內(nèi)分泌科

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 內(nèi)分泌科方紅娟無功能垂體瘤術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榇贵wACTH瘤在臨床上十分罕見。49歲男性，視力減退、雙額部頭痛及性欲下降起病，初次發(fā)病無庫欣綜合征表現(xiàn)，也無臨床及激素水平改變提示其為有功能的垂體瘤，頭CT結(jié)果提示鞍區(qū)占位，垂體大腺瘤。歷經(jīng)3次神經(jīng)外科手術(shù)（腫瘤病理為厭色性細胞性垂體腺瘤，PRL/GH/ACTH染色陰性）及1次伽馬刀放療術(shù)。第3次復發(fā)時表現(xiàn)為庫欣綜合征的臨床特征及體征，內(nèi)分泌科實驗室檢查皮質(zhì)醇及ACTH水平增高且節(jié)律消失，大小劑量地塞米松抑制試驗及巖下竇采血結(jié)果均符合ACTH依賴性庫欣病診斷，影像學檢查結(jié)果提示垂體瘤再次復發(fā)，術(shù)后病理確診ACTH瘤。提示垂體瘤分泌激素的免疫活性及生物學特性會隨時間變化，盡管繼發(fā)于垂體無功能腺瘤的庫欣綜合征在術(shù)后或gamma刀治療后短期出現(xiàn)，但是其具體原因目前尚不清楚。垂體瘤患者術(shù)后必須嚴密跟進，即使術(shù)后緩解，而這種緩解的長期結(jié)果是不可預知的。

身材矮小是當今兒童生長發(fā)育中最為常見的內(nèi)分泌疾患，也是兒童自身，家長，教師，社會都極為關(guān)注的問題。但盡管如此，家長和/或患兒常常不能及時察覺患兒生長速度減慢，往往要等到其身高明顯落后時才引起重視。此外在臨床上還發(fā)現(xiàn)許多家長往往把“矮小”當作“晚長”，想象著孩子會有一個意想不到的青春期猛長時期，結(jié)果卻錯過了矮小最佳診斷治療時機。那么什么是矮小呢？醫(yī)學上將身高低于同種族、同性別、同年齡兒童身高均值的-2SD或第3百分位定義為矮小癥。通俗地講就是100個同齡、同性別的孩子從矮向高排隊，低于第3個人的高度即為矮小。對于家長而言，處于生長發(fā)育階段的孩子身高在班上按從矮到高排隊站在前三個，每年身高增長小于5cm時，就應(yīng)該及時關(guān)注，需要就醫(yī)。同時，有過顱咽管瘤，垂體瘤手術(shù)史的孩子，家長也應(yīng)該關(guān)注孩子的身高。矮小是很多疾病的一個臨床表現(xiàn)，如果家長發(fā)現(xiàn)孩子有矮小表現(xiàn)，應(yīng)盡早到?？崎T診就醫(yī)，不要使這些孩子喪失了及早診斷和治療的機會。引起矮小的原因有很多，常見的有：1. 內(nèi)分泌疾病，如生長激素缺乏癥，甲狀腺功能減低癥、糖尿病、性早熟2. 顱咽管瘤，垂體瘤術(shù)后矮小3. 慢性內(nèi)科疾病4. 宮內(nèi)發(fā)育遲緩5. 遺傳代謝性疾病6. 骨骼畸形7. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

概述：痛風是嘌呤代謝障礙，尿酸排泄減少，由遺傳性和/或獲得性引起的一組異質(zhì)性疾病。主要表現(xiàn)為高尿酸血癥及尿酸鹽結(jié)晶、沉積所致急性關(guān)節(jié)炎、痛風石、間質(zhì)性腎炎，嚴重者呈關(guān)節(jié)畸形及功能障礙。常伴尿酸性尿路結(jié)石。其患病率隨著生活方式改變和經(jīng)濟水平的提高而逐漸上升。痛風的分類一、 原發(fā)性痛風原發(fā)性痛風與遺傳因素相關(guān)，越來越多的研究表明原發(fā)性痛風與肥胖、原發(fā)性高血壓、血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗關(guān)系密切。主要遺傳方式有：1.特發(fā)性(原因未明)的分子缺陷導致尿酸排泄減少，占原發(fā)性痛風的80％--90％，其次為尿酸產(chǎn)生過多，占原發(fā)性痛風的10％一20％ 。2．酶及代謝缺陷僅占原發(fā)性痛風的1％。二、繼發(fā)性痛風主要因腎臟病、血液病等疾病，或藥物、高嘌呤食物等引起的。1.酶及代謝缺陷:肌源性高尿酸血癥、Lesch-Nyhan綜合征、PRS亢進癥、VON Gierke病、APRT缺失癥。2.細胞過量破壞: 溶血、燒傷、外傷、化療、放療、過量運動。3.細胞增殖: 白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、紅細胞增多癥。4.飲食因素：高嘌呤飲食，過量飲酒。5.腎清除減少: 腎衰竭、酮癥酸中毒、妊娠高血壓綜合征、藥物、毒素。6．細胞外液量減少 ：脫水、尿崩癥。痛風的發(fā)病機制痛風的發(fā)生應(yīng)取決于血尿酸的濃度和在體液中的溶解度。 一、高尿酸血癥的機制 血尿酸的平衡取決于嘌呤的吸收和生成與分解和排泄。 1、吸收：體內(nèi)的尿酸20％來源于富含嘌呤食物的攝取，攝人過多可誘發(fā)痛風發(fā)作，但不是發(fā)生高尿酸血癥的原因。2、分解：尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，正常人約1／3的尿酸在腸道經(jīng)細菌降解處理，約2／3經(jīng)腎原型排出，人類缺乏尿酸酶，故尿酸分解降低作為高尿酸血癥的機制已被排除。3、生成：體內(nèi)的尿酸80％來源于體內(nèi)嘌呤生物合成。參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有三種：次黃嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸。核苷酸的生成有兩個途徑：主要是從氨基酸、磷酸核糖及其它小分子的非嘌呤基的前體，經(jīng)過一系列步驟合成而來；另一途徑是從核酸分解而來，核苷酸再一步步生成尿酸。在嘌呤代謝過程中，各環(huán)節(jié)都有酶參與調(diào)控，一旦酶的調(diào)控發(fā)生異常，即可發(fā)生血尿酸增多或減少，其中致尿酸生成增多的主要為PRS亢進癥、HGPRT缺乏癥等。4．排泄：在原發(fā)性痛風中，80％～90％的發(fā)病直接機制是腎小管對尿酸鹽的清除率下降，致血尿酸增高的主要環(huán)節(jié)認為是腎小管分泌下降，也包括重吸收升高。尿酸排泄減少常與生成增多相伴。二、痛風發(fā)生機制 痛風指尿酸鹽結(jié)晶、沉積所致的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或/和痛風石疾病。尿酸在體液中處于過飽和狀態(tài)。血尿酸的正常范圍有一定跨度，一般導致過飽和的血尿酸濃度均超過7．0mg／d1。有一些因素也影響尿酸的溶解度，比如雌激素、溫度、H+濃度等可促進尿酸游離。高尿酸血癥時，即使合并尿酸性結(jié)石也不稱之為痛風。高尿酸血癥只有10％一20％發(fā)生痛風。痛風的臨床特點 長期出現(xiàn)高尿酸血癥史，多見于體型肥胖的中老年男性和更年期后女性，5％～25％可有痛風家族史。一、急性關(guān)節(jié)炎 急性關(guān)節(jié)炎是痛風的首發(fā)癥狀，是尿酸鹽結(jié)晶、沉積引起的炎癥反應(yīng)。起病急驟，典型者多于午夜起病，劇痛而驚醒，最易受累部位是坶跖關(guān)節(jié)，依次為踝、跟、膝、腕、指、肘等關(guān)節(jié)。90％為單一，偶爾雙側(cè)或多關(guān)節(jié)同時或先后受累，呈紅腫熱痛，可有關(guān)節(jié)腔積液，也可伴發(fā)熱、白細胞增多等全身癥狀。發(fā)作常呈自限性，數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周自然緩解，緩解時局部可出現(xiàn)本病特有的脫屑和瘙癢表現(xiàn)。緩解期可數(shù)月、年乃至終生。但多數(shù)反復發(fā)作，甚至到慢性關(guān)節(jié)炎階段。個別患者無緩解期直至延續(xù)到慢性關(guān)節(jié)炎期。一般疼痛明顯，少數(shù)癥狀輕微。多于春秋季發(fā)病，飲酒、高蛋白飲食、腳扭傷是重要誘因，還有穿緊鞋、多走路、受寒、勞累、感染、手術(shù)等也為常見誘因。 尿酸鹽結(jié)晶的來源：①過飽和的尿酸釋放到關(guān)節(jié)液中，正常情況下pH 7．4，溫度37。C時尿酸鈉的溶解度為380umol／L。血尿酸過高與血漿白蛋白、球蛋白結(jié)合減少，加之關(guān)節(jié)局部pH、溫度降低等，尿酸鹽結(jié)晶析離。②關(guān)節(jié)滑膜上的痛風微小結(jié)晶脫落。析出的結(jié)晶激活了Hageman因子、5—羥色胺、血管緊張素、緩激肽、花生四烯酸及補體系統(tǒng)；又可趨化白細胞，使之釋放白三烯B4和糖蛋白化學趨化因子；單核細胞也可在刺激后釋放白細胞介素1等炎性因子引發(fā)關(guān)節(jié)炎發(fā)作。二、痛風石及慢性關(guān)節(jié)炎 痛風石是由尿酸單鈉細針狀結(jié)晶沉淀所引起的一種慢性異物樣反應(yīng)，周圍被單核細胞、上皮細胞、巨大細胞所形成異物結(jié)節(jié)，引起輕度慢性炎癥反應(yīng)。痛風石除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，可累及任何部位，最常見于關(guān)節(jié)內(nèi)及附近與耳輪。呈黃白色大小不一的隆起，小如芝麻，大如雞蛋;初起質(zhì)軟，隨著纖維增生漸硬如石，是痛風特征性損害。關(guān)節(jié)附近因易磨損，加之結(jié)節(jié)隆起使表皮菲薄，易破潰成瘺管，有白色糊狀物排出，瘺管周圍組織呈慢性肉芽腫不易愈合，但很少繼發(fā)感染，可恢復性差。進而傷害皮下組織、滑膜囊、軟骨、骨，造成組織斷裂和纖維變性，軟骨、骨破壞最顯著，累及關(guān)節(jié)增多，甚至到脊柱、下頜等各關(guān)節(jié)，軟骨呈現(xiàn)退行性變，血管翳形成，滑囊增厚，骨質(zhì)侵蝕缺損乃至骨折，加之痛風石增大，招致關(guān)節(jié)僵硬、破潰、畸形。 三．痛風性腎病 痛風性腎病的特征性組織學表現(xiàn)是腎髓質(zhì)或乳頭處有尿酸鹽結(jié)晶，其周圍有圓形細胞和巨大細胞反應(yīng)，呈慢性間質(zhì)性炎癥過程，導致腎小管變形、上皮細胞壞死、萎縮、纖維化、硬化、管腔閉塞，進而累及腎小球血管床。臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、等滲尿，進而發(fā)生高血壓、氮質(zhì)血癥等腎功能不全表現(xiàn)。痛風患者17％～25％死于尿毒癥，但很少是痛風單獨引起，常與高齡、高血壓、動脈硬化、腎結(jié)石或感染等綜合因素相互作用有關(guān)。急性梗阻性腎病也稱為高尿酸血癥腎病，主要見于放療、化療等致急劇明顯的血尿尿酸增高的患者，導致腎小管急性、大量、廣泛的尿酸結(jié)晶阻塞——急性腎衰竭。病理學研究證實90％～100％痛風患者有腎損害。 四、尿酸性尿路結(jié)石結(jié)石在高尿酸血癥期即可出現(xiàn)，在高尿酸血癥中占40％，占痛風患者的25％，較普通人群高200倍，在結(jié)石中占10％。其發(fā)生率與血尿酸水平及尿酸排出量呈正相關(guān)，血尿酸在713．5μmol／L、24小時排出量超過1100mg時，尿酸性尿路結(jié)石發(fā)病率達50％。絕大多數(shù)為純尿酸結(jié)石，特點是X線不顯影，部分與草酸鈣、磷酸鈣混合，X線可顯影。泥沙樣結(jié)石常無癥狀，較大者有腎絞痛、血尿。在結(jié)石病因中，還包括尿pH、尿酸濃度、結(jié)石基質(zhì)的可能利用度、尿內(nèi)可溶性物質(zhì)水平等，特別是尿pH，當pH 8．0時尿酸溶解度增加100倍。 五、痛風與代謝綜合征 目前已把高尿酸血癥及痛風列入代謝綜合征中的一個表現(xiàn)，代謝綜合征常與痛風伴發(fā)，以肥胖、原發(fā)性高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、高血凝癥、高胰島素血癥為特征，在肥胖的中老年人中占多數(shù)，近年有發(fā)病年輕的趨勢。 實驗室及其他檢查 一、血尿酸測定: 采用血清標本、尿酸酶法，正常值男性150～380μmol／L，女性100～300μmol／L。一般男性>420μmol／L，女性>μ350mol／L可確定高尿酸血癥。由于存在波動性，應(yīng)反復監(jiān)測。各臨床實驗室有不同的標準。 二、尿尿酸測定: 高尿酸血癥可分為產(chǎn)生過多型、排泄減少型、混合型、正常型四型。限制嘌呤飲食5天后，每日尿酸排出量仍超過600mg，可認為尿酸生成增多。 三、滑囊液檢查: 急性關(guān)節(jié)炎期，行關(guān)節(jié)腔穿刺，抽取滑囊液檢查，在旋光顯微鏡下，見白細胞內(nèi)有雙折光現(xiàn)象的針形尿酸鹽結(jié)晶。同時發(fā)現(xiàn)白細胞，特別是分葉核增多。 四、痛風結(jié)節(jié)內(nèi)容檢查: 標本取自結(jié)節(jié)自行破潰物或穿刺結(jié)節(jié)內(nèi)容物 五、X線檢查:急性關(guān)節(jié)炎期可見非特征性軟組織腫脹；慢性期或反復發(fā)作后，可見軟骨緣破壞，關(guān)節(jié)面不規(guī)則，軟骨面、骨內(nèi)、腔見軟骨緣破壞，關(guān)節(jié)面不規(guī)則，軟骨面、骨內(nèi)、腔內(nèi)可見痛風石沉積，骨質(zhì)邊緣可見增生反應(yīng)等非特異表現(xiàn)；典型者由于尿酸鹽侵蝕骨質(zhì)，使之呈圓形或不整齊的穿鑿樣透亮缺損，為痛風的X線特征。六、關(guān)節(jié)鏡檢查: 在痛風發(fā)作時，常在滑膜上見到微小結(jié)節(jié)，沖洗關(guān)節(jié)腔時，可見部分結(jié)晶脫落到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。七、X線雙能骨密度檢查: 在X線檢查尚無變化時，可早期發(fā)現(xiàn)受傷害的關(guān)節(jié)骨密度下降。八、超聲顯像: 尿酸性尿路結(jié)石X線檢查不顯影，但超聲顯像可顯影?；旌闲徒Y(jié)石X線、超聲顯像均可顯影。診斷 1．結(jié)合家族史、代謝綜合征臨床表現(xiàn)、中老年男性，有發(fā)病誘因，突然半夜關(guān)節(jié)炎發(fā)作或尿酸結(jié)石出現(xiàn)，血尿酸水平增高，可考慮診斷痛風。2．有條件作關(guān)節(jié)腔穿刺、痛風石活檢、X線檢查、關(guān)節(jié)腔鏡檢查等可輔助診斷。3. 疑難診斷者可用秋水仙堿診斷性治療，如果治療迅速顯效，具有特征性診斷價值。鑒別診斷有些病例表現(xiàn)不典型，需與其他疾病做鑒別。1．急性關(guān)節(jié)炎：①風濕性關(guān)節(jié)炎：多見于青少年，以膝關(guān)節(jié)炎為主,常伴環(huán)形紅斑等；②類風濕關(guān)節(jié)炎：多見中青年女性，好發(fā)小關(guān)節(jié)，呈梭形腫脹，類風濕因子滴度高；③創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎：因痛風常在創(chuàng)傷后發(fā)作故易誤診，重要的是痛風病情和創(chuàng)傷程度呈不平行關(guān)系；④化膿性關(guān)節(jié)炎：全身中毒癥狀嚴重，而滑囊液無尿酸鹽結(jié)晶；⑤假性關(guān)節(jié)炎：罕見，老年膝關(guān)節(jié)炎，滑囊液中可見焦磷酸鈣結(jié)晶。 2．尿路結(jié)石： 草酸鈣、磷酸鈣、碳酸鈣結(jié)石X線顯影，易與混合型尿酸結(jié)石混淆，但痛風性結(jié)石有高尿酸血癥及相應(yīng)痛風表現(xiàn)。胱氨酸結(jié)石X線也不顯影，但血尿酸不高。3．慢性關(guān)節(jié)炎 ①類風濕關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)呈慢性僵直畸形，多見于中青年女性，血尿酸不增高，X線缺乏穿鑿樣特征性缺損；②牛皮癬關(guān)節(jié)炎：約20％伴高尿酸血癥，表現(xiàn)不對稱趾(指)端關(guān)節(jié)破壞及骨質(zhì)吸收，X線末節(jié)趾(指)呈筆帽狀；③骨腫瘤：多處穿鑿樣破壞以致骨折、畸形而誤診為骨腫瘤。治療 治療原則為早期、迅速、有效止痛，徹底終止急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，防止轉(zhuǎn)成慢性關(guān)節(jié)炎。應(yīng)臥床休息，置受累關(guān)節(jié)于最舒適位置。一、急性期治療1、秋水仙堿： 可減少或終止因白細胞和滑膜內(nèi)皮細胞吞噬尿酸鹽所分泌的化學趨化因子?？寡装Y、止痛特效，一般用法：①口服法：0．5mg／h或lmg／2h，一日總量4—8mg，持續(xù)24—48小時，或在出現(xiàn)胃腸道癥狀前停止使用；②靜脈法：可減少胃腸反應(yīng)。一般1～2mg溶于生理鹽水20ml中，5～10分鐘緩慢注射，4～5小時可再次注射，總劑量不超過4mg。切勿外漏！可造成組織壞死。90％以上病例可終止發(fā)作。注意：秋水仙堿副作用和毒性很大，惡心嘔吐、腹瀉、肝細胞傷害、骨髓抑制、脫發(fā)、呼吸抑制等。故有骨髓抑制、肝腎功能不全、白細胞減少者禁用，治療無效者，不可再用，應(yīng)改用非甾體抗炎藥。2、非甾體抗炎藥: 吲哚美辛(消炎痛))一次25－50mg，一日3次；雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿明洛芬、阿西美辛、尼美舒利、舒林酸、萘普生、美洛昔康、吡羅昔康等非甾體抗炎藥均可酌情選用，癥狀控制后減量。應(yīng)注意非甾體抗炎藥也有較多的消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟等副作用。3、糖皮質(zhì)激素治療：上述兩類藥無效或禁忌時，潑尼松 30mg/日，一般在24～36小時緩解。糖皮質(zhì)激素也有明顯副作用，有禁忌癥時需遵醫(yī)囑。4、急性發(fā)作期促進尿酸排泄及抑制尿酸合成藥可暫緩應(yīng)用。二、間歇期和慢性期處理 控制血尿酸在正常水平，防治和保護已受損臟器的功能。 1、促進尿酸排泄藥： 尿酸排泄減少是原發(fā)性痛風的主要原因，本藥適用于高尿酸血癥期及發(fā)作間歇期、慢性期。當內(nèi)生肌酐清除率3．57mmol(600mg)以上時不宜使用。主要是抑制腎小管的再吸收。可持續(xù)用藥12～18個月，直至尿酸平穩(wěn)。常用藥有：①丙磺舒(羧苯磺胺)初用0．25g，一日2次，兩周內(nèi)增至0．5g，一日3次，一日最大量2g；②磺吡酮(苯磺唑酮)作用比丙磺舒強，一次50mg，一日2次，漸增至100mg，一日3次；③苯溴馬隆，作用更強，一日1次，25—100mg。常有皮疹、發(fā)熱、胃腸道刺激、激發(fā)急性發(fā)作等副作用。用藥期間需多飲水，服碳酸氫鈉每日3～6g等堿性藥。2、抑制尿酸合成藥：機制是抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。適用于尿酸生成過多者，或不適于使用促進尿酸排泄藥者。別嘌醇：用法為0．1g，一日3次，漸增至0．2g，一日3次；也可0．3g，一日1次法?？膳c促進尿酸排泄藥合用，作用更強；也可單獨使用。副作用有胃腸道刺激、皮疹、發(fā)熱、肝損害、骨髓抑制等。腎功能不全者，宜減半量應(yīng)用。 3、功能障礙者： 保護腎功能，關(guān)節(jié)體療，剔出較大痛風石等。發(fā)生急性腎衰竭者，先用乙酰唑胺0．5g，以后一日3次，每次0．25g。并大量經(jīng)靜脈補液和補給1．25％碳酸氫鈉溶液，同時靜脈注射呋塞米60～100mg，使水分迅速排出，增加尿流量。使用抑制尿酸合成藥別嘌醇。經(jīng)上述處理仍不能解除腎衰竭者可行血液透析。預防 原發(fā)性痛風為慢性終身性疾病，目前尚不能根治。1、防治目標：①控制高尿酸血癥，預防發(fā)生過飽和的尿酸鹽沉積。②迅速終止急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。③處理痛風石疾病，治療原發(fā)病 ，提高生活質(zhì)量。2、預防措施：①對疑診患者及家屬進行檢查，早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。②減少外源性嘌呤來源，避免含嘌呤高的飲食如動物內(nèi)臟、魚蝦類、蛤蟹等海味、肉類、豆制品等。③調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，積極降低體重，蛋白質(zhì)飲食每日控制在lg／kg，碳水化合物占總熱量的50％一60％，少吃糖果等。④增加尿酸排泄：多飲水，不宜使用抑制尿酸排泄藥、利尿劑、阿司匹林等。⑤避免促進尿酸鹽形成結(jié)晶的誘因：著涼、過勞、緊張，穿鞋要舒適，勿使關(guān)節(jié)受傷，戒酒，服用堿性藥物，如晚上加服乙酰唑胺0.25g，保持尿液堿性，防止結(jié)石形成。⑥高尿酸血癥而又無痛風者，可根據(jù)發(fā)生類型，酌情使用尿酸合成抑制藥或/和促進尿酸排泄藥。