前列腺癌診斷治療指南(一)
前列腺癌診斷治療指南(一) 目 錄 一、前列腺癌流行病學(xué) 二、前列腺癌的診斷 三、前列腺癌的治療 四、前列腺癌的隨訪 五、前列腺癌治愈性治療后復(fù)發(fā)的診治 六、激素非依賴性前列腺癌治療 七、前列腺癌診斷流程圖臨海市第一人民醫(yī)院男科金暉 八、前列腺癌治療流程圖 一、前列腺癌流行病學(xué) 前列腺癌發(fā)病率有明顯的地理和種族差異，澳大利亞/新西蘭、加勒比海及斯堪的納維亞地區(qū)最高，亞洲及北非地區(qū)較低[1-10]。世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二[1]。在美國前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤，據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，2010年美國大約有217 730例新發(fā)前列腺癌，有32 050例將死于此病 [11]。在歐洲，每年得到確診的新發(fā)前列腺癌病例大約有260萬人，前列腺癌占全部男性癌癥的11%，占全部男性癌癥死亡人數(shù)的9%[12]。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家，但近年來呈現(xiàn)上升趨勢。中國1993年前列腺癌發(fā)生率為1.71/10萬人口，死亡率為1.2人/10萬人口；1997年發(fā)生率升高至2.0/10萬人口，至2002年為3.4/10萬男性人口[13]。另一組來自全國腫瘤防治研究辦公室/全國腫瘤登記中心收集全國30個登記處的數(shù)據(jù)顯示，1988～1992年的前列腺癌發(fā)生率為1.96/10萬人口，1993～1997年為3.09/10萬人口，1998～2002年為為4.36/10萬人口[14]。1979年中國臺灣地區(qū)僅有98位前列腺癌新病例；1995年已上升至884位，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率達(dá)7.2/10萬人口，2000年有635人死亡，死亡率為5.59/10萬人口。2007年，上海市疾病預(yù)防控制中心報道的男性前列腺癌發(fā)病率為11.81/10萬人，居男性惡性腫瘤的第五位。 前列腺癌患者主要是老年男性，新診斷患者中位年齡為72歲，高峰年齡為75~79歲。在美國，大于70%的前列腺癌患者年齡都超過65歲，50歲以下男性很少見，但是大于50歲，發(fā)病率和死亡率就會呈指數(shù)增長。年齡小于39歲的個體，患前列腺癌的可能性為0.005%，40~59歲年齡段增至2.2%（1/45），60~79歲年齡段增至13.7%（1/7）[15]。 引起前列腺癌的危險因素尚未完全明確，但是其中一些已經(jīng)被公認(rèn)。最重要的因素之一是遺傳。如果一個一級親屬（兄弟或父親）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危險性會增加1倍以上。2個或2個以上一級親屬患前列腺癌，相對危險性會增至5~11倍[16-17]。有前列腺癌陽性家族史的患者比那些無家族史患者的確診年齡大約早6~7年[18]。前列腺癌患病人群中一部分亞人群（大約9%）為真正的遺傳性前列腺癌，指的是3個或3個以上親屬患病或至少2個為早期發(fā)?。?5歲以前）[12]。目前，許多有關(guān)基因多態(tài)性和前列腺癌遺傳易感性的研究正在進(jìn)行中，將為解釋前列腺癌的發(fā)生提供遺傳學(xué)證據(jù)。 外源性因素會影響從潛伏型前列腺癌到臨床型前列腺癌的進(jìn)程。這些因素的確認(rèn)仍然在討論中，但高動物脂肪飲食是一個重要的危險因素[19-20]。其他可能的危險因素包括缺乏運(yùn)動、木脂素類、異黃酮的低攝入、過多攝入腌肉制品等[21-23]。陽光暴露與前列腺癌發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，陽光可增加維生素D的水平，可能因此成為前列腺癌的保護(hù)因子[24]。在前列腺癌低發(fā)的亞洲地區(qū)，綠茶的飲用量相對較高，綠茶可能為前列腺癌的預(yù)防因子[25]。 總之，遺傳是前列腺癌發(fā)展成臨床型的重要危險因素，而外源性因素對這種危險可能有重要的影響?，F(xiàn)在關(guān)鍵問題是尚無足夠的證據(jù)證實生活方式的改變（降低動物脂肪攝入及增加水果、谷類、蔬菜、綠茶的攝入量）會降低發(fā)病風(fēng)險[24，26]。有一些研究支持這些說法，這些信息可以提供給那些來詢問飲食影響的前列腺癌患者男性家屬。 二、前列腺癌的診斷 （一）前列腺癌的癥狀 早期前列腺癌通常沒有癥狀，但腫瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱頸時，則會發(fā)生類似下尿路梗阻或刺激癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨轉(zhuǎn)移時會引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、脊髓壓迫導(dǎo)致下肢癱瘓等。 （二）前列腺癌的診斷 直腸指檢聯(lián)合PSA檢查是目前公認(rèn)的早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最佳的初篩方法[27]。最初可疑前列腺癌通常由直腸指檢或血清前列腺特異性抗原（PSA）檢查后再決定是否進(jìn)行前列腺活檢。臨床上大多數(shù)前列腺癌患者通過前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢取得組織病理學(xué)診斷得以確診。少數(shù)病人是在前列腺增生手術(shù)后病理中偶然發(fā)現(xiàn)前列腺癌。以下是推薦的前列腺癌診斷方法： 1．直腸指檢（digital rectal examination，DRE） 大多數(shù)前列腺癌起源于前列腺的外周帶，DRE對前列腺癌的早期診斷和分期都有重要價值[28-29]?？紤]到DRE可能影響PSA值，應(yīng)在抽血檢查PSA后進(jìn)行DRE。 2．前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）檢查 PSA作為單一檢測指標(biāo)，與DRE、經(jīng)直腸前列腺超聲（transrectal ultrasonography, TRUS）比較，具有更高的前列腺癌陽性診斷預(yù)測率，同時可以提高局限性前列腺癌的診斷率和增加前列腺癌根治性治療的機(jī)會。 （1）PSA檢查時機(jī)：美國泌尿外科學(xué)會（AUA）和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）建議50歲以上男性每年應(yīng)接受例行DRE和PSA檢查。對于有前列腺癌家族史的男性人群，應(yīng)該從45歲開始進(jìn)行每年一次的檢查[30-32]。中國臺灣地區(qū)專家共識，推行美國建議[33]。 國內(nèi)經(jīng)專家討論達(dá)成共識，對50歲以上有下尿路癥狀的男性進(jìn)行常規(guī)PSA和DRE檢查，對于有前列腺癌家族史的男性人群，應(yīng)該從45歲開始定期檢查、隨訪。對DRE異常、有臨床征象（如骨痛、骨折等）或影像學(xué)異常等的男性應(yīng)進(jìn)行PSA檢查。 有一些其他的因素會影響到血清PSA的水平。直腸指檢會引起PSA的升高，但是這種升高似乎并不影響前列腺癌的診斷。PSA檢查應(yīng)在前列腺按摩后1周，膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿等操作48小時后，射精24小時后，前列腺穿刺1個月后進(jìn)行。PSA檢測時應(yīng)無急性前列腺炎、尿潴留等疾病。 （2）PSA結(jié)果的判定：目前國內(nèi)外比較一致的觀點是，血清總PSA（tPSA）＞4.0ng/ml為異常。對初次PSA異常者建議復(fù)查。當(dāng)tPSA介于4~10ng/ml時，發(fā)生前列腺癌的可能性大約25%左右（歐美國家資料）。中國人前列腺癌發(fā)病率低，國內(nèi)一組數(shù)據(jù)顯示血清總PSA 4~10ng/ml的前列腺穿刺陽性率為15.9%，在這一PSA灰區(qū)內(nèi)如果f/tPSA＞0.16時前列腺穿刺陽性率為11.6%，如果f/tPSA＜0.16時前列腺穿刺陽性率為17.4%[34]。血清PSA受年齡和前列腺大小等因素的影響，我國前列腺增生（BPH）患者年齡特異性tPSA值各年齡段分別為：40～49歲為0～1.5ng/ml，50～59歲為0～3.0ng/ml，60～69歲為0～4.5ng/ml，70～79歲為0～5.5ng/ml，≥80歲為0～8.0ng/ml[35]。這構(gòu)成了進(jìn)行前列腺癌判定的灰區(qū)（PSA 4～10ng/ml），在這一灰區(qū)內(nèi)推薦參考以下PSA相關(guān)變數(shù)： （3）游離PSA (free PSA，fPSA)：fPSA和tPSA作為常規(guī)同時檢測。多數(shù)研究表明fPSA是提高tPSA水平處于灰區(qū)的前列腺癌檢出率的有效方法。 當(dāng)血清tPSA介于4~10ng/ml時，fPSA水平與前列腺癌的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。研究表明如患者tPSA在上述范圍，fPSA/tPSA＜0.1，則該患者發(fā)生前列腺癌的可能性高達(dá)56%；相反，如fPSA/tPSA＞0.25，發(fā)生前列腺癌的可能性只有8%。國內(nèi)推薦fPSA/tPSA＞0.16為正常參考值(或臨界值)[36-44]。 （4）PSA密度 (PSA density，PSAD)：即血清總PSA值與前列腺體積的比值。前列腺體積是經(jīng)直腸超聲測定計算得出。PSAD正常值＜0.15，PSAD有助于區(qū)分前列腺增生癥和前列腺癌造成的PSA升高。當(dāng)患者PSA在正常值高限或輕度增高時，用PSAD可指導(dǎo)醫(yī)師決定是否進(jìn)行活檢或隨訪[45-48]。PSAD可作為臨床參考指標(biāo)之一。 （5）PSA速率 (PSA velocity，簡稱PSAV)：即連續(xù)觀察血清PSA水平的變化，前列腺癌的PSAV顯著高于前列腺增生和正常人。其正常值為＜0.75ng/ml/年。如果PSAV＞0.75ng/ml/年，應(yīng)懷疑前列腺癌的可能[49-50]。PSAV比較適用于PSA值較低的年輕患者。在2年內(nèi)至少檢測3次PSA：PSAV計算公式：[(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/2 3．經(jīng)直腸超聲檢查（transrectal ultrasonography, TRUS） 在TRUS上典型的前列腺癌的征象是在外周帶的低回聲結(jié)節(jié)，而且通過超聲可以初步判斷腫瘤的體積大小[51]。但TRUS對前列腺癌診斷特異性較低，發(fā)現(xiàn)一個前列腺低回聲病灶要與正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死等鑒別。而且很多前列腺腫瘤表現(xiàn)為等回聲，在超聲上不能發(fā)現(xiàn)。目前TRUS的最主要的作用是引導(dǎo)進(jìn)行前列腺的系統(tǒng)性穿刺活檢。 4．前列腺穿刺活檢 前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢是診斷前列腺癌最可靠的檢查。因此，推薦經(jīng)直腸B超等引導(dǎo)下的前列腺系統(tǒng)穿刺，除特殊情況不建議隨機(jī)穿刺。 （1）前列腺穿刺時機(jī)：前列腺穿刺出血可能影響影像學(xué)臨床分期，因此，前列腺穿刺活檢應(yīng)在MRI之后進(jìn)行[52-55]。 （2）前列腺穿刺指征 1) 直腸指檢發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，任何PSA值。 2) B超發(fā)現(xiàn)前列腺低回聲結(jié)節(jié)或MRI發(fā)現(xiàn)異常信號，任何PSA值。 3) PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA和PSAD值。 4) PSA 4~10ng/ml，f/t PSA異常或PSAD值異常。 注：PSA4~10ng/ml，如f/t PSA、PSAD值、影像學(xué)正常，應(yīng)嚴(yán)密隨訪。 （3）前列腺穿刺針數(shù)：系統(tǒng)穿刺活檢得到多數(shù)醫(yī)師認(rèn)可。研究結(jié)果表明，10針以上穿刺的診斷陽性率明顯高于10針以下，并不明顯增加并發(fā)癥[56]。有人建議根據(jù)PSA水平和病人具體情況采取不同穿刺針數(shù)的個體化穿刺方案可能提高陽性率[57]。 （4）重復(fù)穿刺：第一次前列腺穿刺陰性結(jié)果，在以下1)～4)情況需要重復(fù)穿刺[58-59]： 1) 第一次穿刺病理發(fā)現(xiàn)非典型性增生或高級別PIN。 2) PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA或PSAD。 3) PSA 4~10ng/ml，復(fù)查f/t PSA或PSAD值異常，或直腸指檢或影像學(xué)異常。 4) PSA 4~10ng/ml，復(fù)查f/t PSA、PSAD、直腸指檢、影像學(xué)均正常。嚴(yán)密隨訪，每3個月復(fù)查PSA。如PSA連續(xù)2次＞10ng/ml或PSAV＞0.75/ml/年，應(yīng)再穿刺。 5) 重復(fù)穿刺的時機(jī)：2次穿刺間隔時間尚有爭議，目前多為1~3個月。 6) 重復(fù)穿刺次數(shù)：對2次穿刺陰性結(jié)果，屬上述1)～4)情況者，推薦進(jìn)行2次以上穿刺。有研究顯示3次、4次穿刺陽性率僅5%、3%，而且近一半是非臨床意義的前列腺癌[60]，因此，3次以上穿刺應(yīng)慎重。 7) 如果2次穿刺陰性，并存在前列腺增生導(dǎo)致的嚴(yán)重排尿癥狀，可行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)，將標(biāo)本送病理進(jìn)行系統(tǒng)切片檢查。 5．前列腺癌的其他影像學(xué)檢查 （1）計算機(jī)斷層（CT）檢查：CT對早期前列腺癌診斷的敏感性低于磁共振 (MRI)，前列腺癌患者進(jìn)行CT檢查的目的主要是協(xié)助臨床醫(yī)師進(jìn)行腫瘤的臨床分期[61]。對于腫瘤鄰近組織和器官的侵犯及盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大，CT的診斷敏感性與MRI相似。 （2）磁共振（MRI/MRS）掃描： MRI檢查可以顯示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周圍組織及器官，MRI還可以顯示盆腔淋巴結(jié)受侵犯的情況及骨轉(zhuǎn)移的病灶。在臨床分期上有較重要的作用[62]。磁共振波譜學(xué)檢查 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 是根據(jù)前列腺癌組織中枸櫞酸鹽、膽堿和肌酐的代謝與前列腺增生和正常組織中的差異呈現(xiàn)出不同的波譜線，在前列腺癌診斷中有一定價值。 MRI檢查在鑒別前列腺癌與伴鈣化的前列腺炎、較大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、結(jié)核等病變時常無法明確診斷[63]。因此影像學(xué)檢查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的診斷方面都存在局限性，最終明確診斷還需要前列腺穿刺活檢取得組織學(xué)診斷。 （3）全身核素骨顯像檢查（ECT）：前列腺癌的最常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是骨骼。ECT可比常規(guī)X線片提前3~6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，敏感性較高但特異性較差[64]。 一旦前列腺癌診斷成立，建議進(jìn)行全身核素骨顯像檢查[64]（特別是在PSA＞20，GS評分＞7的病例），有助于判斷前列腺癌準(zhǔn)確的臨床分期。 6．病理分級 在前列腺癌的病理分級方面，推薦使用Gleason評分系統(tǒng)[65]。前列腺癌組織分為主要分級區(qū)和次要分級區(qū)，每區(qū)的Gleason分值為1~5，Gleason評分是把主要分級區(qū)和次要分級區(qū)的Gleason分值相加，形成癌組織分級常數(shù)。 分級標(biāo)準(zhǔn)： Gleason 1：癌腫極為罕見。其邊界很清楚，膨脹型生長，幾乎不侵犯基質(zhì)，癌腺泡很簡單，多為圓形，中度大小，緊密排列在一起，其胞質(zhì)和良性上皮細(xì)胞胞質(zhì)極為相近。 Gleason 2：癌腫很少見，多發(fā)生在前列腺移行區(qū)，癌腫邊界不很清楚，癌腺泡被基質(zhì)分開，呈簡單圓形，大小可不同，可不規(guī)則，疏松排列在一起。 Gleason 3：癌腫最常見，多發(fā)生在前列腺外周區(qū)，最重要的特征是浸潤性生長，癌腺泡大小不一，形狀各異，核仁大而紅，胞質(zhì)多呈堿性染色。 Gleason 4：癌腫分化差，浸潤性生長，癌腺泡不規(guī)則融合在一起，形成微小乳頭狀或篩狀，核仁大而紅，胞質(zhì)可為堿性或灰色反應(yīng)。 Gleason 5：癌腫分化極差，邊界可為規(guī)則圓形或不規(guī)則狀，伴有浸潤性生長，生長形式為片狀單一細(xì)胞型或者粉刺狀癌型，伴有壞死，癌細(xì)胞核大，核仁大而紅，胞質(zhì)染色可有變化。 （三）前列腺癌分期 前列腺癌分期可以指導(dǎo)選擇療法和評價預(yù)后。通過DRE、CT、MRI、骨掃描以及淋巴結(jié)切除來明確分期，PSA可以協(xié)助分期。推薦2002年AJCC的TNM分期系統(tǒng)。 1，T分期表示原發(fā)腫瘤的局部情況，主要通過DRE、MRI和前列腺穿刺陽性活檢數(shù)目和部位來確定，腫瘤病理分級和PSA可協(xié)助分期[66-72]；直腸內(nèi)MRI鑒別包膜外侵犯和精囊侵犯的作用仍在研究中。 2，N分期表示淋巴結(jié)情況，只有通過淋巴結(jié)切除才能準(zhǔn)確的了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。CT、MRI和B超可協(xié)助N分期。N分期對準(zhǔn)備采用治愈性療法的患者是重要的。分期低于T2、PSA
鄧志偉 桃源縣人民醫(yī)院 腫瘤科
