呼吸內(nèi)科

病例摘要: 患者男性，46歲，安徽人，某公司巡講老師。 因“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰3月”入院?，F(xiàn)病史：患者2010年3月底出差后較勞累，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸片檢查提示右肺大面積陰影，查血常規(guī)白細(xì)胞8.6╳109/L，中性0.74，血沉56mm/h”，以“肺炎”給予“頭孢類、阿齊霉素”抗感染治療?；颊呖寡锥苤委熀篌w溫有下降，仍間斷反復(fù)發(fā)熱，以每日下午及晚間為著，體溫波動(dòng)于37.8-38.8℃之間，伴有咳嗽、咳痰，咳較多黃膿痰，有時(shí)伴有腥臭異味，無盜汗、乏力，無胸悶、憋氣，無胸痛等不適?；颊呶催M(jìn)一步檢查，往回于全國各地及香港講課，間斷輸抗生素治療。 初治時(shí)胸片 治療2周后胸片 既往史：10余年前曾患有“右肺結(jié)核”，自訴胸片曾見結(jié)核空洞。否認(rèn)肝炎、傷寒等傳染病史。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史。否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史，否認(rèn)青霉素、頭孢類、鏈霉素、磺胺類藥物等藥物或食物過敏史，預(yù)防接種情況不詳。個(gè)人史：生于原籍，無疫區(qū)疫水接觸史，吸煙20余年，少量飲酒，無其它特殊生活嗜好，無放射性物質(zhì)及毒物接觸史。已婚，愛人及子女健康。診治經(jīng)過：患者5月6日出現(xiàn)咯血，為鮮血，仍間斷發(fā)熱。體重下降6kg。繼續(xù)抗炎治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，5月下旬行肺部CT檢查。5月6日胸片檢查5月25日肺CT檢查6月17日肺CT檢查因患者時(shí)有咯血及發(fā)熱，患者遂于6月中旬到北京檢查，行肺部CT等檢查，發(fā)現(xiàn)右肺部占位，伴有右鎖骨上淋巴結(jié)腫大，考慮晚期肺癌。同時(shí)行骨掃描，未見明確異常，為進(jìn)一步明確診治入院。入院化驗(yàn)：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.37×109/L，中性0.776，淋巴0.15，單核0.063，嗜酸0.01（；血紅蛋白1119g/L，血小板376×109/L。NSE：50.68 ug/L。余腫瘤標(biāo)志物正常。血沉：29mm/h血生化正常。門診行氣管鏡檢查見右下葉背段略狹窄。行肺泡灌洗未見癌細(xì)胞及抗酸菌。行支氣管內(nèi)膜活檢病理為慢性炎癥。患者仍時(shí)有咯血及發(fā)熱，6月25日在門診行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢。病理報(bào)告為慢性炎癥，抗酸染色陰性。外院病理科會(huì)診：慢性炎癥，不除外腫瘤邊緣組織?；颊?月29日始抗癆治療（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、做氧氟沙星）,三天后體溫正常。之后再次高熱，體溫每日下午均至39 ℃以上，咳嗽、咳大量黃痰。隨入我科。入院查體：全身皮膚黏膜無黃染及皮疹。右頸部可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，大小1.6×0.7cm，質(zhì)軟，活動(dòng)度好。雙肺呼吸音清、未聞及干濕性羅音。心臟、腹部查體均陰性。入院化驗(yàn)：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.25×109/L，中性0.86。腫瘤標(biāo)志物正常。血沉：82mm/h血生化正常。結(jié)核抗體：結(jié)明試驗(yàn)等均陰性。PPD：++。多次痰脫落細(xì)胞學(xué)均陰性。多次痰找抗酸桿菌陰性。G實(shí)驗(yàn)明顯升高。CRP：17.2mg/L/。痰、血多次培養(yǎng)無陽性發(fā)現(xiàn)。入院后治療及體溫趨勢：患者自７月１０日起無發(fā)熱，咳嗽明顯減輕，咳黃痰癥狀始終存在，亦明顯減輕，再無咯血或痰中帶血，無盜汗，體重恢復(fù)正常。8月2日復(fù)查肺部CT右肺病灶大部吸收。8月中旬患者自行停止抗癆治療。之后隨訪，11月復(fù)查肺部病灶已基本吸收。8月2日肺CT檢查病例點(diǎn)評(píng)：該患者的診治經(jīng)過可謂一波三折。從初始的胸片看，診斷右肺大葉性肺炎無疑義，但治療不規(guī)范，藥物應(yīng)用及療程均不足，導(dǎo)致該肺炎未完全吸收，遷延未愈，加之該患者未休息，繼續(xù)全國巡講，導(dǎo)致該病灶機(jī)化并復(fù)發(fā)，出現(xiàn)類似腫瘤的肺不張的表現(xiàn)。在我院經(jīng)多種檢查后未見腫瘤跡象，實(shí)驗(yàn)性抗結(jié)核治療效果欠佳。最終還是規(guī)范的抗炎治療起效，導(dǎo)致病灶很快吸收。后期患者并未行抗癆治療而病灶完全吸收也證明該病灶系結(jié)核感染的可能性不大。該病例的意義在于：對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎的初始治療，抗菌素的選擇及足夠的療程非常重要。

煙霧吸入性損傷是火災(zāi)環(huán)境人員最常見的致傷病癥，具有起病急、病情重、發(fā)展快等特點(diǎn)，臨床無特效治療方法，重癥患者死亡率極高，死亡的主要原因?yàn)榧毙苑螕p傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）[1,2]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，火災(zāi)中85%以上的死亡者是由于煙霧的影響，其中大部分是由于吸入煙塵和有毒氣體發(fā)生呼吸衰竭、低氧血癥導(dǎo)致死亡的[3]?；馂?zāi)煙霧成分復(fù)雜，吸入后通過多種機(jī)制導(dǎo)致肺部甚至全身的損傷，使病情急劇惡化，給救治帶來極大的困難[4,5]。煙霧吸入性肺損傷并無特效療法，機(jī)械通氣仍是臨床救治的主要方法。因此，深入研究煙霧吸入性肺損傷的致傷機(jī)制，準(zhǔn)確評(píng)估病情并在此基礎(chǔ)上提出針對(duì)性的救治措施是非常必要的。1.致傷機(jī)制煙霧吸入性肺損傷由化學(xué)和熱兩種因素造成。吸入煙霧后，大部分的熱量在進(jìn)入下呼吸道前被上呼吸道分散、吸收，因此，直接的熱損傷主要集中于聲門及上氣道。下呼吸道直接的熱損傷往往發(fā)生于持續(xù)的暴露于熱環(huán)境中或者吸入熱蒸汽時(shí)，因?yàn)檎魵馔雀稍锟諝饩哂懈叩臏囟取熿F是一種懸浮在熱空氣和有毒氣體中的可視化的顆粒物質(zhì)。大顆粒物質(zhì)可以被上呼吸道濾過而有毒氣體和5-10μm或者更小的顆粒可以到達(dá)中央和外周氣道。由于燃燒物的種類不同，可以產(chǎn)生多種有毒氣體、刺激性和窒息性物質(zhì)。刺激性氣體如氧化亞氮或二氧化硫可以與肺泡中的水反應(yīng)形成腐蝕性酸，醛從燃燒的家具和棉質(zhì)材料中形成，一氧化碳和二氧化碳從燃燒的木頭中產(chǎn)生，氯氣和鹽酸可以從聚氯乙烯的燃燒中產(chǎn)生，碳?xì)浠衔?、醛、酮、酸可來源于聚乙烯，異氰酸酯則來源于聚氨酯氫氰[6]。各種呼吸道刺激物的作用部位取決于它們?cè)谒械娜芙舛?。高水溶性的化合物，諸如如氨水、氯化氫和二氧化硫，主要引起眼、鼻、口腔、咽的急性疼痛；低水溶性的物質(zhì)，如氯、氮氧化物和光氣，對(duì)上呼吸道刺激較小但可能會(huì)到達(dá)外周氣道和肺實(shí)質(zhì)而對(duì)其造成損傷。煙霧的各種成分引起呼吸道損傷的機(jī)制有所不同，主要有以下幾個(gè)方面：1.1一氧化碳中毒一氧化碳是由于含碳化合物的不完全燃燒而產(chǎn)生的一種無色、無味的氣體，它是火災(zāi)遇難者中主要的死亡原因，約占火災(zāi)相關(guān)死亡的50%。一氧化碳取代了血紅蛋白中的氧，和血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，碳氧血紅蛋白的結(jié)合率比氧和血紅蛋白高230-270倍，而且也向左升高氧合血紅蛋白解離曲線，因此抑制了氧向組織中的解離[7]，干擾了氧的釋放和利用，導(dǎo)致組織嚴(yán)重缺氧。隨著病情發(fā)展，一氧化碳還會(huì)結(jié)合細(xì)胞色素氧化酶，影響線粒體的功能并減少三磷酸腺苷的生成。此外，一氧化碳還和肌紅蛋白結(jié)合，造成肌肉細(xì)胞缺氧。1.2表面活性物質(zhì)的大量消耗和生成不足肺表面活性物質(zhì)（PS）是維持正常肺功能的基礎(chǔ)，除了可以降低肺泡表面張力、保持肺泡內(nèi)液體平衡、防止肺萎陷和肺水腫外，還可以對(duì)抗氧化性肺損傷，調(diào)節(jié)局部免疫和炎癥反應(yīng)。煙霧吸入性損傷對(duì)PS的功能活性有直接抑制作用，使其合成、分泌、降解等發(fā)生障礙。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用外源性PS稀釋劑進(jìn)行肺灌洗可以緩解煙霧吸入所致內(nèi)源性PS的功能抑制，改善肺功能[7]。近年來的實(shí)驗(yàn)證明，煙霧吸入顯著改變了PS的組成成分。吸入性肺損傷后支氣管肺泡灌洗液中總磷脂含量增多，磷脂酰膽堿含量下降。在煙霧吸入性損傷前后的不同時(shí)相，分離PS大聚體與小聚體，并比較肺泡灌洗液主要成分的變化，結(jié)果顯示小聚體中的總磷脂與磷脂酰膽堿的含量在傷后均明顯增高，總蛋白與白蛋白含量傷后也顯著增多，但大聚體中的磷脂與蛋白等指標(biāo)無顯著變化。小聚體與大聚體中PS各組成成分的比值在傷后顯著增高，提示吸入性損傷早期PS活性下降與其低活性形式小聚體的顯著增多密切相關(guān)，這可能是煙霧吸入引起急性肺損傷的一個(gè)早期指標(biāo)[8]。1.3炎癥反應(yīng)煙霧吸入后導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可能是肺實(shí)質(zhì)損傷的主要因素。煙霧吸入可以直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺微血管通透性增強(qiáng)，引起大量蛋白質(zhì)和纖維蛋白滲出至肺間質(zhì)和肺泡中。滲出物可通過活化凝血系統(tǒng)，促使生長因子和纖維介質(zhì)再次釋放，在參與組織修復(fù)的同時(shí)又可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和肺損傷。炎癥過程中中性粒細(xì)胞（PMN）起著十分重要的作用，促PMN浸潤的因素能加重肺損傷，抗PMN的血清可減少PMN含量進(jìn)而減輕炎癥，抑制血管通透性的增加，減輕肺損傷。研究證明煙霧吸入性損傷肺組織中確有PMN浸潤，并在致傷后3小時(shí)和12小時(shí)分別出現(xiàn)兩個(gè)高峰期[9]。Wright等[10]檢測煙霧吸入性肺損傷病人肺泡灌洗液中細(xì)胞數(shù)及細(xì)胞因子含量發(fā)現(xiàn)，肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多，在損傷早期腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）含量升高，白細(xì)胞介素8（IL-8）含量無明顯變化。在損傷后期TNF-α、IL-6及IL-8含量均有不同程度升高，脂多糖（LPS）干預(yù)后TNF-α、IL-6和IL-8含量均高于單純煙霧吸入性肺損傷，說明煙霧刺激是煙霧吸入性ALI細(xì)胞因子釋放的首要因素，LPS是激活因素。還有研究大鼠煙霧吸入性肺損傷模型發(fā)現(xiàn)，致傷后大鼠動(dòng)脈血氧分壓迅速下降、肺組織含水量和標(biāo)志毛細(xì)血管通透性的I-白蛋白滲出量明顯增加，同時(shí)伴有肺組織TNF-α和IL-6含量的明顯增加。肺組織α干擾素（INF-α）含量也有所增加，TNF-α和INF-α的峰值水平與肺組織含水量和I-白蛋白滲出量峰值水平一致(傷后6h)，而IL-6含量的峰值水平則出現(xiàn)相對(duì)較早(傷后3h)。INF-α主要由白細(xì)胞產(chǎn)生，其含量的升高可能與煙霧吸入后白細(xì)胞的肺內(nèi)聚集有關(guān)，并與白細(xì)胞激活及其釋放酶類一起共同參與了煙霧吸入性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展[11,12]。1.4氧化應(yīng)激煙霧中含有大量毒性物質(zhì)，其中氧化物和氧自由基是煙霧的主要成分，它們?cè)跓熿F氣相和顆粒相中均大量存在，氣相中它們的壽命不足1分鐘，而吸附于顆粒上的氧化物及氧自由基活性卻可維持20分鐘以上，被吸入呼吸道后所引起的組織細(xì)胞氧化性損傷可持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天[13]。氧化和抗氧化系統(tǒng)的失衡是煙霧吸入性損傷的一個(gè)重要的病理生理特征。一方面，煙霧中含有大量的氧化物和氧自由基，吸入呼吸道后引起組織細(xì)胞氧化性損傷；另一方面，激活的中性粒細(xì)胞在多種細(xì)胞因子的作用下釋放大量氧化劑，引起肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)在大鼠吸入煙霧后脂質(zhì)過氧化反應(yīng)水平及氧化應(yīng)激水平均增高，同時(shí)中性粒細(xì)胞大量滲出、聚集[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)煙霧吸入性羊肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)煙霧吸入首先引起氧化應(yīng)激，氧化產(chǎn)物增加，其中髓過氧化物酶（MPO）活性明顯增高，肺泡及各級(jí)支氣管均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞聚集，最終肺組織出現(xiàn)不同程度的損傷[15]。檢測煙霧吸入的大鼠肺組織后發(fā)現(xiàn)，煙霧吸入后肺組織過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活性先增加后降低，而超氧化物岐化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量持續(xù)降低，證明煙霧吸入導(dǎo)致肺內(nèi)氧化應(yīng)激和活性氧自由基產(chǎn)生并持續(xù)存在，即使去除煙霧，肺組織的抗氧化能力也在逐步下降[16]。在羊的煙霧吸入性肺損傷模型中使用γ-生育酚霧化吸入可以減輕煙霧吸入性肺損傷所致的肺水腫、肺組織氧化損傷及肺組織通氣血流比值失調(diào)[17]。近年來，Nrf2-氧化酶鏈在氧化應(yīng)激中的作用受到重視，并且有研究證明相關(guān)的一系列酶可能主導(dǎo)著氧化損傷的發(fā)生和發(fā)展，但其在煙霧吸入性肺損傷中的作用和機(jī)制有待進(jìn)一步的研究明確。2.傷情評(píng)估對(duì)呼吸道灼傷和煙霧吸入性肺損傷患者最初的損傷程度評(píng)估主要集中在源于窒息和一氧化碳中毒引起的低氧血癥，進(jìn)而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，患者可出現(xiàn)躁動(dòng)、抑郁或運(yùn)動(dòng)失調(diào)，甚至可以導(dǎo)致意識(shí)喪失和死亡。一氧化碳中毒臨床表現(xiàn)的改變用COHb的水平表示[18]。輕度中毒（＜COHb20%）可導(dǎo)致頭痛、輕度的呼吸急促、視敏度的降低以及大腦功能的亢進(jìn)；中度中毒（COHb20%-40%）表現(xiàn)為易怒、惡心、視物模糊、判斷力受損和快速疲勞等，困惑、幻覺、共濟(jì)失調(diào)、昏迷多發(fā)生在COHb高于40%的患者中；當(dāng)COHb達(dá)到60%的水平時(shí)則發(fā)生死亡。此外，一氧化碳對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)還有長期的影響。在早期的煙霧吸入性肺損傷中，窒息和一氧化碳中毒可以引起呼吸不足，同時(shí)從聲門上氣道到肺泡亦可發(fā)生氣道阻塞。直接喉鏡檢查和纖維支氣管鏡檢查具有從診斷到治療的作用。氣道的可視化檢查有助于對(duì)于聲門上氣道或者氣管支氣管的損傷以及隨后發(fā)展中的氣道阻塞的可能性進(jìn)行早期評(píng)估[19,20]。在第一個(gè)24-48小時(shí)的氣道水腫和損傷進(jìn)展中，這些檢查應(yīng)該在所有的煙霧吸入性損傷的患者中實(shí)施，特別是面部燒傷的患者要著重評(píng)估呼吸道的損傷程度。纖維支氣管鏡檢查可以對(duì)多數(shù)的粘膜損傷程度進(jìn)行明確評(píng)估，但是對(duì)低血容量的患者病情評(píng)判則較難完成[21]。此外，纖維支氣管鏡可以幫助移除氣道內(nèi)碎片，保持肺部清潔。煙霧吸入性肺損傷多在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為呼吸窘迫綜合征，包括呼吸急促、咳嗽、聲音嘶啞和喘鳴等。呼吸道損傷的聽診診斷證據(jù)有呼吸音減低、哮鳴音、干啰音和濕啰音；胸部X線照片在初期往往沒有特異性的發(fā)現(xiàn)，異常表現(xiàn)可能延后幾個(gè)小時(shí)或者延后于聽診或者生理性證據(jù)。對(duì)于煙霧吸入導(dǎo)致的急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征的具體分級(jí)，現(xiàn)國內(nèi)外均未明確提出。目前臨床對(duì)于ARDS的分級(jí)方法，缺少對(duì)于煙霧吸入導(dǎo)致大氣道和全身燒傷的綜合評(píng)價(jià)。因此，關(guān)于煙霧吸入性ARDS的分級(jí)仍需要進(jìn)一步探索。3.治療研究3.1 普通氧療最初的治療應(yīng)該注意逆轉(zhuǎn)一氧化碳中毒，如果條件允許，可以用高濃度的潤濕氧治療。如果懷疑是嚴(yán)重的一氧化碳中毒，通過非再呼吸面罩注入比受害者每分通氣量更高流速的氧，目的是使氧濃度達(dá)到100%。如果存在肺泡通氣不足，那么機(jī)械通氣是必須采取的治療措施。最后，由于細(xì)支氣管炎及肺泡炎癥伴隨著小氣道的提早關(guān)閉使得低氧血癥加重，因此氧的攝入是至關(guān)重要的。3.2 機(jī)械通氣對(duì)于嚴(yán)重的氣道水腫患者，氣管插管可能是保持呼吸道通暢和足夠的氧氣供給的必要舉措。插管的適應(yīng)癥有：1.嚴(yán)重的面部燒傷，鼻咽部的水腫和阻塞；2.伴有喉梗阻的聲帶水腫；3.分泌物排出障礙；4.進(jìn)行性呼吸功能不全需要行機(jī)械輔助通氣；5.精神狀態(tài)的改變，引起肺通氣不足和降低氣道保護(hù)作用。持續(xù)的呼吸道正壓或者呼氣末正壓能夠有效的降低水腫程度以及提高氧合作用。對(duì)于那些有急性呼吸困難但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、意識(shí)清楚沒有嚴(yán)重面部燒傷的患者，無創(chuàng)正壓通氣治療方案相對(duì)于傳統(tǒng)的機(jī)械通氣可減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生。此外，體外膜氧合技術(shù)已經(jīng)用于兒童患者[22]。3.3 高壓氧治療在一氧化碳中毒的治療中，高壓氧治療是有爭議的方案。被肺所清除的一氧化碳率依賴于環(huán)境氧張力。當(dāng)一個(gè)人在海平面水平呼吸室內(nèi)空氣時(shí)，一氧化碳的半衰期是3-4個(gè)小時(shí)，當(dāng)吸入100%的氧時(shí)，其半衰期降低為30-40分鐘。與此相比，在2-3atm的高壓氧中，其半衰期降為20-25分鐘。盡管有人認(rèn)為，較高COHb水平的患者都應(yīng)當(dāng)送入高壓氧艙治療，但對(duì)于這種做法僅僅有很少的證據(jù)支持[23,24]。一些研究認(rèn)為高壓氧應(yīng)用于對(duì)有癥狀的、COHb水平在25%或者更高的兒童進(jìn)行治療。高壓氧的前期風(fēng)險(xiǎn)在于氧毒性和肺部的氣壓性創(chuàng)傷。在高壓氧治療的成年患者中，其減少了六周和一年內(nèi)的認(rèn)知障礙發(fā)生率[25,26]，在兒童中長期的益處并不清楚。3.4 藥物治療吸入支氣管擴(kuò)張劑可以對(duì)因氣道受到刺激后引起的支氣管痙攣起到緩解作用，而胸部理療的作用還不是特別確定。為了避免肺不張和幫助肺部殘氣的排出，深呼吸和咳嗽是一種有效的措施。在氣管插管的患者中，氣管內(nèi)吸出術(shù)和體位引流可以促進(jìn)肺內(nèi)分泌物的排出。皮質(zhì)類固醇不能降低煙霧吸入性肺損傷的患病率與死亡率。長期的使用皮質(zhì)類固醇可以增加火災(zāi)受害者感染的風(fēng)險(xiǎn)。一篇綜述暗示皮質(zhì)類固醇的適應(yīng)癥僅僅是對(duì)那些有外周氣道阻塞證據(jù)的患者，或者其它要求用類固醇治療的疾病或最近使用過類固醇類藥物的患者[27]。最近，更明確的證據(jù)不推薦常規(guī)性使用皮質(zhì)類固醇。同樣地，目前的證據(jù)不支持預(yù)防性使用抗生素，此類做法可能增加耐藥性，抗生素僅僅適用于那些有感染證據(jù)和在支持治療的前提下有明確的臨床癥狀的患者。目前在煙霧吸入性肺損傷的治療中，外源性表面活性劑還沒有臨床研究論據(jù)。但是，在碳煙霧吸入性損傷狗模型中，外源性表面活性劑的使用提高了肺功能和氣體交換作用。和燒傷相關(guān)的胸壁水腫和焦伽形成以及皮膚的疼痛，共同增加了肺換氣不足和肺不張的風(fēng)險(xiǎn)[28]。在治療中，應(yīng)該注意諸如焦伽形成的皮膚變化和疼痛的控制，但用麻醉劑控制疼痛可能增加肺換氣不足的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)煙霧吸入性損傷的研究逐步深入，在治療方面也取得了可喜的進(jìn)展，但大多屬于實(shí)驗(yàn)階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。因此，加強(qiáng)對(duì)煙霧吸入性損傷的機(jī)制研究并制定針對(duì)性治療策略，能夠?qū)εR床工作起到重要的指導(dǎo)作用。

自上世紀(jì)90年代以來，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病死率出現(xiàn)了明顯的下降，但仍然在30%左右徘徊[1]。目前，ARDS的發(fā)病率和治療費(fèi)用仍然處于高水平。ARDS的治療多是支持性的，目的在于提高肺部氣體的交換并防止并發(fā)癥的發(fā)生，比如防止院內(nèi)感染等。近年來有眾多研究致力于ARDS新的治療策略。本文就近年來在ARDS治療方面新的藥物或藥物的新的用法進(jìn)行綜述。β受體激動(dòng)劑：有些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示β受體激動(dòng)劑能夠提高急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ARDS的生理效應(yīng)。Perkins等在一個(gè)臨床試驗(yàn)中，40名ALI/ARDS患者被隨機(jī)分為沙丁胺醇靜脈注射組（15mcg/kg /h）和安慰劑組，治療周期為７天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙丁胺醇治療組肺水的滲出（９ml/kg對(duì)13ml/kg）、氣道平臺(tái)壓（24cmH2O對(duì)30cmH2O）都出現(xiàn)了降低。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中沒有研究吸入沙丁胺醇的效果[2]。Matthay等在另外的一個(gè)臨床試驗(yàn)將282個(gè)患者隨機(jī)分為沙丁胺醇吸入組（5mg）和安慰劑組，每天治療4h，總治療時(shí)間10d。在這個(gè)試驗(yàn)中平均脫機(jī)時(shí)間和病死率均沒有差異，沙丁胺醇組出現(xiàn)心率增快，但在兩組中心律失常的發(fā)生率沒有差異[3]。表面活性物質(zhì)：內(nèi)源性表面活性物質(zhì)的作用主要是保持肺泡的表面張力并防止萎陷。另外，表面活性物質(zhì)還能促進(jìn)粘液的清除，清除氧自由基，抑制炎癥介質(zhì)的生成[4-6]。治療原理：ARDS患者表面活性物質(zhì)有多種異常情況。許多介質(zhì)如氧自由基，蛋白酶，脂肪酶，生物活性脂，血清蛋白等的變化都會(huì)導(dǎo)致表面活性物質(zhì)的組分和功能發(fā)生改變。在膿毒癥的動(dòng)物模型中，表面活性物質(zhì)的改變要早于肺損傷的發(fā)生，這提示ARDS的發(fā)生可能是由于肺泡表面活性物質(zhì)的功能失活[7-9]。肺泡萎陷在ARDS肺內(nèi)分流的生理變化中起了重要作用，這也會(huì)導(dǎo)致肺損傷程度的放大。ARDS時(shí)，表面活性物質(zhì)的異常使得一些肺泡單位易于萎陷，這就使吸入潮氣量較多地進(jìn)入順應(yīng)性好的正常肺區(qū)域，如果呼吸機(jī)參數(shù)沒有相應(yīng)地調(diào)整，很可能使沒有損傷的肺區(qū)域發(fā)生過度擴(kuò)張導(dǎo)致繼發(fā)性肺損傷[10]。由于只有一部分肺單位參與氣體交換，所以ARDS時(shí)的肺被稱作“嬰兒肺”。這部分正常肺常常過度通氣，這也是小潮氣量通氣策略的根據(jù)所在。肺泡的不穩(wěn)定也會(huì)導(dǎo)致周期性的肺泡不張（上述提到的肺單位會(huì)隨著吸入和呼出氣體而開放和閉合），產(chǎn)生的剪切力導(dǎo)致肺的繼發(fā)損傷[11]。外源性的肺泡表面活性物質(zhì)理論上能極大改善上述狀況，因此有許多研究都對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)在ARDS中的應(yīng)用有極大興趣。臨床應(yīng)用：應(yīng)用肺泡表面活性蛋白C、人工合成的肺泡表面活性物質(zhì)、動(dòng)物表面活性物質(zhì)凍干粉在動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)用時(shí)均有效。但應(yīng)用于ARDS臨床試驗(yàn)時(shí)，盡管依從度很好，大部分的試驗(yàn)均是多中心、雙盲及安慰劑對(duì)照的，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括呼吸機(jī)的持續(xù)時(shí)間和死亡率，結(jié)果卻顯示效果欠佳。在兩個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)中共有448例ARDS病人入組，患者被隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合肺泡表面活性蛋白C治療組。所有患者在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)得到了治療，聯(lián)合治療組氣管內(nèi)注入了最高4個(gè)劑量的藥物。結(jié)果顯示：肺泡表面活性物質(zhì)治療組在治療的第一個(gè)24h內(nèi)氧和顯著提高（氧和指數(shù)為檢測指標(biāo)），但在呼吸機(jī)治療天數(shù)和死亡率方面兩組沒有差異。由于治療終止后試驗(yàn)組氧和的改善沒有持續(xù)，這也提示更長時(shí)間的肺泡表面活性物質(zhì)治療也許是有效的[12-13]。之后對(duì)5個(gè)臨床研究的Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肺泡表面活性物質(zhì)可能能夠提高ARDS時(shí)的氧和，但不能降低死亡率[14]。在兒科的臨床試驗(yàn)中，氣管內(nèi)注射特制的肺泡表面活性物質(zhì)(calfactant)能夠更快地提高氧和，也能夠很好地降低死亡率（19%，安慰劑組為33%）。Calfactant用于成人的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[15-16]。這些不同的結(jié)果也許是給藥方式不同帶來的不同臨床效果的反應(yīng)，即機(jī)械通氣策略的不同、表面活性物質(zhì)劑量和組分的不同可能會(huì)帶來不同的療效。有人此進(jìn)行了Meta分析。一個(gè)分析結(jié)果顯示表面活性物質(zhì)的作用與是否含表面活性蛋白無關(guān)[17-19]，然而Taut FJ等的Meta分析則顯示在對(duì)肺炎或吸入導(dǎo)致的重癥ARDS進(jìn)行亞組分析時(shí)，表面活性物質(zhì)聯(lián)合表面活性蛋白C（SP-C）能夠提高氧和并降低死亡率[20]。目前，尚無證據(jù)顯示表面活性物不能應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)。但是，目前獲得的數(shù)據(jù)表明更深入的表面活性物質(zhì)治療的臨床試驗(yàn)最好進(jìn)行充分論證并獲得授權(quán)。將來，關(guān)于表面活性物質(zhì)的臨床試驗(yàn)對(duì)在給藥方式和療效一樣要進(jìn)行充分的設(shè)計(jì)，并著重關(guān)注對(duì)炎癥和纖維化的療效上，可能會(huì)取得比較理想的結(jié)果[21]。吸入血管擴(kuò)張劑：ARDS的重要標(biāo)志就是由于通氣/血流比值失調(diào)和肺內(nèi)分流引起的重度的低氧血癥。吸入血管擴(kuò)張藥物，尤其是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列環(huán)素，能夠有選擇地?cái)U(kuò)張通氣良好部分的血管，從而提高通氣/血流比值，改善氧和，降低肺動(dòng)脈壓。由于這些血管擴(kuò)張劑在局部起作用，半衰期短，所以全身性的作用很少，不會(huì)引起低血壓[22-24]。NO：NO吸入對(duì)ALI/ARDS的治療能起到良好效果已經(jīng)得到充分證實(shí)。臨床結(jié)果：吸入NO能使ARDS患者受益，但幾乎沒有證據(jù)證明死亡率等重要指標(biāo)得到改善。兩個(gè)大的Meta分析（每一個(gè)均有超過1200名患者入組）的結(jié)果表明，與安慰劑或傳統(tǒng)治療相比，吸入NO治療能夠緩慢、暫時(shí)地提高氧和，卻不能降低死亡率和減少呼吸機(jī)使用天數(shù)[25-30]。吸入NO治療并非能提高所有ARDS患者的氧合。Manktelow C等回顧性研究結(jié)果顯示膿毒癥休克ARDS患者吸入NO治療的反應(yīng)較非膿毒癥或非休克膿毒癥ARDS患者（33%對(duì)64%）差。Puybasset L等另一個(gè)研究結(jié)果顯示肺血管抵抗或?qū)EEP反應(yīng)良好的患者對(duì)吸入NO反應(yīng)良好[31-32]。吸入劑量：吸入NO應(yīng)控制在1.25-40ppm之內(nèi)，可以連續(xù)應(yīng)用數(shù)天甚至數(shù)周，中斷治療可能會(huì)導(dǎo)致氧合下降或者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓[33-34]。然而，Gerlach H等也有證據(jù)表明持續(xù)吸入NO治療可能會(huì)出現(xiàn)光敏，持續(xù)吸入更高劑量NO作用并不會(huì)提高[35]。潛在的療效：NO吸入治療有許多與糾正通氣/血流比值無關(guān)的作用，這包括抗炎性能，抗血小板聚集，降低血管通透性的作用[36-39]。潛在的毒性：NO吸入治療有許多潛在的有害性。吸入NO可能會(huì)產(chǎn)生有毒的自由基[39]，但是目前尚不清楚這些毒性自由基與吸入高濃度氧相比哪個(gè)更有害；吸入較高濃度的NO可能會(huì)產(chǎn)生高鐵血紅蛋白和NO2，因此需要經(jīng)常監(jiān)測二者的濃度[40]；吸入NO可能會(huì)導(dǎo)致腎功能障礙；吸入NO可以引起免疫抑制，理論上可能會(huì)導(dǎo)致院內(nèi)感染的增加；吸入NO可能會(huì)導(dǎo)致DNA鏈斷裂和堿基更換，這可以導(dǎo)致基因突變[41]。前列環(huán)素(prostacyclin ，PGI2)：吸入PGI2具有和NO相似的生理效應(yīng)，且不需要復(fù)雜的設(shè)備。如下圖所示，許多研究都提示吸入PGI2可能提高氧和并降低肺動(dòng)脈壓。但這種作用持續(xù)時(shí)間較短，目前尚不清楚這些作用的臨床意義究竟有多大。同樣，吸入PGI2并不能降低死亡率[42-43]。總之，吸入血管擴(kuò)張劑并不能降低ARDS的死亡率。由于目前缺乏足夠的證據(jù)證明其有效性，吸入血管擴(kuò)張劑并不能成為ARDS的常規(guī)治療，但可以用于難治性病例及常規(guī)方法難以糾正的低氧血癥。這可能是將來能證明吸入血管擴(kuò)張劑有效性的一個(gè)研究方向[44]?？寡字委煟汉粑ソ弑旧聿⒉皇茿RDS主要致死原因[45-46]，然而，呼吸衰竭卻延長了患者在ICU的停留時(shí)間，這就導(dǎo)致諸如院內(nèi)感染、多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并發(fā)癥的發(fā)生，這些并發(fā)癥最終導(dǎo)致了患者的死亡。對(duì)ARDS來講，控制炎癥反應(yīng)相當(dāng)重要，否則就可能導(dǎo)致膿毒癥或MODS等并發(fā)癥的發(fā)生。持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)和纖維化與患者的預(yù)后密切相關(guān)。與存活者相比，ARDS死亡患者的肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞和炎癥因子濃度更高。同樣，抗炎的細(xì)胞因子如白介素-10、白介素-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist ，IL-1ra)濃度過低也預(yù)示著ARDS患者預(yù)后極差[47-50]?；谝陨系挠^察，在ARDS時(shí)應(yīng)用炎癥抑制劑可能會(huì)促進(jìn)肺的修復(fù)并最終影響其預(yù)后。為此，皮質(zhì)類固醇激素，前列腺素E1和花生四烯酸代謝產(chǎn)物抑制劑都曾被用于ARDS的治療。皮質(zhì)類固醇激素：ARDS時(shí)全身性性應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素已經(jīng)得到廣泛深入地研究和應(yīng)用。然而，目前非常清楚的是，皮質(zhì)類固醇激素只在那些激素反應(yīng)良好的ARDS（如急性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎）患者中能起到很好的效果，在大多數(shù)ARDS中應(yīng)用的效果并不肯定[51]。在整個(gè)上世紀(jì)70年代和80年代早期，經(jīng)驗(yàn)性激素治療在ARDS治療中非常普遍。然而之后的研究發(fā)現(xiàn)，ARDS時(shí)激素治療可能沒有效果甚至可能給患者帶來不良后果[52]。在那之后的研究多集中在ARDS纖維增生階段，偶爾也有研究著眼于難治性ARDS和晚期ARDS。ARDS纖維增生階段以發(fā)熱、膿性分泌物、沒有炎癥表現(xiàn)的肺部滲出為特征。皮質(zhì)類固醇激素能夠減輕肺部炎癥反應(yīng)的特性也使得激素在ARDS中治療應(yīng)用的研究能夠繼續(xù)下去[53-54]。在ARDS網(wǎng)組織的的一個(gè)隨機(jī)、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)中，180名難治性ARDS（病程7-28天）患者隨機(jī)接受甲基強(qiáng)的松龍或安慰劑治療21天[55]。結(jié)果顯示：60天和180天死亡率沒有區(qū)別（分別為29.2 %對(duì)28.6%，31.5%對(duì)31.9 %)；進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)ARDS發(fā)生后7-13天病程的病人，甲基強(qiáng)的松龍治療組60天和180天死亡率出現(xiàn)下降（分別為27 %對(duì)36%，27%對(duì)39 %)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在ARDS發(fā)生后病程超過14天的病人，甲基強(qiáng)的松龍組60天和180天死亡率明顯上升（分別為35%對(duì)8%，44%對(duì)12 %)。甲基強(qiáng)的松龍也許能夠提高氧和并提高肺順應(yīng)性，減少呼吸機(jī)使用和休克天數(shù)，升高血壓，但是也促進(jìn)了患者神經(jīng)肌肉無力的發(fā)生。其他的一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在ARDS早期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素也許是有效的。Meduri GU等在另外一個(gè)雙盲的臨床試驗(yàn)中，早期ARDS患者（病程﹤72h）按2：1的比例隨機(jī)接受皮質(zhì)類固醇激素（63例）和安慰劑（28例）治療。皮質(zhì)類固醇激素治療組給予甲基強(qiáng)的松龍治療1mg/kg，最多28天。這個(gè)實(shí)驗(yàn)中炎癥和神經(jīng)肌肉無力為重點(diǎn)監(jiān)測指標(biāo)。結(jié)果顯示，皮質(zhì)類固醇激素治療減少了機(jī)械通氣的時(shí)間，減少了住ICU的時(shí)間和ICU內(nèi)的死亡率（21%對(duì)42%）。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是令人振奮的，但由于樣本較小而不那么令人信服[56]。一些Meta分析和回顧性研究關(guān)于皮質(zhì)類固醇激素治療ARDS前景的分析相互矛盾[57-58]。爭論的焦點(diǎn)在于激素治療的時(shí)機(jī)，治療的時(shí)間，是不是需要逐漸減量，以及對(duì)一些小樣本的試驗(yàn)結(jié)果如何解釋。盡管許多研究提示ARDS早期給激素治療尤其是2周之前給藥可能提高存活率，但更多相互矛盾的研究結(jié)果還是提示應(yīng)該進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來確定皮質(zhì)類固醇激素治療ARDS的有效性。他汀類藥物：在急性肺損傷的動(dòng)物模型中，羥甲基輔酶à(HMG-CoA)還原酶抑制劑他汀類藥物顯示出能減輕血清炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的作用，從而減輕了肺間質(zhì)中的炎癥滲出，提高了存活率。Craig TR 等將60例ALI患者隨機(jī)將分為辛伐他汀治療組和安慰劑治療組，應(yīng)用到停止呼吸機(jī)治療或14天。辛伐他汀治療組在氧和（PaO2/FiO2 增加為48mmHg對(duì)25mmHg）及氣道平均壓方面（Pplat降低為9.5 cmH2O/kPa對(duì) 1.5 cm H2O/kPa）有了明顯改善，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的死亡率沒有差別。目前仍然需要大量的臨床試驗(yàn)確定他汀類藥物治療ARDS的作用[59]。前列腺素E1（Prostaglandin E1 ，PGE1)：PGE1是一種內(nèi)源性的、強(qiáng)力的抗炎介質(zhì)和血管擴(kuò)張劑，在一定條件下，能抑制中性粒細(xì)胞的作用，如過氧化作用，吞噬和趨化性。部分試驗(yàn)結(jié)果提示PGE1（如前列地爾，依前列醇等）能通過提高心排量來增加氧的供應(yīng)[60]。PGE1也有一些副作用，包括低血壓，發(fā)熱，血小板減少，腹瀉，心律失常，也可能使氧和惡化，推測是由于V/Q比值失調(diào)造成的。ARDS患者血流動(dòng)力學(xué)往往不穩(wěn)定，這限制了PGE1的使用[61]。Holcroft JW等進(jìn)行了一個(gè)有41名ARDS患者參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，連續(xù)注射7天的PGE1能顯著提高患者30天的存活率（71%對(duì)35%）[62]。但不幸的是，隨后的一個(gè)100例樣本的臨床試驗(yàn)未能重復(fù)上述結(jié)果。一種新的劑型將PGE1進(jìn)行雙層脂質(zhì)體包裝，可以直接應(yīng)用到肺泡內(nèi)，從而避免全身應(yīng)用的副作用。一個(gè)25例患者參加的2期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用PGE1脂質(zhì)體的患者8天拔管率有了大幅度地提高[63]。3期臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)用PGE1脂質(zhì)體的患者氧和提高非常明顯，但呼吸機(jī)的應(yīng)用時(shí)間沒有減少，存活率也沒有增加。上述試驗(yàn)中沒有全身應(yīng)用PGE1[64]。PGE1霧化治療與吸入NO或前列環(huán)素作用類似，但應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少。所有這些藥物都缺乏影響ARDS預(yù)后的確鑿證據(jù)[65]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑：中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶能夠抑制α1抗胰蛋白酶的作用，炎癥反應(yīng)時(shí)它的過度釋放能導(dǎo)致組織損傷。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶被認(rèn)為在急性肺損傷時(shí)的內(nèi)皮損傷和血管通透性增加方便起了重要作用[66]。西維來司他是一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶競爭性抑制劑。在早期的動(dòng)物試驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)中都顯示能夠提高急性肺損傷的預(yù)后。然而，在一個(gè)有492例機(jī)械通氣ARDS病人的多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，西維來司他治療組和安慰機(jī)組在28天死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間、呼吸力學(xué)方面均無差異[67-68]?；ㄉ南┧嵋种苿憾喾N脂質(zhì)介質(zhì)，如血栓素、白三烯、血小板活化因子和多種前列腺素都被認(rèn)為是ARDS的致病機(jī)制。抑制這些介質(zhì)本身、抑制其成分代謝或活化理論上能起到較好效果，但對(duì)ARDS生化代謝紊亂研究理論的不足阻礙了這些藥物的臨床篩選。酮康唑：酮康唑是一種抗真菌藥物和血栓素A2抑制劑。它能抑制上述多種介質(zhì)包括血栓素B2和白三烯B4等的表達(dá)。幾個(gè)研究提示預(yù)防性應(yīng)用酮康唑能夠減少ARDS的發(fā)生。一個(gè)有71例危重外科手術(shù)患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用酮康唑能夠?qū)RDS的發(fā)生率從31%減少到6%。另一個(gè)同樣的有54例膿毒癥病人參加的臨床試驗(yàn)中預(yù)防性應(yīng)用酮康唑能夠?qū)RDS的發(fā)生率從64%減少到15%，死亡率也從39%減少到15%。這些證據(jù)都增強(qiáng)了將酮康唑作為預(yù)防ARDS發(fā)生指南性用藥的多個(gè)研究的信心[69-71]。與此形成對(duì)照的是，隨后的一個(gè)多中心研究將234例認(rèn)識(shí)到36小時(shí)內(nèi)可能發(fā)生急性肺損傷的病人隨機(jī)分為酮康唑治療和安慰劑治療組，沒有發(fā)現(xiàn)兩組在死亡率、呼吸機(jī)使用時(shí)間和病程上的差別，因此不支持酮康唑作為ARDS早期的治療用藥[72]。布洛芬：在豬的膿毒癥模型中，應(yīng)用布洛芬能夠減少肺水腫的形成，提高血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和氧和[73]。然而，Bernard GR等在一個(gè)455例膿毒癥患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用布洛芬并未減少ARDS的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，30天存活率在兩組之間也沒有差別?；谝陨显颍壳昂苌儆醒芯繉?duì)布洛芬或類似藥物在ARDS中的應(yīng)用感興趣[74]。抗氧化劑：超氧化物，羥基自由基，過氧化氫，次氯酸等這些氧代謝產(chǎn)物，在ARDS的發(fā)生和發(fā)展中起了很大作用。這些由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的毒性氧化劑，可能對(duì)氧的供給產(chǎn)生不良影響。對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的毒性包括DNA鏈的斷裂，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，蛋白變性，還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化。谷胱甘肽：這種抗氧化劑在ARDS時(shí)出現(xiàn)減少，細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽迅速降低?？寡趸瘎┑暮谋M增加了肺對(duì)氧化損傷的易感性，因此恢復(fù)抗氧化物質(zhì)在體內(nèi)的濃度成為一種治療ARDS時(shí)吸引眼球的策略。目前有兩種藥物對(duì)恢復(fù)谷胱甘肽有作用，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸，這兩種藥物也得到了廣泛研究[75]。與動(dòng)物試驗(yàn)令人鼓舞的結(jié)果相比，補(bǔ)充谷胱甘肽的人體試驗(yàn)結(jié)果很復(fù)雜。Jepsen S等的一個(gè)66例ARDS患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示NAC治療并未提高氧和和降低死亡率。隨后的研究顯示NAC能修復(fù)中性粒細(xì)胞的谷胱甘肽水平卻不能阻止過氧化物的產(chǎn)生。最后，Laurent T等在一個(gè)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，在46名ARDS患者中對(duì)比了NAC、丙半胱氨酸和安慰劑的作用。結(jié)果顯示，NAC和丙半胱氨酸均能有效恢復(fù)谷胱甘肽水平，減少了肺損傷的持續(xù)時(shí)間，但存活率沒有差別，這個(gè)結(jié)果是目前鼓勵(lì)大家繼續(xù)開展這類藥物研究的動(dòng)力之一。當(dāng)然由于這個(gè)試驗(yàn)樣本較少，得出的結(jié)論僅供參考[76-77]。利索茶堿（Lisophylline）：ARDS病人的游離脂肪酸循環(huán)(free fatty acids，F(xiàn)FAs)水平會(huì)成倍增加。一些FFAs，尤其是亞油酸，在炎癥反應(yīng)過程中可能被氧化而成為炎癥介質(zhì)。利索茶堿 (1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine)無論在ARDS或膿毒癥動(dòng)物模型還是健康志愿者中都能降低FFAs水平。另外，利索茶堿能減少促炎介質(zhì)如TNFα、IL-1β、IL-6從單核細(xì)胞中的釋放。盡管利索茶堿的安全性和有效性在動(dòng)物試驗(yàn)中得到保證，但在一個(gè)235例ALI或ARDS患者中隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中期被中止了，原因是結(jié)果分析顯示兩組之間在存活率或其他臨床終點(diǎn)之間沒有差異。有意思的是，這兩組的FFAs水平也無差異[78]。食用油的補(bǔ)充：有證據(jù)證明ARDS患者能從食用油的補(bǔ)充中受益，也許是由于抗炎物質(zhì)能從花生四烯酸代謝中受益。Gadek JE等在一個(gè)98名ARDS患者的臨床試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)的鼻飼或聯(lián)合二十碳五烯酸(EPA)和γ-亞麻酸（GLA）治療。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組氧和更好，連續(xù)肺泡灌洗液中的白細(xì)胞水平更低，在ICU停留時(shí)間和呼吸機(jī)治療時(shí)間也更短[79]。另一個(gè)100名患者同樣的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在肺的靜態(tài)順應(yīng)性和呼吸機(jī)持續(xù)時(shí)間上也有明顯改善[80]。然而不幸得是，最近的研究則顯示食用油的補(bǔ)充對(duì)ARDS患者沒有什么改善[81]。將來需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究這些矛盾的結(jié)果是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、治療組合的不同還是補(bǔ)充劑量的不同造成的?？偨Y(jié)：控制ARDS的辦法都是支持性的，目的在于保證氧和并防止并發(fā)癥的發(fā)生。一些有潛力的ARDS治療的特殊方法也研究了很多，然而，沒有充足的證據(jù)證明其臨床有效性，因此，也不推薦用于常規(guī)治療。靜脈注射沙丁胺醇能減少肺水和氣道壓力。然而，在β受體激動(dòng)劑被正式推薦用于治療ARDS前，許多重要的臨床指標(biāo)如死亡率，機(jī)械通氣時(shí)間，ICU停留時(shí)間等需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其有效性。外源性肺泡表面活性物質(zhì)，吸入NO或前列環(huán)素，能提高生理參數(shù)（如氧和），然而它們同樣沒有足夠的證據(jù)證明其臨床療效（如降低死亡率等）。目前的研究尚不能證明應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素能增加ARDS患者生存率。然而，糖皮質(zhì)激素在ARDS中的作用可能與療程、劑量、應(yīng)用時(shí)機(jī)有關(guān)。為確定糖皮質(zhì)激素在ARDS治療的作用，進(jìn)一步的研究是必要的。后來的試驗(yàn)未能重復(fù)早先的研究來證實(shí)應(yīng)用前列腺素E1、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑、補(bǔ)充谷胱甘肽藥物或花生四烯酸抑制劑等能改善生存率等ARDS重要的臨床結(jié)果。眾多研究表明，補(bǔ)充食用油可能在抗炎，改善氧合，呼吸力學(xué)，減少ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間等方面起一定作用，但需要進(jìn)一步研究來確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，并確定其可能發(fā)揮什么作用。必須指出的是，本文綜述的治療ARDS的方法目前尚無一種具有持久和確切的效果。對(duì)ARDS治療方法的研究受很多因素的影響而呈現(xiàn)不確定性，比如疾病嚴(yán)重程度的不同，病人遺傳性的不同，ARDS預(yù)處理的不同，這些都嚴(yán)重混淆了臨床試驗(yàn)的可靠性，即使是完全隨機(jī)的臨床實(shí)驗(yàn)。