腫瘤內(nèi)科

眼睛上長(zhǎng)肉肉，我的一位患者的描述。那眼睛上長(zhǎng)肉肉什么樣呢？最常見(jiàn)的兩種表現(xiàn)，例一下眼瞼和白眼球表面（專(zhuān)業(yè)的說(shuō)法為下眼瞼結(jié)膜和眼球結(jié)膜）出現(xiàn)黃粉色魚(yú)肉樣異常新生物；例二在白眼球的位置（專(zhuān)業(yè)的說(shuō)法球結(jié)膜下）出現(xiàn)粉紅或紫紅新生物，患者往往合并眼球突出或上眼瞼可觸及腫塊。臨床最常見(jiàn)的疾病為淋巴組織反應(yīng)性增生和粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。鑒于眼眶疾病的治療要充分考慮患者的外觀和功能保護(hù)，多學(xué)科的治療原則為活檢手術(shù)明確病理，病理明確后低劑量放療。良性的淋巴反應(yīng)性增生100%治愈，局限眼眶的粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤單純放療局部控制率100%，治愈率90%。眼眶粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤放療后僅8%的轉(zhuǎn)移播散率，后續(xù)全身化療后治愈率可達(dá)98%。劃重點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)眼睛上長(zhǎng)肉肉，這樣的不用慌；跟醫(yī)生充分溝通，要活檢，不必要冒任何風(fēng)險(xiǎn)追求全部切除；病理明確后，全身檢查，病變局限眼眶，首選放射治療。

眼附屬器淋巴瘤為眼眶最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，最常見(jiàn)的組織亞型為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。單純放療ⅠE期病變可以獲得良好的局部控制和長(zhǎng)期生存[2-19]。我們分析2003年至2015年我院經(jīng)病理證實(shí)的原發(fā)眼附屬器ⅠE期黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的單純放射治療結(jié)果，探討單純放療的劑量效應(yīng)、療效和失敗模式，并分析影響預(yù)后的因素。病例和方法1 一般資料 2003年11月至2015年7月我科共收治93例（117只眼）ⅠE期原發(fā)眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。中位年齡59（27-93）歲。詳細(xì)資料見(jiàn)表1。2 臨床分期 臨床分期檢查包括病史、體格檢查；化驗(yàn)檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶、血沉、風(fēng)濕因子、蛋白電泳、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM、IgE）、免疫球蛋白G亞型（G1、G2、G3、G4）、白介素2、甲狀腺功能全項(xiàng)；眼眶MRI或CT；胸部、腹部、盆腔CT；骨髓穿刺。采用Ann Arbor分期原則，ⅠE期定義為原發(fā)腫瘤局限眼眶，單側(cè)病變或同時(shí)發(fā)生的雙側(cè)病變。3 放射治療 全部患者采用CT模擬定位。臨床靶體積：結(jié)膜病變患者為全結(jié)膜；眼眶病變患者9只眼為局部病變，108只眼為排除眼球的全眼眶。計(jì)劃靶體積為臨床靶體積外放3mm。照射技術(shù)：（1）全眼眶照射：41只眼采用懸掛擋鉛遮擋晶體放療，36只眼采用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體放療[20]（見(jiàn)圖1）；1只眼行調(diào)強(qiáng)適形放療，30只眼行兩楔形板前斜野夾角照射。（2）局部照射：1只眼采用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體放療，8只眼采用其他設(shè)野照射。放療中位劑量27（18-45）Gy，分次劑量180cGy。2003年11月始19例患者24只眼接受30.6-45Gy照射；2005年11月始33例患者42只眼接受27Gy照射；2011年3月始41例患者51只眼接受18Gy照射。全組58例（78只眼）眼眶病變患者放療前眼球突出，33例（42只眼）接受≥27Gy照射。每照射1.8Gy后即采用hertel突眼計(jì)測(cè)量眼球突出度。眼球突出緩解定義為眼球突出回縮≥2mm[21]。使用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體患者，放療期間應(yīng)用抗生素滴眼液預(yù)防感染。4隨診和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 隨診中位時(shí)間57（1-167）個(gè)月?？偵鏁r(shí)間指放療開(kāi)始時(shí)間到死于任何疾病、最后隨診日期或截止觀察日期。無(wú)進(jìn)展生存是指放療開(kāi)始時(shí)間到疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡或最后隨診日期或截止觀察日期。生存率分析采用Kaplan-Meier方法，組間生存率比較、單因素預(yù)后分析采用Log-rank檢驗(yàn)。結(jié)果1放療反應(yīng) (1)眼眶病變 33例（42只眼）接受≥27Gy照射后眼球突出緩解結(jié)果（圖2）。累積29例放療中觀察到眼球突出緩解，眼球突出度緩解率為69%（29/42）；96.6%（28/29）的患者在 ≤12.6Gy劑量時(shí)獲得放療緩解。獲得放療緩解中位劑量7.2Gy(5.4-19.8Gy)。(2)結(jié)膜病變 肉眼直接觀察放療反應(yīng)（見(jiàn)圖3）。 2生存率 全組患者局部控制率100%。全組患者的5年、10年OS率分別為92%和82%；5年、10年CSS率均為98%；5年、10年P(guān)FS率分別為90%和88%（圖4）。3預(yù)后因素 單因素分析顯示，IPI評(píng)分、年齡是影響PFS的預(yù)后因素；性別、β2微球蛋白異常、解剖部位、雙側(cè)病變、腫瘤長(zhǎng)徑、照射劑量因素未影響預(yù)后。5失敗部位 8例患者療后失敗，均經(jīng)病理證實(shí)。1例患者對(duì)側(cè)眼眶失敗，合并對(duì)側(cè)腮腺、頦下、頜下、頸部淋巴結(jié)失敗。其他7例失敗部位為扁桃體、食管、肺部、全身多發(fā)淋巴結(jié)。遠(yuǎn)處失敗率8.6%（8/93），遠(yuǎn)處播散中位時(shí)間42（3-83）月。6并發(fā)癥 急性期反應(yīng)主要為放射性皮膚反應(yīng)和放射性結(jié)膜炎。放射性皮膚改變：1級(jí)37例，2級(jí)16例?；颊叻暖熎陂g均出現(xiàn)放射性結(jié)膜炎，患者主訴異物摩擦感、分泌物增多。晚期反應(yīng)主要為眼干和白內(nèi)障。全組9例患者偶有眼干澀、疼痛、異物摩擦感、分泌物增多，其中6例患者期間間斷使用滴眼液。全組患者3級(jí)白內(nèi)障發(fā)生率20%（17/85），發(fā)生時(shí)間放療后中位52（18-106）月，晶體劑量中位22（9-45）Gy。影響晶體劑量的因素為處方劑量、遮擋技術(shù)和結(jié)膜淚腺部位(P=0.000、P=0.000、P=0.000)。與3級(jí)白內(nèi)障發(fā)生相關(guān)因素為處方劑量、遮擋技術(shù)和晶體劑量（見(jiàn)表3）。討論文獻(xiàn)報(bào)道[2-19]結(jié)果顯示，ⅠE期眼眶黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤單純放射治療5年局部控制率93%～100%，5年OS率84%～100%，5年CSS率98%～100%，5年P(guān)FS率76%～96%。本研究中，5年、10年局部控制率均為100%，全組患者的5年、10年OS率分別為92%和82%；5年、10年CSS率均為98%；5年、10年P(guān)FS率分別為90%和88%，和文獻(xiàn)報(bào)道相似。眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的照射靶區(qū)有共識(shí)，亦有分歧。Dickinson[22]研究顯示結(jié)膜、淚腺、眼瞼存在淋巴組織，眼眶后脂肪和眼外肌無(wú)淋巴組織。結(jié)膜病變行全結(jié)膜照射成為共識(shí)[6、10、13-15]。然而眼眶病變行全眼眶[10、12、14]還是部分眼眶 [7、12、13、16]照射仍有不同選擇。Pfeffer[23]報(bào)道12例局限性病變接受部分眼眶照射，眼眶內(nèi)照射野外復(fù)發(fā)率33%；11例廣泛性病變接受全眼眶照射，眼眶內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。Ejima[11]報(bào)道42例患者部分眼眶放療結(jié)果，大體腫瘤體積外放5～10mm為計(jì)劃靶體積，靶區(qū)最小劑量24Gy，5年局部控制率100%。本研究中，9個(gè)眼眶病變接受局部病變照射，其中6例全眼眶獲得照射劑量≥24Gy；3例淚腺區(qū)孤立病變，僅照射淚腺瘤床區(qū)，未見(jiàn)照射野外失敗。眼球突出度的變化反應(yīng)眼眶容積的改變[24]。本組病例最早放療5.4Gy/3次后即可觀察到眼球突出緩解，放療劑量12.6Gy/7次后眼球突出緩解達(dá)到平臺(tái)。繼續(xù)補(bǔ)量照射達(dá)27-45Gy,未觀察到眼球突出緩解率進(jìn)一步提高。同樣放療期間結(jié)膜病變的消退可以直觀的觀察到腫瘤的劑量效應(yīng)和消退過(guò)程。本研究顯示放射治療最初2周，腫瘤快速消退。眼球突出度緩解2mm時(shí),按原計(jì)劃照射晶體受量增加10%，需要二次定位重新制定治療計(jì)劃。Jung[25]研究結(jié)果顯示放射治療結(jié)束后瘤體緩慢消退，觀察到殘存病變體積無(wú)進(jìn)一步變化的中位時(shí)間6（3-18）月。文獻(xiàn)顯示放射治療后4～6周評(píng)價(jià)療效，完全緩解率52-63.8%[6、11、13-14]。Son[14]報(bào)道放療后中位隨訪32.3月后93%患者獲得完全緩解，部分緩解病變達(dá)到完全緩解中位時(shí)間2（0.1-25）月。對(duì)緩慢消退的腫瘤進(jìn)一步補(bǔ)量照射不能獲得即期的腫瘤消退，卻帶來(lái)嚴(yán)重的并發(fā)癥[25]。放療期間觀察眼球突出度緩解和結(jié)膜病變消退，為安全、合理降低照射劑量，開(kāi)展進(jìn)一步的劑量研究提供了新的臨床依據(jù)。眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤放射治療劑量研究來(lái)自臨床回顧性分析結(jié)果。Fung[3]報(bào)道照射劑量＜30Gy和≥30Gy局部控制率分別為81%、100%（P＜0.01）。然而文獻(xiàn)[2、6、14]比較≤30Gy和＞30Gy、≤30.6Gy和＞30.6Gy、＜34Gy和≥34Gy的預(yù)后，顯示治療效果無(wú)差別。Ejima[11]報(bào)道42例患者放療結(jié)果，靶區(qū)最小劑量24Gy，5年局部控制率100%。Zhou[8]報(bào)道最小處方劑量18Gy獲得100%局部控制。眼附屬器低度惡性淋巴瘤放射治療的結(jié)果亦提供了劑量參照。一項(xiàng)多中心前瞻性III期隨機(jī)對(duì)照研究顯示24Gy與40-45Gy組5年無(wú)局部進(jìn)展率分別為75.6%和78.9%（P=0.59）[26]。另一項(xiàng)隨機(jī)研究比較24 Gy和4（2 Gy×2）Gy照射眼眶低度惡性淋巴瘤的療效，結(jié)果顯示低劑量照射僅是姑息性的治療選擇[27]。低分化惡性腫瘤臨床回顧性分析結(jié)果顯示，照射劑量低至15Gy仍取得100%的局部控制[28]?；谂R床劑量效應(yīng)觀察和文獻(xiàn)結(jié)果，2011年起我科處方劑量18Gy/10次，局部控制率100%。文獻(xiàn)[2、6、13、17]顯示影響預(yù)后原發(fā)腫瘤部位包括淚腺、結(jié)膜和雙側(cè)眼眶病變。Nam[13]報(bào)道66例患者放療結(jié)果，淚腺腫瘤和非淚腺腫瘤患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為57.1% 、95.8% (P=0.002)。研究 [2、6]顯示結(jié)膜部位與非結(jié)膜部位患者預(yù)后無(wú)顯著差別。而Goda[17]報(bào)道89例患者放療結(jié)果顯示，非結(jié)膜部位和結(jié)膜部位患者7年遠(yuǎn)處失敗率分別為51% 和11% （P=0.03）。本研究中病變?cè)l(fā)結(jié)膜者無(wú)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處播散，與非結(jié)膜者比較，5年P(guān)FS率分別為100%和89%（P=0.34）。Uno[6]報(bào)道43例單側(cè)病變和7例雙側(cè)病變放療結(jié)果，雙側(cè)病變與單側(cè)病變?nèi)硎÷什顒e顯著（P=0.029）。本研究顯示單眼病變預(yù)后優(yōu)于雙眼病變，5年P(guān)FS分別為94%和74%（P=0.0599）。眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤具有局限性生長(zhǎng)和惰性生物學(xué)行為。日本、韓國(guó)單純放療原發(fā)I期黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤結(jié)果顯示療后遠(yuǎn)處播散率3.5%-8.6%[6、13、18-19、29]。本研究中，單純放療結(jié)果顯示遠(yuǎn)處失敗率為8.6%。Aviles[9]研究結(jié)果顯示放療聯(lián)合輔助化療與單純放療遠(yuǎn)處播散率分別為10.4%和8%，輔助化療組亦無(wú)生存獲益。Hashimoto[18]回顧研究結(jié)果顯示放療聯(lián)合利妥昔組與單純放療組遠(yuǎn)處播散率分別為0和8.6%。權(quán)衡IE期黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤長(zhǎng)期局限性生長(zhǎng)特點(diǎn)和聯(lián)合治療的成本，單純放療仍是治療的首選。幸運(yùn)的是遠(yuǎn)處播散的病變對(duì)包括放療等抗腫瘤治療仍然敏感，5年CSS率98%～100%[13-14]。本研究中，全組5年、10年CSS率均為98%。放射治療多年以后仍有治療失敗的發(fā)生。文獻(xiàn)結(jié)果顯示中位復(fù)發(fā)時(shí)間41（4-98）月[3、6、10、12-14、16]。我科18Gy處方組中位隨訪42（30-83）月，無(wú)局部復(fù)發(fā)。 McKelvie[30]報(bào)道中位隨訪50（4-150）月，中位遠(yuǎn)處播散時(shí)間36（24-76）月。Harada[29]報(bào)道中位隨訪9（0.9-22）年，6例對(duì)側(cè)失敗，中位對(duì)側(cè)失敗時(shí)間84月。本研究中位隨訪57（1-167）月，遠(yuǎn)處失敗時(shí)間為放療后42（3-83）月。僅1例患者放療3月后對(duì)側(cè)眼合并對(duì)側(cè)耳前淋巴結(jié)失敗。放射性白內(nèi)障為最常見(jiàn)的晚期并發(fā)癥。晶體對(duì)放射線非常敏感，文獻(xiàn)報(bào)道接受分次劑量為1Gy的總量15Gy照射明顯提高白內(nèi)障的形成[31]。本研究中，晶體劑量＜15Gy和≥15Gy者3級(jí)白內(nèi)障發(fā)生率分別為2.4%和37.21%（P=0.000）。晶體遮擋技術(shù)的應(yīng)用減少了晶體劑量，顯著降低了白內(nèi)障的發(fā)生[17-18、29]。Hashimoto [18]報(bào)道晶體遮擋患者與未遮擋患者3級(jí)白內(nèi)障發(fā)生率分別為9.1%和55.91%（P=0.001）。本研究中，采用晶體減免技術(shù)與晶體未遮擋者3級(jí)白內(nèi)障發(fā)生率10.3%（7/68）和58.8%（10/17），（P=0.000）。無(wú)遮擋病變的情況下，應(yīng)積極采用晶體減免照射技術(shù)減少白內(nèi)障的發(fā)生。病變?cè)l(fā)或累及眼瞼者，適宜采用眼屏蔽保護(hù)眼球的同時(shí)照射眼瞼病變。總之，眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤對(duì)放射治療敏感。IE期病變單純放療可以獲得良好的局部控制和長(zhǎng)期生存。臨床觀察結(jié)果顯示18Gy/10次處方獲得滿意的治療效果。

淚腺多形性腺瘤（既往命名為淚腺混合瘤）是淚腺最常見(jiàn)的良性腫瘤，約占起源淚腺腫瘤的60%以上。淚腺多形性腺瘤影像學(xué)上典型表現(xiàn)為圓形或橢圓形腫塊，包膜完整光滑。大多數(shù)患者根據(jù)影像即可做出正確診斷。完整切除腫瘤，避免腫瘤破碎，避免擠壓瘤體，可以根治腫瘤。初次手術(shù)后僅約5%以下患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。然而對(duì)于復(fù)發(fā)的患者確實(shí)麻煩不斷，既往文獻(xiàn)報(bào)道顯示再次手術(shù)后復(fù)發(fā)率50%以上，也就是說(shuō)一半以上的患者還要飽受疾病的折磨，我們臨床接觸到的患者甚至有接受6次手術(shù)者。更有50%以上的患者會(huì)惡變?yōu)閻盒阅[瘤，危機(jī)患者的生命。那么淚腺多形性腺瘤復(fù)發(fā)以后有什么好辦法治療嗎？我們的經(jīng)驗(yàn)建議復(fù)發(fā)患者接受再次手術(shù)后聯(lián)合放射治療。再次手術(shù)有兩個(gè)目的：1）明確腫瘤有無(wú)惡變，從而根據(jù)是否惡變給予個(gè)體化的照射劑量；2）手術(shù)可以切除復(fù)發(fā)腫瘤，進(jìn)一步修復(fù)受損的外觀和功能。