，眉頭從沒有皺過。但是，這一次碰到鄒大夫的‘苦藥’，我才真算是碰到克星。藥杯到口，苦氣猛沖，我下定決心，不怕犧牲，排解萬難，幾口喝凈，又趕快要來冰糖兩塊，以打掃戰(zhàn)場?！薄胺幰院螅粌商靸?nèi)，雙手手心皮膚下大面積地充水。然后又轉(zhuǎn)到手背，在手背和十個指頭上到處起水泡，有大有小，高低不一。但是泡里的水勢都異常旺盛，不慎碰破，水能夠滋出很遠很遠，有時候滋到頭上和臉上。有時候我感到非常膩味，便起用了老辦法，土辦法：用消過毒的針把水泡刺穿，放水流出。然而殊不知這水泡斗爭性極強，元氣淋漓。你把它刺破水出，但立即又充滿了水，讓你刺不勝刺。有時候半夜醒來，瞥見手上的水泡——我在這里補一句，腳上后來也長起了水泡——，心里別扭得不能入睡，便起身挑燈夜戰(zhàn)。手持我的金箍狼牙棒，對水泡一一宣戰(zhàn)。有時候用一個多小時的時間才只能刺破一小部分，人極疲煩，只好廢然而止。第二天早晨起來，又看到滿手的水泡顆粒飽圓，森然列隊，向我示威。我連剩勇都沒有了，只能徒喚負負，心甘情愿地承認自己是敗兵之將，不敢言戰(zhàn)矣?！薄安桓已詰?zhàn)，是不行的。我于是又想到了鄒銘西大夫。鄒大夫看了看我的雙手，用指頭戳了戳什么地方，用手指著我左手腕骨上的幾個小水泡，鄒大夫面色很嚴肅，說道：‘水泡一旦擴張到了咽喉，事情就不好辦了！’此時，鄒大夫的表情更嚴肅了?！s快到大醫(yī)院去住院觀察！’只可惜我沒有立即執(zhí)行，結(jié)果惹起了一場頗帶些危險性的大患。”“張衡，是我山東大學的小校友。7月27日晚上，我已經(jīng)睡下，小校友張衡風風火火地跑了進來，手里拿著白礬和中草藥。他立即把中藥熬好，倒在臉盆里，讓我先把雙手泡進去，泡一會兒，把手上的血淋淋的水泡都用白礬末埋起來。雙腳也照此處理，然后把手腳用布纏起來，我不太安然地進入睡鄉(xiāng)。第二天早晨一看，白礬末確實起了作用，它把水泡粘住或糊住了一部分，似乎是凝結(jié)了。然而，且慢高興，從白礬的下面或旁邊又突出了一個更大的水泡，生意盎然，笑傲東風。我看了真啼笑皆非?！薄皬埡鉀Q不是魯莽的人，他這一套做法是有根據(jù)的。他這一套似乎是民間驗方和中醫(yī)相結(jié)合的產(chǎn)物。根據(jù)我的觀察，一開始他信心十足，認為這不過是小事一端，用不著擔心。但是，試了幾次之后，他的銳氣也動搖了。有一天晚上，他也提出了進醫(yī)院觀察的建議，他同鄒大夫成了‘同志’了?？上覜]有立即成為他們的‘同志’，我不想進醫(yī)院?！薄霸趶哪菚r以后的十幾二十天里是我一生思想感情最復雜最矛盾困惑的時期之一。中國人常使用一個詞兒‘癬疥之疾’，認為是無足輕重的。我覺得自己患的正是‘癬疥之疾’，不必大驚小怪。張衡就曾說過，只要撒上白礬末，第二天就能一切復原。但這僅僅是事情的一面，事情還有另外一面。水泡的聲威與日俱增，兩手兩腳上布滿了泡泡和黑痂。靜夜醒來，我偶爾摸一下指甲蓋，發(fā)現(xiàn)里面也充滿了水，我真有點毛了。這種地方一般是不長什么東西的。今天忽然發(fā)現(xiàn)有了水，即使想用針去扎，也無從下手。我泄了氣。左右考慮，思緒不斷，最后還是理智占了上風，我不得不承認，自己是在病中了。結(jié)論一出，下面的行動就順理成章了：首先是進醫(yī)院。于是就在我還有點三心二意的情況下，玉潔和楊銳把我裹挾到了301醫(yī)院?！薄罢f老實話，過去我對301醫(yī)院的皮膚科毫無所知，這次我來投奔的是301三個大字。本科的人數(shù)不是太多，只有十幾人。主任就是李恒進大夫。副主任是馮崢大夫，還有一位年青的汪明華大夫，平常跟我打交道的就是他們?nèi)?。不久我就發(fā)現(xiàn)了他們身上一些優(yōu)秀的亮點。有一次，我坐在沙發(fā)上，他站在旁邊，我看到他陷入沉思，面色極其莊嚴，自言自語地說道：‘藥用太多了，這么老的老人怕受不了。用少了，則將曠日持久，治不好病’。最后我看他下了決心，又稍稍把藥量加重了點。這是一件小事。無形中卻感動了我這個病人。以后，我逐漸發(fā)現(xiàn)在馮崢大夫身上這種小心謹慎的作風也十分突出。”這極大地增強了季老的信心?！拔揖烤够嫉氖鞘裁床?？進院時并沒有結(jié)論。但301醫(yī)院卻動員了全科和全院的大夫，再加上北京其他著名醫(yī)院的一些皮膚科名醫(yī)，組織了兩次大會診。我是8月15日下午四時許進院的，只睡了一夜，第二天早晨，第一次會診就舉行了，可見李大夫心情之迫切。在撲朔迷離中，我偶一抬頭，看到了鄒大夫的面孔，原來他也被請來了。緊接著在第二天上午就舉行了第二次會診。這一次是邀請院內(nèi)的一些科系的主治大夫，研究一下我皮膚病以外的身體的情況。最后確定了我患的是天皰瘡?！薄暗牵驮谧∵M病房的第四天夜里，我已經(jīng)上了床躺下了，在尚未入睡之前我偶爾用舌尖舔了舔上顎，驀地舔到了兩個小水泡。這本來是可能已經(jīng)存在的東西，只是沒有舔到而已。今天一旦舔到，忽然聯(lián)想起鄒大夫的話和李恒進大夫?qū)ξ业囊?，舌頭仿佛被火球燙了一下，立即緊張起來。難道水泡已經(jīng)長到咽喉里面來了嗎？”“常言道：‘屋漏偏遭連夜雨，船破又遇打頭風’。第二天早晨，大夫就通知要進行B超檢查。我心里咯噔一下子緊張了起來。我看，大概有的大夫就把這現(xiàn)象同皮癌聯(lián)系上了，于是讓我進行徹底的B超檢查。經(jīng)過十分認真的檢查，結(jié)論是，我與那種聞之令人戰(zhàn)栗的絕癥無關(guān)。這對我的精神無疑是一個極大的解脫！”由于“以李、馮兩位主任為代表的皮膚科的十分小心謹慎的醫(yī)風，許多假設(shè)都被否定，現(xiàn)在能夠在我手腳上那種亂糊糊的無序中找出了頭緒，抓住了真實的要害，可以下藥了。但是，他們又考慮到我的年齡。藥量大了，怕受不了；小了，又怕治不了病，再三斟酌才給定下了藥量。于是立即下藥，藥片藥丸粒粒像金剛杵、照妖鏡，打在群丑身上，使它們毫無遁形的機會，個個繳械投降，把尾巴垂了下來。水泡干癟了，干癟的結(jié)成了痂。在不到幾天的時間內(nèi)，黑痂脫落，又恢復了我原來手腳的面目。我伸出了自己的雙手，看到細潤光澤，心中如飲醍醐?！薄捌孥E終于出現(xiàn)了。我這一次總算是沒有找錯地方。常言道：‘大難不死，必有后?！Ｎ倚臅缟疋?，樂不可支?！币陨鲜怯嘘P(guān)季老先生從發(fā)現(xiàn)到治療天皰瘡經(jīng)歷的一個摘錄。季老先生的文字是很生動的，有治療經(jīng)過的記載，有個人心情的敘述，有醫(yī)院作風的評論，有對朋友和大夫的感謝，有“醫(yī)德、醫(yī)術(shù)、醫(yī)風”的種種議論。由于全文過長，只好僅僅摘錄了有關(guān)治療過程的記載。從這里的摘錄中，我們將不難得到如下的啟示：1）天皰瘡大約算不上什么疑難雜癥。第一，它有確定的名稱；第二，并沒有其它并發(fā)癥；第三，只要用藥正確，3~5天就好！關(guān)鍵在于能否得到科學的正確的診斷。2）中醫(yī)的最大弱點就在于難以對病癥做出準確的診斷！——這就不能不對中醫(yī)名為“整體”思維，實為“籠統(tǒng)”思維的質(zhì)疑！3）畢竟天皰瘡是“癬疥之疾”，連“癬疥之疾”都不能及時做出正確診斷的中醫(yī)，又怎能期望它能治療急病、重病、大??？！4）必須痛斥“偏方治大病”，這種害人不淺的說法。5）但是，我們也必須贊揚一下“在全國中醫(yī)中廣有名聲”的西苑醫(yī)院，要贊揚一下西苑醫(yī)院里“公認為皮膚科的權(quán)威”的鄒銘西大夫，畢竟這一西苑醫(yī)院和在其中工作的鄒銘西大夫有良好的醫(yī)風、醫(yī)德。一旦發(fā)現(xiàn)中醫(yī)的診斷和治療出現(xiàn)了問題，立刻建議“趕快到大醫(yī)院去住院觀察”?！懿恍?，這并不是當前中醫(yī)界的主流！6）糟粕就是糟粕，精華就是精華；不能把精華說成是糟粕，更不能把糟粕說成是精華！因為這要危害社會，危害人民！

8月17日，中國科學院公布2011年院士增選初步候選人名單，呼聲很高的北京大學生命科學學院院長饒毅落選。當天，這名“頂級海歸”在博客上發(fā)布半年前即已準備好的一份聲明，稱“從今以后不候選中國科學院院士”。 他如何事先料定自己落選？院士增選制度問題何在？幾經(jīng)電話溝通，饒毅接受了本報記者的郵件采訪。 >>對話人物 饒毅北京大學終身講席教授，生命科學學院院長，北京生命科學研究所資深研究員。曾多次公開批評中國科學界學風浮躁、教授搞關(guān)系不搞學術(shù)、科研經(jīng)費分配不合理等問題。 希望他們改正錯誤 京華時報：你那篇宣布不再參選中國科學院院士的博客點擊量已經(jīng)接近8萬次，網(wǎng)上對這件事關(guān)注度很高，公眾的這種反應你之前想到過嗎？是否會給你造成壓力？ 饒毅：我知道科學界會有反應，海外生物學界會有反應，我沒有預料到公眾的反應。不過不造成對我的壓力。 京華時報：你在博客中說，是出于對中國科學院前輩科學家、院士的推崇、敬佩、尊重和感謝，才于年初接受推薦候選中國科學院院士。在參選之前，你對增選院士本身怎么看？這種看法現(xiàn)在有無變化？ 饒毅：沒有變化，對于好的科學家，我繼續(xù)尊重，無論他們是否是院士。同理，對于不好的，我自然知道，也與他們是否是院士無關(guān)。 京華時報：你對自己落選一事似乎早有預料？你是基于什么原因做出這種判斷的？ 饒毅：我遭打壓、排斥早已不是第一次。以前一些不是院士的，而且可能我?guī)椭^的人，也因為我回國而這么做過。 京華時報：得知你落選后，清華大學生命科學學院院長施一公也在媒體上做出回應，對你的落選表示不理解。據(jù)了解，施一公也參加了此次院士增選。同樣是從海外歸來的講席教授，你覺得他有希望入選嗎？ 饒毅：我覺得他下一輪必定會進。我希望中國科學院認識到事情的嚴重性以后，改正錯誤。對于很多還在觀望的海外優(yōu)秀科學家，這是一個信號。目前，人們誤以為一批海外正教授回國了，其實據(jù)我估計，生物學全時回國的正教授不到10人，其中一半在北大各個院系，中國科學院有幾個所長還未全時到位，其他大學的院長也未全時到位。其中有些人在過渡，有些人在觀望，他們最怕的可能就是國內(nèi)的關(guān)系網(wǎng)。我希望，以個人聲明來扭轉(zhuǎn)這個具體問題，使其他海外學者能全時回國。 京華時報：據(jù)了解，美國國家科學院每年都會增選院士，改革開放以來，內(nèi)地有十多名科學家當選美國國家科學院外籍院士。他們的院士增選流程是怎樣的？和中國有哪些不同？ 饒毅：國外的院士增選，你是否被推選，自己是不知道的。中國的院士增選，理論上也是推選和推薦，但個人知道。中國的院士增選有公示這個環(huán)節(jié)，國外則沒有，當選的人往往都是結(jié)果公布后才知道的。國外對于榮譽的給予，都是秘密操作，這樣做最合理，因為當事人不會參與其中。而我們是應該公開的事情不公開，不用公開的事情卻公開，自尋煩惱。 落選無礙研究教學 京華時報：在你發(fā)表這篇博客后，有網(wǎng)友支持你的決定，覺得你代表了中國科學界的良心，希望你堅持走自己的路。但也有不贊同的，覺得你不適應中國“國情”，建議你回美國去。對于種種說法，你怎么看？ 饒毅：可能不用宏大敘事。我認為我可以在中國做很好的科學研究，也可以教學。我的目的不是院士，所以，不做院士肯定不影響我做研究和教學。 京華時報：2007年回國之前，你已經(jīng)是美國西北大學的終身講席教授，有自己的實驗室，有充足的科研經(jīng)費和優(yōu)厚的個人待遇。你在這種情況下選擇回國，面對的卻是國內(nèi)存在的各種各樣的問題，會不會感到失望，或是后悔當時的選擇？ 饒毅：不會。 京華時報：根據(jù)教育部的統(tǒng)計，1978年以來，中國有超過130萬人出國留學，其中只有不到30%的人返回中國。作為國內(nèi)生命科學領(lǐng)域第一位從美國著名大學全職歸來的講席教授，你對此怎么看？ 饒毅：我仍然認為回國是有意義的。 京華時報：你和施一公的回歸，曾在海內(nèi)外華人生物學界反響強烈。甚至有人認為，你們的選擇可以與上世紀50年代歸國的錢學森、郭永懷比肩。你覺得此次落選風波，是否會挫傷海外華人科學家回歸的決心？ 饒毅：我覺得這樣比喻不對。我希望通過我的行為，扭轉(zhuǎn)觀望的海外華人科學家的回國決心。 京華時報：在你看來，與國外相比，中國學界不能網(wǎng)聚人才的根源在哪？ 饒毅：人員間矛盾多于國外。 京華時報：你回國后出任北京大學生命科學學院院長，并率先推行改革。改革的主要內(nèi)容和方向是什么？有什么難點？接下來還有什么打算？ 饒毅：我基本不談自己做的改革。因為這是正在進行的工作，無需和外界討論，自己扎扎實實做就是。對外界談的，都是需要在外界推動的事情。學院內(nèi)部的事情，一般來說無需這么做。 解決不了絕不發(fā)言 京華時報：在學界，你是享有國際聲譽的神經(jīng)生物學家，但公眾知道你更多是因為你大膽、犀利的言論。在宣布不再參選院士之前兩天，你在《人民日報》發(fā)表文章(《改變科學界浮躁的一個步驟回國博士后從助理教授做起》)，呼吁“在對科學工作者增加支持的情況下，降低職稱”。這是出于什么考慮？不怕得罪同行么？ 饒毅：要改革，就不能怕得罪人。生物學界，直接從博士后變成正教授的現(xiàn)象，是很多人公認的問題，不能不解決。有位搞數(shù)學的研究員告訴我，中國科學院數(shù)學所的要求比這高很多。所以就是對于其他學科來說，生物學繼續(xù)給予高職稱也是不公平的。 京華時報：聽說你的批評有這樣一個原則，就是“自己能給出解決方案才會說”，為什么對自己提出這樣的要求？ 饒毅：如果我都不知道怎么解決，如何批評別人？比如鐵路的問題，我不僅不是專家，也想不出來怎么解決，我絕對不發(fā)言。(王碩）media_span_url('http://www.chinanews.com/lxsh/2011/08-22/3273256.shtml')//

前言免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）具有獨特的作用機制和不良反應[1]，深刻改變了惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀。ICIs的療效產(chǎn)生模式明顯不同于細胞毒藥物和分子靶向藥物，除了延遲出現(xiàn)的腫瘤退縮、更持久的生存獲益、以及假性進展之外，還有一種特殊的腫瘤進展類型，稱為超進展（hyperprogressive disease, HPD)。HPD是一種腫瘤加速生長現(xiàn)象，多見于使用了ICIs的晚期癌癥患者，往往伴有嚴重的生活質(zhì)量下降和極差的預后（見圖 1）。HPD出現(xiàn)對當前ICIs的療效評價體系提出了新的挑戰(zhàn)。近期，一些研究對ICIs所致HPD的發(fā)生、臨床相關(guān)性以及分子機制等進行了富有意義的探索。本文將聚焦ICIs所致HPD領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和最新進展。1 HPD的發(fā)現(xiàn)在一些頭對頭比較ICIs和標準化療的臨床試驗中，出現(xiàn)了兩條生存曲線的“交叉”現(xiàn)象，這些研究包括非小細胞肺癌（NSCLC）的CheckMate 057[2]和CheckMate 227[3]、頭頸部鱗癌的CheckMate 141[4]，尿路上皮癌的Keynote 045[5]和IMvigor 211[6]，以及胃癌的Keynote-062研究[7]。接受ICIs的患者早期發(fā)生的腫瘤快速進展，被認為是發(fā)生這種“交叉”現(xiàn)象的原因所在[8]。Champiat 及其團隊[9]基于腫瘤生長比率（tumor growth rate, TGR）和腫瘤生長速率（tumor growth kinetics, TGK）兩個指標，首次報道了HPD現(xiàn)象。此后，一系列的研究應用以上方法評估了HPD的發(fā)生。1.2 HPD的評估當前，HPD的評估絕大多數(shù)以TGR或TGK為基礎(chǔ)。TGR的計算以RECIST 1.1標準為基礎(chǔ)，計算多個時間點靶病灶最大單徑之和的變化，并使用自然對數(shù)進行校正而得。TGK的計算與TGR類似，也觀察靶病灶最大單徑之和的變化情況，但不予對數(shù)校正。HPD則被定義為與使用ICIs前相比，首次評估時靶病灶的TGR或TGK > 2[10]。與當前使用的RECIST 1.1標準相比，HPD的評估需要在更早的時間點（基線狀態(tài)之前4~6周）獲得腫瘤負荷的數(shù)據(jù)，用以第一次TGR的計算。然而，以上HPD的評估方法僅限于腫瘤的靶病灶，而沒能考慮到非靶病灶的出現(xiàn)和變化。在實際臨床實踐中，基線水平之前的CT掃描資料經(jīng)常難以獲得；患者在一線治療之前沒有臨床可檢測到的腫瘤生長，沒有腫瘤最大單徑可供計算，無法計算TGR或TGK。因此，有學者將快速進展作為HPD的替代指標。快速進展（fast progression, FP）被定義為治療開始6周內(nèi)，靶病灶最大單徑增大超過50%（一般意義上的進展為靶病灶最大單徑超過30%），或在12周內(nèi)由于腫瘤進展死亡[11]。另外，至治療失敗時間（time-to-treatment failure, TTF) 短于兩個月也被認為是評估HPD的替代指標[12]。然而，如果使用替代指標快速進展，則有可能將假性進展誤認為HPD，因為假性進展的腫瘤最大單徑也可能超過50%；或者本該是HPD的患者（TGR或TGK > 2），因不能滿足快速進展的標準（靶病灶最大單徑 > 50%）而遺漏；再者，使用這些替代指標時，無法動態(tài)反映ICIs對腫瘤生長的影響。2 HPD的機制探索當前，HPD的發(fā)生機制依舊不清。一些研究從不同角度試圖闡明HPD發(fā)生的內(nèi)在機制。這些探索性研究對于明確HPD的分子機制具有重要意義。一個包含多種腫瘤的研究表明，鼠雙微體（murine double minute homolog-2, MDM2）基因擴增與HPD的發(fā)生相關(guān)[10]。業(yè)已證明，MDM2可抑制P53活性，而IFN-γ可增加MDM2的表達，進一步抑制P53的活性[20]。而Peng W等[21]的研究表明，ICIs可增加腫瘤部位IFN-γ的生成，因此推測IFN-γ-MDM2-P53軸有可能介導了HPD的發(fā)生。在一項小鼠模型研究中[22]，感染了結(jié)核桿菌的PD-1敲除小鼠產(chǎn)生了超量的IFN-γ，導致了小鼠的死亡。這個研究從另一項角度證實了PD-1阻斷和IFN-γ分泌的關(guān)系，這個結(jié)論仍然缺乏臨床研究的佐證。HPD發(fā)生前后可能會發(fā)生有意義的基因表達改變。一項研究觀察了一例腎透明細胞癌和一例食管癌患者，這兩例患者在使用ICIs之后發(fā)生了HPD，通過分析發(fā)生HPD前后分子改變，發(fā)現(xiàn)一些抗原處理基因的表達出現(xiàn)了下降，IGF-1、ERK/MAPK和PI3K/AKT通路活性上調(diào)，同時發(fā)現(xiàn)一些抑癌基因表達缺失，包括TSC2和VHL [23]。如前所述，HPD的發(fā)生似乎與放療相關(guān)。研究表明，放療可通過多種途徑導致腫瘤微環(huán)境的改變。如放療可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達，促進腫瘤血管新生和腫瘤生長[24]；其次，放療也可以上調(diào)TGF-β的表達，進而抑制T細胞和DC的活化[25-27]。PD-1阻斷導致的其它免疫檢查點的上調(diào)有助于免疫逃逸的重新出現(xiàn)，加速腫瘤生長[28]。免疫微環(huán)境的改變與HPD的發(fā)生關(guān)系最為密切。IgG型單抗的Fc段與巨噬細胞對應的受體FcγR的結(jié)合會引發(fā)ADCC效應，并因此消耗巨噬細胞和NK細胞，從而降低細胞免疫水平，促進腫瘤的進展[29]。一項惡性黑色素瘤的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠FcγR可以增強PD-1單抗的抗腫瘤效應，直接證實了FcγR和ICIs的療效相關(guān)性[30]。另一項研究在NSCLC患者探索了Fc/FcR相互作用介導HPD發(fā)生的機制。104例發(fā)生了HPD的患者腫瘤組織中顯示了M2型 PD-L1+巨噬細胞的大量存在，后者通過耗竭PD-1單抗，并分泌IL-10介導HPD的發(fā)生[14]。上述兩個研究分別從基礎(chǔ)和臨床角度證實了ICIs誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞改變，從而介導HPD發(fā)生的內(nèi)在機制。調(diào)節(jié)T細胞（Treg）具有高度的免疫抑制作用，在抗腫瘤免疫反應中發(fā)揮了負性調(diào)節(jié)作用。一項研究檢測了接受ICI治療前后的胃癌腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)HPD患者腫瘤組織的Treg細胞數(shù)量增多[31]。 另外一個關(guān)于胃癌的體外研究也表明，基因敲除Treg細胞的PD-1，或使用PD-1單抗阻斷Treg細胞PD-1與配體的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)Treg細胞的活性增加，腫瘤抑制效應增強[31]。從這些研究得知，PD-1+ Tregs很有可能介導了胃癌HPD的發(fā)生（見圖2 ）。 3 小結(jié)HPD可以發(fā)生于幾乎所有惡性腫瘤，與特定ICIs藥物的種類無關(guān)。在臨床實踐中，HPD、一般意義的疾病進展，以及ICI所特有的假性進展三者的甄別具有重要意義。當前，TGK和TGR是評估HPD的主要指標，快速進展和TTF是HPD的兩個替代指標。ICIs所致的HPD的預測依然令臨床醫(yī)生充滿疑惑。放射治療、高齡和較大的腫瘤負荷在一些研究中似乎與HPD的發(fā)生相關(guān)。ICIs所致HPD的內(nèi)在機制依舊不清。目前認為，腫瘤驅(qū)動基因的異常表達，腫瘤微環(huán)境的重塑，免疫細胞亞型的“漂移”，其它免疫檢查點通路的代償性激活等可能參與了HPD的發(fā)生。也有學者對是否真正存在HPD，以及HPD與ICIs的關(guān)系提出了質(zhì)疑，認為HPD只是ICIs治療無效的情況下，腫瘤自然病程的體現(xiàn)，或者認為HPD并非ICIs所特有，其它治療、甚至未經(jīng)治療的腫瘤也可以出現(xiàn)HPD現(xiàn)象[11, 17]。至于生存曲線的“交叉”現(xiàn)象，被認為是化療藥物發(fā)揮療效比ICIs更快（至治療響應時間短），而不是因為ICIs引發(fā)HPD所致[8]。鑒于此，在今后ICIs的前瞻性臨床試驗中，應該將HPD作為探索性指標加以分析，最終回答這些質(zhì)疑。總之，HPD是一種全新的腫瘤進展方式，發(fā)生機制不清，臨床相關(guān)性和預測因子有待進一步闡明。當前研究遠未能揭開HPD的全貌，亟待未來進一步探索。參考文獻（略）