感染內(nèi)科

肝硬化患者細菌感染的管理Management of bacteria infectious in cirrhosis一、概述：1、 發(fā)病情況：約30%的肝硬化患者在入院時或住院治療過程中出現(xiàn)細菌感染，且多合并腹水，細菌感染患者中，60%為社區(qū)獲得性，40%為院內(nèi)獲得性。[1-2]2、 最常見的細菌感染：自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneousbacterial peritonitis , SBP）、泌尿系感染；肺炎、蜂窩織炎等。3、 危險因素：高Child-Pugh評分、靜脈曲張破裂出血、低蛋白血癥和既往SBP史。[3-6]4、 預(yù)后：發(fā)生細菌感染后，膿毒血癥及其導(dǎo)致的器官衰竭和死亡風(fēng)險均明顯上升，感染后病死率可達38%[8]，如合并感染性休克，病死率可超過70%【10】二、發(fā)病機制：主要是肝硬化患者對細菌的防御屏障發(fā)生變化，清除細菌的能力下降。主要原因：1、 巨噬細胞對抗體包被細菌的Fcγ受體介導(dǎo)的清除能力減弱；2、 補體系統(tǒng)缺陷；3、 單核細胞HLA-DR表達下調(diào)；4、 中性粒細胞吞噬及胞內(nèi)殺傷功能下降；5、 遺傳性免疫缺陷：攜帶核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2變異體；缺乏甘露糖結(jié)合凝集素導(dǎo)致細菌感染易感性增高；6、 腸道功能障礙，腸道粘膜通透性增加，腸道細菌過度生長等情況導(dǎo)致細菌移位；三、細菌感染的診斷：主要依靠：臨床及實驗室檢查。（一）、診斷肝硬化合并細菌性感染事件應(yīng)檢查的項目：1、體格檢查： 生命體征：體溫（發(fā)熱/低體溫）、呼吸和心率、平均動脈壓 異常體征發(fā)現(xiàn)： ——腹痛、壓痛、反跳痛、腸梗阻（SBP或繼發(fā)性腹膜炎） ——胸部體征（肺炎/自發(fā)性膿胸） ——皮膚感染（蜂窩織炎）2、判斷感染及感染部位： 血常規(guī)、血培養(yǎng)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原。 感染部位檢查： ——胸部X-線 ——腹水/胸水常規(guī)、生化和細菌培養(yǎng) ——尿常規(guī)、沉渣檢查及細菌培養(yǎng) ——痰涂片革蘭氏染色檢查及細菌培養(yǎng) ——便常規(guī)及細菌培養(yǎng) ——腹部超聲檢查3、病情評估（可能存在的器官衰竭）心血管系統(tǒng)：心電圖、心功能檢查（心臟彩超、B-型鈉酸肽BNP）、重度膿毒血癥時，檢測乳酸水平；肝臟功能：血清轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、血氨、膽堿酯酶等。腎臟功能：血肌酐、電解質(zhì)、血氣分析凝血系統(tǒng)：出血、纖維蛋白原、血小板計數(shù)、出凝血時間等。神經(jīng)系統(tǒng)：意識狀態(tài)；代謝：血糖水平炎癥反應(yīng)：血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、血沉、SIRS。全身炎癥反應(yīng)綜合癥（systemic inflammatiory response sydrome, SIRS）診斷標(biāo)準：①體溫≥38℃或≤36℃②心率≥90次/分③呼吸頻率≥20次/分，或PaCO2≤32mmHg;④血白細胞計數(shù)≥12×109/L或≤4×109/L，或未成熟中性粒細胞＞10%。存在以上兩項或以上表現(xiàn)提示存在SIRS。（二）、常用臨床和試驗室感染指標(biāo)的局限性1、SIRS： SIRS診斷標(biāo)準是基于一般人群定義的，在肝硬化人群中診斷的準確性較低，應(yīng)用相對較困難，原因：（1） 肝硬化患者原有高動力循環(huán)狀態(tài)也可導(dǎo)致心動過速；（2） 使用β受體阻滯劑的患者心率下降；（3） 肝性腦病可導(dǎo)致呼吸急促；（4） 脾功能亢進可是白細胞減少。以上因素，導(dǎo)致SIRS診斷標(biāo)準對肝硬化患者并發(fā)膿毒血癥的診斷價值降低。事實上，SIRS在未合并感染的失代償期肝硬化患者中發(fā)生率為10-30%，合并感染的患者中發(fā)生率為57-70%，提示對肝硬化患者，SIRS并不是診斷感染的最佳指標(biāo)。然而，由于SIRS可能使門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險升高，因此，無論合并感染，在入院時或住院過程中出現(xiàn)SIRS都可以作為肝硬化患者預(yù)后評估的一個實用指標(biāo)。2、C-RP和PCT： 肝功能衰竭患者在感染時急性期蛋白，尤其是C-RP產(chǎn)生減少，但對診斷肝硬化患者感染的準確性仍然較好。（三）、SBP的診斷：1、定義：SBP是指在既往腹水無菌的患者中，無明確腹腔內(nèi)感染源而出現(xiàn)的腹水感染。2、診斷依據(jù)：①典型癥狀和體征：腹痛和發(fā)熱；腹部壓痛和反跳痛。②其他臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腸梗阻、腹瀉、肝性腦病、消化道出血及腎功能損害等；③實驗室感染指標(biāo)：血常規(guī)、CRP、PCT等。④腹水檢查：腹水多核細胞（polymorphonuclear,PMN）計數(shù)≥250個/mm3。腹水乳鐵蛋白≥242ng/mL（敏感性96%，特異性97%）。（對于血性腹水患者，每250個紅細胞減去一個PMN）。3、鑒別診斷：主要是繼發(fā)性腹膜炎。腹水種葡萄糖、乳酸脫氫酶（LDH）和總蛋白水平是鑒別兩者重要指標(biāo)（Runyon標(biāo)準）。當(dāng)腹水存在下列異常指標(biāo)的2項或以上時，提示繼發(fā)性性腹膜炎：葡萄糖＜50mg/dl、蛋白＞10g/L、LDH＞血清正常水平。敏感性67%，特異性90%。四、 細菌感染的治療：（一）、治療原則：1、一旦診斷嚴重感染，必須立即接受靜脈抗菌藥物治療；2、經(jīng)驗性用藥應(yīng)在不產(chǎn)生不良反應(yīng)的前提下，盡量覆蓋與感染相關(guān)的所有可能的病原菌；3、經(jīng)驗性用藥應(yīng)考慮到感染的類型、嚴重程度、感染部位以及耐藥菌等因素；4、氨基糖苷類抗菌藥物又引起腎功能衰竭的風(fēng)險，因此，即使其對感染有效，也應(yīng)該盡量避免使用。5、第三代頭孢菌素對腸桿菌及非腸球菌性鏈球菌有良好的抗菌活性，耐受性好，多年來一直作為肝硬化合并感染患者經(jīng)驗性抗菌治療的經(jīng)典選擇。（二）、社區(qū)獲得性和院內(nèi)感染的經(jīng)驗性抗菌藥物治療：1、SBP患者的治療：（1）常見感染病原菌：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌等。（2）推薦用藥：一線方案：頭孢噻肟2g q12h IV或頭孢曲松 1gq12-24h IV或阿莫西林/克拉維酸 1g/0.2gq6-8h IV； 其他選擇：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。產(chǎn)ESBL腸桿菌流行地區(qū)的院內(nèi)感染患者，可選用美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物。2、泌尿系感染患者的治療：（1）常見感染病原菌：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌、屎腸球菌。（2）推薦用藥：一線方案：合并膿毒癥：頭孢噻肟2g q12h IV或頭孢曲松 1gq12-24h IV或阿莫西林/克拉維酸 1g/0.2gq6-8h IV； 非復(fù)雜感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或復(fù)方新諾明等。其他選擇：產(chǎn)ESBL腸桿菌流行地區(qū)的院內(nèi)感染患者，可選用美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物。3、肺炎感染患者：（1）常見感染病原菌：肺炎鏈球菌、肺炎支原體、軍團菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌。（2）推薦用藥：社區(qū)獲得性：頭孢曲松 1g q12-24h IV或阿莫西林/克拉維酸 1g/0.2g q6-8h IV聯(lián)合大環(huán)類酯（阿奇霉素、紅霉素等）類或喹諾酮類（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星）； 院內(nèi)感染者：美羅培南或頭孢他啶+喹諾酮。如有感染MRSA的風(fēng)險，則應(yīng)靜脈萬古霉素或利奈唑胺等。4、 軟組織感染：（1）常見感染病原菌：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。（2）推薦用藥：社區(qū)獲得性：阿莫西林/克拉維酸 1g/0.2g q6-8h IV或頭孢曲松 1gq12-24h IV+氯唑西林（2g q6h）。院內(nèi)感染：美羅培南或頭孢他啶+糖肽類。（三）、白蛋白治療：肝硬化腹水患者發(fā)生細菌感染會引起血流動力學(xué)狀態(tài)惡化，并可能導(dǎo)致腎功能衰竭（肝腎綜合征），肝腎綜合征可由膽道、胃腸道和復(fù)雜尿路感染誘發(fā)，但最常見的誘因是SBP。通過靜脈輸注白蛋白可以使SBP患者腎臟損害的發(fā)生率明顯減低（從33%下降至10%），住院生存率提高（從70%上升至90%）。特別是對于膽紅素＞4mg/dl或肌酐＞1.0mg/dl的患者發(fā)生肝腎綜合征的風(fēng)險較高（33%-57%），使用白蛋白擴容后可以獲得明顯效果。對于膽紅素＜4mg/dl或肌酐＜1.0mg/dl的患者發(fā)生肝腎綜合征的風(fēng)險較低（8%），可以不使用白蛋白。白蛋白常用劑量：診斷后給予1.5g/kg,第3天給予1.0g/kg。SortP, et al.N Engl J Med 1999;5:403;Sigl SH, et al. Gut 2007;56:597五、 細菌感染的預(yù)防：1、 積極治療原發(fā)病，改善肝臟功能；2、 增強機體抗力，避免各種引發(fā)感染的誘因；3、 預(yù)防性抗菌藥物應(yīng)用（局限于可能發(fā)生細菌感染的肝硬化高危人群）。肝硬化患者預(yù)防性抗菌藥物治療的適應(yīng)癥見表1.表格 肝硬化患者預(yù)防性抗菌藥物治療的適應(yīng)癥 適應(yīng)癥 抗菌藥物種類及劑量 療程 消化道出血 諾氟沙星400mg q12h PO 頭孢曲松1g qd IV用于晚期肝硬化患者（以下幾項中至少存在2項：腹水、嚴重營養(yǎng)不良、肝性腦病或黃疸 7天 低蛋白腹水（＜15g/L）患者的一級預(yù)防： 二級預(yù)防： 諾氟沙星400mg q12h PO用于存在下列情況的晚期肝硬化患者：Child-Pugh≥9分且膽紅素≥3mg/dL和/或腎功能損傷（血肌酐＞1.2mg/dl，尿素氮＞25mg/dl或血鈉≤130mmol/L） 諾氟沙星400mg qd PO 長期 長期 -Fernandez J. J hepatology 2012;S1-S12六、總結(jié)：1、細菌感染是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥和首要死因。主要的發(fā)病機制為免疫缺陷（主要是獲得性因素，遺傳因素也有參與）和細菌移位。2、感染的早期診斷十分關(guān)鍵，C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原和SIRS診斷標(biāo)準在肝硬化人群中的準確性低，因此，需要新的診斷工具。3、SBP的診斷依靠腹腔穿刺腹水檢查，Runyon標(biāo)準和及時的腹部CT檢查有助于鑒別繼發(fā)性腹膜炎。4、及時、正確的抗菌藥物治療是肝硬化合并感染患者治療的基礎(chǔ)。第三代頭孢菌素依然是社區(qū)獲得性感染治療的金標(biāo)準，院內(nèi)或衛(wèi)生保健機構(gòu)相關(guān)感染的經(jīng)驗性治療需要參考當(dāng)?shù)丶毦退幥闆r。5、靜脈補充白蛋白能夠降低肝、腎功能差的SBP患者腎臟損害的發(fā)生率，提高住院生存率。6、預(yù)防性抗菌藥物僅限于高危肝硬化患者中使用，將有助于減少多重細菌耐藥的流行。---Fernandez J. J hepatology 2012;S1-S12

多病多癥處理的先后原則:1、先治要命的，后治不要命的；2、先治原發(fā)的，后治繼發(fā)的；3、先治活動的，后治穩(wěn)定的；4、先治激進的，后治緩進的；5、先治可逆性大的，后治可逆性小的；6、先治易處理的，后治難處理的；7、先治見效快的，后治見效慢的；8、先治有利于其他病癥康復(fù)的，后治有可能使其他病癥惡化的。

空軍總醫(yī)院感染內(nèi)科周平：乙肝大三陽的治療應(yīng)該具體情況而定，單純大三陽，肝功能正常，處于病毒攜帶狀態(tài)，不必處理，定期觀察即可，如出現(xiàn)肝功能異常時，應(yīng)該進行干預(yù)和治療，治療主要是兩方面，保肝和抗病毒治療，保肝和抗病毒怎樣選擇，也應(yīng)該以病情和患者的經(jīng)濟情況和患者的依從性而定，如果轉(zhuǎn)氨酶升高在兩倍正常之值內(nèi)，可以先進行保肝降酶治療，服用常用的保肝藥物，如果效果不好，可以考慮抗病毒治療。如果轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值4-5倍以上，而且，病毒復(fù)制將明顯（HBVDNA定量水平較高），經(jīng)濟條件許可可以考慮使用干擾素或核苷類抗病毒治療。