中醫(yī)科

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。由于病情易遷徙、反復(fù)，常有一個(gè)比較長期的康復(fù)過程，醫(yī)師及社會各界應(yīng)幫助乙肝患者建立正確認(rèn)識，引導(dǎo)他們走上希望之路?；颊呷绾巫龅秸_合理用藥治療，日常生活中應(yīng)注意什么問題，中華肝病網(wǎng)邀請肝病治療專家為你談?wù)勥@些問題。限煙和忌酒因?yàn)榫凭坏苯訐p害肝臟，加重病情，酒中的乙醇和亞硝胺可使肝脂肪變性，引起酒精性肝炎，肝纖維化、肝癌，而且會影響抗病毒藥物的治療效果。而尼古丁同樣對人體有巨大的損害，故應(yīng)該盡量不吸煙、喝酒。休息、營養(yǎng)要適度和科學(xué)由于過分的休息和營養(yǎng)可導(dǎo)致營養(yǎng)過剩，引發(fā)脂肪肝和其他相關(guān)疾病，而無所事事可加重心理壓力，導(dǎo)致神經(jīng)衰弱。因此，當(dāng)肝功能正常時(shí)，便可正常學(xué)習(xí)和生活。黃疸加深要警惕肝炎患者一旦出現(xiàn)黃疸，說明肝臟有明顯炎癥，甚至有肝細(xì)胞壞死。肝細(xì)胞壞死越嚴(yán)重，黃疸程度就會越深。因此當(dāng)肝炎患者出現(xiàn)深度黃疸時(shí)，應(yīng)警惕由于大片肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致重型肝炎的可能性。重型肝炎越早接受治療效果越好;中期治療效果較差，治愈好轉(zhuǎn)率僅為50%左右;到了晚期，則失去了搶救治療的機(jī)會，其病死率高達(dá)90%左右。因此，當(dāng)肝炎患者出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)及時(shí)臥床休息，盡快到醫(yī)院救治。合理用藥，切忌多用藥和濫用藥對于肝功能正常的乙肝病毒攜帶者一般不需要用藥。有的患者總以為有病就一定要吃藥，吃了藥就有安全感，其實(shí)不然，大多數(shù)乙肝病毒攜帶者是不需要用藥的。不恰當(dāng)?shù)挠盟幉坏话踩?，往往還會引起藥物性肝炎或其他相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。用藥一定要在醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。定期復(fù)查臨床經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，特別是乙肝大三陽的患者，常在不知不覺中感染慢性肝炎，直至發(fā)生肝硬化出現(xiàn)腹水時(shí)才尋求治療，為時(shí)晚矣。一般來講，急性肝炎治愈出院的患者第一個(gè)月每半月復(fù)查1次，如2次都正常就可以1～2月復(fù)查1次，半年后可每3個(gè)月復(fù)查1次。無癥狀的乙肝病毒攜帶者每半年復(fù)查1次。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本《指南》。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級別5個(gè)等次[1]，文中以括號內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。 一、病原學(xué) 乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去外膜（envelope），穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼 (capsid)，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA；再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽 (衰) 期長，很難從體內(nèi)徹底清除[1,2]。 HBV含４個(gè)部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前-S/S區(qū)編碼大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前-C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。 前-C區(qū)和基本核心啟動子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前-C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前-C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。 P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349～692 aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M變異，由于受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4](Ⅰ)。 S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍有HBV低水平復(fù)制 (血清HBV DNA常< 104拷貝/ml)[5]。 根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%、或S區(qū)基因序列差異≥4%，可將HBV分為A～H 8個(gè)基因型；各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙肝患者對干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影響核苷類似物的療效尚未定論。 HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種（quasispecies），其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。 HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃ 10h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸、碘伏也有較好的滅活效果。 二、流行病學(xué) 乙型肝炎 (簡稱乙肝) 呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV流行的強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[7]。我國屬HBV高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙肝疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3（主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古）；基因型主要為C型和B型[9]。 HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、經(jīng)破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍產(chǎn) (生) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1,10](Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。由于嚴(yán)格實(shí)施對獻(xiàn)血員進(jìn)行HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已很少發(fā)生。一般生活或工作接觸，如握手、擁抱等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實(shí)[27]。 三、自然史 人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點(diǎn)是：HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期則表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低 (非) 復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性/抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于閾值，ALT水平正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。 在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期為非活動或低 (非) 復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低 (非) 復(fù)制期的HBV感染者中，部分病人又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前-C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。 兒童和成年HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低 (非) 復(fù)制期的比例分別為50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低 (非) 復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些病人可有肝炎反復(fù)發(fā)作[8]。對684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展肝硬化估計(jì)的年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項(xiàng)對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行平均9年 (1～18.4年) 隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20] (Ⅰ)。HBeAg陽性者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml)[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。 四、預(yù)防 （一）乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男同性戀或有多個(gè)性伙伴和靜脈藥癮者等)。全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。接種方法為嬰幼兒大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)接種，兒童和成人在上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。新生兒和兒童接種重組酵母乙型肝炎疫苗的劑量為5μg或10μg，成人為10μg或20μg；新生兒和兒童接種重組中國倉鼠卵母 (CHO) 細(xì)胞乙型肝炎疫苗為10μg，成人為20μg。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%[26](Ⅱ-3)。 對于HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早接種10μg酵母乙型肝炎疫苗，同時(shí)在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU)，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)接種乙型肝炎疫苗10μg，間隔1和6個(gè)月后分別接種乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12 h內(nèi)注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性的母親哺乳[29](Ⅲ)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；對成人建議接種20μg酵母乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或免疫無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，于第二次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測血清中抗-HBs，以判斷其是否產(chǎn)生抗體。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs < 10 mIU/ml，可給予加強(qiáng)免疫[30](Ⅲ)。 (二) 傳播途經(jīng)預(yù)防 應(yīng)大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防 (standard precautions) 的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時(shí)，均應(yīng)戴手套。各服務(wù)行業(yè)的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗；對有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理，建議其在性交時(shí)用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。 (三)意外暴露后HBV預(yù)防[31] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1．血清學(xué)檢測 應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 2．主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。 如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，并同時(shí)于不同部位接種乙型肝炎疫苗。 (四) 對患者和攜帶者的管理 各級醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時(shí)，應(yīng)按照中華人民共和國傳染病防治法，及時(shí)向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心 (CDC) 報(bào)告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情，確定是否住院或在家治療。患者用過的醫(yī)療器械及用具 (如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)窺鏡及口腔科鉆頭等) 應(yīng)嚴(yán)格消毒，尤其應(yīng)加強(qiáng)對帶血污染物的消毒處理。 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“五、臨床診斷”)， 除不能獻(xiàn)血及從事直接接觸食品和保育員工作外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但要加強(qiáng)隨訪。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。 五、臨床診斷 HBsAg陽性超過6個(gè)月，或有乙肝或HBsAg陽性史，現(xiàn)HBsAg仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、肝功能試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： （一）慢性乙型肝炎 1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 上述兩型慢性乙型肝炎根據(jù)肝功能試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度 (見2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]) （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，二者必須同時(shí)具備，才能作出病理診斷。 1．代償期肝硬化 指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝衰竭表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。 2．失代償期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B或C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝衰竭表現(xiàn)，如血清白蛋白＜35 g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度多降低 (失代償期105拷貝/ml)，應(yīng)動員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和作相應(yīng)治療。 2．非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于閾值，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell (肝炎活動指數(shù)) HAI < 4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。 （四）隱匿型慢性乙肝 血清HBsAg陰性，但血清和／或肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性；另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 六、實(shí)驗(yàn)室檢查 （一）生物化學(xué)檢查 1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。 2．膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L），可超過171μmol/L。并可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 3．凝血酶原時(shí)間及凝血酶原活動度 凝血酶原時(shí)間 (PT) 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，凝血酶原活動度 (PTA) 是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，< 20%者提示預(yù)后不良。亦有用國際標(biāo)準(zhǔn)化比 (INR) 來表示此項(xiàng)指標(biāo)者。 4．膽堿酯酶 (ChE) 可反映肝臟合成功能，可用于判斷病情輕重、監(jiān)測肝病發(fā)展趨勢。 5．血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白 (AFP) 明顯升高往往提示HCC，輕度AFP升高也常提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后，也可監(jiān)測HCC的發(fā)生，但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間及其動態(tài)變化，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 （二）HBV血清學(xué)檢測 HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化學(xué)發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽性表示HBV復(fù)制水平低 (但有前-C區(qū)突變者例外); HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清轉(zhuǎn)換；抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。 為了解有無HBV與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時(shí)或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和變異檢測 1．HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、監(jiān)測血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒療效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特異性引物PCR法；(2) 限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP); (3) 線性探針反向雜交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；(5) 基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)SFDA正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。 3．HBV 耐藥突變株檢測[33, 34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶區(qū)基因序列分析；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP)；(3) 熒光實(shí)時(shí)PCR LightCycler法；(4)線性探針反向雜交法等。上述方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或公認(rèn)的最佳試劑盒。 七、病理學(xué)診斷 慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎 (interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進(jìn)展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面炎癥可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化。 免疫組化法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg和HBcAg表達(dá)。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV復(fù)制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達(dá)，則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV。 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，可參照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價(jià)藥物療效[35-38]。 八、影像學(xué)診斷 可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。 九、總體治療目標(biāo) 慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。 十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[39-42] 一般適應(yīng)證包括：(1) HBV DNA≥105拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2) ALT 32倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10倍正常值上限，血總膽紅素水平 (TBIL) 應(yīng)關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 5．其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。 （四）干擾素治療的禁忌證 十三、核苷（酸）類似物 (一) 拉米夫定 (lamivudine)國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平，血清HBeAg轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也較高[55-59]。長期治療可以減輕炎癥、降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1,2]。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[60-62]。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[63,64]。對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。 患者隨用藥時(shí)間的延長，發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%、66%)[65-67], 從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平升高[69]，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA批準(zhǔn)用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺? (二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) 目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[70], 應(yīng)用1、2、3年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（< 1000拷貝/ml）分別為28%、45%、56%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%、3.1%[71]; 治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，但每日10 mg劑量對腎功能影響較小[77]，每日10 mg，治療48～96周，約有2%～3%病人血清肌酐較基線值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，對應(yīng)用阿德福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。 阿德福韋酯已獲我國SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。 (三) 恩替卡韋（entecavir） 恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制[80]。治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%，且只見于已發(fā)生YMDD變異者[81]。該藥在2005年3月已獲美國FDA批準(zhǔn)；在我國已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，正在SFDA審批中。 (四) 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 治療前檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有條件的單位治療前后各行1次肝穿刺檢查。 治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪，以評價(jià)療效和提高依從性：(1) 生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3個(gè)月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指標(biāo)。無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，治療1年時(shí)HBV DNA仍可檢測到，或HBV DNA下降小于2個(gè)log10值者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1～3個(gè)月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。 十四、免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月（Ⅱ-3）。 十五、其它抗病毒藥物及中藥治療 苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從苦豆子中提取，其純度>98%。已制成靜脈和肌肉注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步確認(rèn)。 十六、關(guān)于聯(lián)合治療 1. 不推薦IFNα聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。對IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究（Ⅱ－2）。 2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療初治患者或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。 3．有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持續(xù)應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。 4．IFNα或拉米夫定與其他藥物（包括中草藥）聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。 十七、抗病毒治療的推薦意見 （一） 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 對慢性HBV攜帶者，應(yīng)動員其作肝穿刺檢查，如肝組織學(xué)有肝炎病變 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或不愿做肝穿刺檢查者，建議暫不進(jìn)行治療。對非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）類似物治療(Ⅱ－2)。 (二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 對于HBV DNA 定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會 丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化,部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC),對患者的健康和生命危害極大,已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和傳染病與寄生蟲病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家,按照循證醫(yī)學(xué)的原則,并參照國內(nèi)外最新研究成果,制訂了我國丙型肝炎防治指南。必須指出,臨床醫(yī)學(xué)的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源,采取最合理的診療措施。因此,不應(yīng)將本指南看作為一成不變的金科玉律?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異,新理論、新觀點(diǎn)、新的診斷技術(shù)和新的防治方法會不斷出現(xiàn),本指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)定期進(jìn)行修改和更新。一、丙型肝炎的病原學(xué)(一)HCV特點(diǎn)HCV屬于黃病毒科(flaviviridae),其基因組為單股正鏈RNA,易變異,目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型,按照國際通行的方法,以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型,以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)?；?型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,經(jīng)一定時(shí)期,在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群,稱為準(zhǔn)種(quasispecies)。(二)HCV基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HCV基因組含有一個(gè)開放讀框(ORF),編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。NS3蛋白是一種多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶,均為HCV復(fù)制所必需,是抗病毒治療的重要靶位。(三)HCV滅活方法HCV對一般化學(xué)消毒劑敏感;100℃5 min或60℃10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。二、丙型肝炎的流行病學(xué)(一)世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈全球性流行,是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球HCV的感染率約為3%,估計(jì)約1.7億人感染HCV,每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。(二)我國丙型肝炎流行狀況全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。各地抗-HCV陽性率有一定差異,以長江為界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%?？?HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升,由1歲組的2.0%至50~59歲組的3.9%。男女間無明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國較為常見,其中以1b型為主;某些地區(qū)有1a、2b和3b型報(bào)道;6型主要見于香港和澳門地區(qū),在南方邊境省份也可見此基因型。(三)丙型肝炎傳播途徑1.血液傳播:是HCV的主要傳播途徑,主要有:(1)經(jīng)輸血和血制品傳播。我國自1993年對獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后,該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定及少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV,因此,無法完全篩除HCV RNA陽性者,大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式,在某些地區(qū),因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%~90%。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān);共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。2.性傳播:與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險(xiǎn)性較高。同時(shí)伴有其他性傳播疾病者,特別是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危險(xiǎn)性更高。3.母嬰傳播:抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為2%,若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽性,則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%~7%;合并HIV感染時(shí),傳播的危險(xiǎn)性增至20%。HCV病毒高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。三、丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1~3周,在外周血可檢測到HCVRNA。但在急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí),僅50%~70%患者抗-HCV陽性, 3個(gè)月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。感染HCV后,病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性感染,丙型肝炎慢性化率為50%~85%。感染后20年,兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%~4%;中年因輸血感染者為20%~30%;一般人群為10%~15%。40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高;感染HCV時(shí)年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50 g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展。HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1%~3%,主要見于肝硬化和進(jìn)展性肝纖維化患者,一旦發(fā)展成為肝硬化,HCC的年發(fā)生率為1%~7%。上述促進(jìn)丙型肝炎進(jìn)展的因素以及糖尿病等均可促進(jìn)HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。發(fā)生肝硬化和HCC患者的生活質(zhì)量均有所下降。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代償期肝硬化為最主要。有報(bào)道,一旦發(fā)生肝硬化,10年存活率約為80%,如出現(xiàn)失代償,10年的存活率僅為25%。干擾素(IFN)α治療后完全應(yīng)答者(包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者)的HCC發(fā)生率較低,但無應(yīng)答者的HCC發(fā)生率較高。四、HCV傳播的預(yù)防(一)丙型肝炎疫苗預(yù)防目前尚無有效疫苗可預(yù)防丙型肝炎。(二)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國獻(xiàn)血法》,推行無償獻(xiàn)血。通過檢測血清抗-HCV、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。應(yīng)發(fā)展HCV抗原的檢測方法,提高對窗口期感染者的檢出率。(三)經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預(yù)防推行安全注射。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時(shí)應(yīng)戴手套。對靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢和安全教育,勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等,理發(fā)用具、穿刺和文身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。(四)性傳播的預(yù)防對有性亂史者應(yīng)定期檢查,加強(qiáng)管理。建議HCV感染者在性交時(shí)使用安全套。對青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。(五)母嬰傳播的預(yù)防對HCV RNA陽性的孕婦,應(yīng)避免羊膜腔穿刺,盡量縮短分娩時(shí)間,保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。五、丙型肝炎的臨床診斷(一)急性丙型肝炎的診斷1.流行病學(xué)史:有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2~16周(平均7周),散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。2.臨床表現(xiàn):全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等,少數(shù)伴低熱,輕度肝腫大,部分患者可出現(xiàn)脾腫大,少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無明顯癥狀,表現(xiàn)為隱匿性感染。3.實(shí)驗(yàn)室檢查:ALT多呈輕度和中度升高,抗-HCV和HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰,但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。有上述1+2+3或2+3者可診斷。(二)慢性丙型肝炎的診斷1.診斷依據(jù):HCV感染超過6個(gè)月,或發(fā)病日期不明、無肝炎史,但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎,或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析,亦可診斷。2.病變程度判定:病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎,HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí),可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。3.慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn):肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征(Sj gren syndrome)、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。4.肝硬化與HCC:慢性HCV感染的最嚴(yán)重結(jié)果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。5.混合感染:HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。6.肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā):丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā),且其病程的進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化,出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時(shí)HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。六、丙型肝炎的實(shí)驗(yàn)室診斷(一)血清生化學(xué)檢測ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平變化可反映肝細(xì)胞損害程度,但ALT、AST水平與HCV感染引起的肝組織炎癥分度和病情的嚴(yán)重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低,但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活動度和膽堿酯酶活性降低較少,但在病程較長的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時(shí)可明顯降低,其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比。慢性丙型肝炎患者中,約30%ALT水平正常,約40%ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數(shù)此類患者只有輕度肝損傷,但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo)之一。凝血酶原時(shí)間可作為慢性丙型肝炎患者病情進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo),但迄今尚無一個(gè)或一組血清學(xué)標(biāo)志可對肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分(二)抗-HCV檢測抗-HCV酶免疫法(EIA)適用于高危人群篩查,也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標(biāo)。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者,其敏感度和特異度可達(dá)99%,因此,不需要用重組免疫印跡法(RIBA)驗(yàn)證。但一些血透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性,因此,HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否合并感染HCV。(三)HCV RNA檢測在HCV急性感染期,在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到105~107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中,HCV RNA水平在不同個(gè)體之間存在很大差異,變化范圍在5×104~5×106拷貝/ml之間,但同一名患者的血液中HCV RNA水平相對穩(wěn)定。1.HCV RNA定性檢測:對抗-HCV陽性的HCV持續(xù)感染者,需要通過HCV RNA定性試驗(yàn)確證。HCV RNA定性檢測的特異度在98%以上,只要一次病毒定性檢測為陽性,即可確證HCV感染,但一次檢測陰性并不能完全排除HCV感染,應(yīng)重復(fù)檢查。2.HCV RNA定量檢測:定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法均可檢測HCVRNA病毒載量。國外HCV RNA定量檢測試劑盒有PCR擴(kuò)增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等,但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法應(yīng)用較為廣泛。國內(nèi)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR法已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的正式批準(zhǔn)。不同HCVRNA定量檢測法可用拷貝/ml和IU/ml兩種表示方法,兩者之間進(jìn)行換算時(shí),應(yīng)采用不同檢測方法的換算公式,如羅氏公司Cobas V2.0的IU/ml與美國國立遺傳學(xué)研究所的SuperQuant拷貝數(shù)/ml換算公式是:IU/ml=0.854×拷貝數(shù)/ml + 0.538。HCV病毒載量的高低與疾病的嚴(yán)重程度和疾病的進(jìn)展并無絕對相關(guān)性,但可作為抗病毒療效評估的觀察指標(biāo)。在HCV RNA檢測中,應(yīng)注意可能存在假陽性和假陰性結(jié)果。(四)HCV基因分型HCV RNA基因分型方法較多,國內(nèi)外在抗病毒療效考核研究中,應(yīng)用Simmonds等1~6型分型法最為廣泛。HCV RNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案。七、丙型肝炎的病理學(xué)診斷病理組織學(xué)檢查對丙型肝炎的診斷、衡量炎癥和纖維化程度、評估藥物療效以及預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內(nèi)炎癥及匯管區(qū)各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學(xué)特征,如:(1)單核細(xì)胞增多癥樣病變,即單個(gè)核細(xì)胞浸潤于肝竇中,形成串珠狀;(2)肝細(xì)胞大泡性脂肪變性;(3)膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤,甚至有淋巴濾泡形成。膽管細(xì)胞損毀,小葉間膽管數(shù)量減少,類似于自身免疫性肝炎;(4)常見界面性炎癥。慢性丙型肝炎肝組織中常可觀察到匯管區(qū)淋巴濾泡形成、膽管損傷、小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性、小葉內(nèi)庫普弗細(xì)胞或淋巴細(xì)胞聚集,這些較為特征性的組織學(xué)表現(xiàn),對于慢性丙型肝炎的診斷有一定的參考價(jià)值。肝組織炎癥程度的分級、纖維化程度的分期診斷可參照《病毒性肝炎防治方案》中病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于科研或評估治療藥物的療效,可根據(jù)不同需求,選用國內(nèi)外各種半定量計(jì)分方法。八、抗病毒治療目的和藥物(一)抗病毒治療的目的抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV,以改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活質(zhì)量。(二)抗病毒治療的有效藥物干擾素(IFN)α是抗HCV的有效藥物,包括普通IFNα、復(fù)合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交聯(lián)無活性、無毒性的PEG分子,延緩IFNα注射后的吸收和體內(nèi)清除過程,其半衰期較長,每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。復(fù)合IFN 9μg相當(dāng)于普通IFNα3 MU。PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案,其次是普通IFNα或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法,均優(yōu)于單用IFNα。國外最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,PEG-IFNα-2a (180μg)或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)每周1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效相似,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率可達(dá)54%~56%;普通IFNα(3 MU)肌內(nèi)注射每周3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的SVR率稍低,為44%~47%;單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周的SVR率分別僅為25%~39%和12%~19%。我國的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,PEG-IFNα-2a (180μg) 24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率為41.5%,其中基因1型患者為35.4%,非1型患者為66.7%。因此,如無利巴韋林的禁忌癥,均應(yīng)采用聯(lián)合療法。九、抗病毒治療的適應(yīng)證只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。(一)一般丙型肝炎患者的治療1.急性丙型肝炎:IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如檢測到HCV RNA陽性,即應(yīng)開始抗病毒治療。目前對急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案,建議給予普通IFNα3 MU,隔日1次肌內(nèi)或皮下注射,療程為24周,應(yīng)同時(shí)服用利巴韋林800~1000 mg/d。2.慢性丙型肝炎:(1) ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高,或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者,易進(jìn)展為肝硬化,應(yīng)給予積極治療。(2) ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕,應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者,無論炎癥壞死程度如何,均應(yīng)給予抗病毒治療;對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者,可暫不治療,但每隔3~6個(gè)月應(yīng)檢測肝功能。(3) ALT水平并不是預(yù)測患者對IFNα應(yīng)答的重要指標(biāo)。既往曾報(bào)道,用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果,因而不主張應(yīng)用IFNα治療。但最近有研究發(fā)現(xiàn),用PEG-IFNα2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,對于ALT正常或輕度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA陽性,也可進(jìn)行治療,但尚需積累更多病例作進(jìn)一步臨床研究。3.丙型肝炎肝硬化:(1)代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者,盡管對治療的耐受性和效果有所降低,但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生,建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療。(2)失代償期肝硬化患者,多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng),有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。4.肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā):HCV相關(guān)的肝硬化或HCC患者經(jīng)肝移植后,HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFNα治療對此類患者有一定效果,但有促進(jìn)對移植肝排斥反應(yīng)的可能,可在有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)和嚴(yán)密觀察下進(jìn)行抗病毒治療。(二)特殊丙型肝炎患者的治療1.兒童和老年人:有關(guān)兒童慢性丙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)尚不充分。初步臨床研究結(jié)果顯示,IFNα(單一治療的SVR率似高于成人,對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,但一般對治療的耐受性較差。因此,應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對藥物的耐受性、并發(fā)癥(如高血壓、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以決定是否給予抗病毒治療。2.酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促進(jìn)HCV復(fù)制,加劇肝損害,從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC的進(jìn)程。由于酗酒及吸毒患者對于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低,因此,治療丙型肝炎必須同時(shí)戒酒及戒毒。3.合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進(jìn)展。對于HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者,先給予抗HCV治療;對于兩種病毒均呈活動性復(fù)制者,建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV,對于治療后HBV DNA仍持續(xù)陽性者可再給予抗HBV治療。對此類患者的治療尚需進(jìn)行深入研究,以確定最佳治療方案。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進(jìn)展,抗HCV治療主要取決于患者的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進(jìn)行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)指征者,應(yīng)首先治療HCV感染;正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者,需同時(shí)給予抗HCV治療;但要特別注意觀察利巴韋林與抗HIV核苷類似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。對于嚴(yán)重免疫抑制者(CD4+陽性淋巴細(xì)胞<2×108/L),應(yīng)首先給抗HIV治療,待免疫功能重建后,再考慮抗HCV治療。4.慢性腎功能衰竭:對于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者,不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學(xué)上尚無肝硬化的患者(特別是準(zhǔn)備行腎移植的患者),可單用IFNα治療(應(yīng)注意在透析后給藥)。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴(yán)重溶血,因此,一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療。十、抗病毒治療的禁忌證見表1。表1 抗HCV治療藥物的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證IFNα利巴韋林妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前粒細(xì)胞<1.0×109/L治療前血小板<50×109/L器官移植者急性期(肝移植除外)妊娠嚴(yán)重心臟病腎功能不全血紅蛋白病Hb<80 g/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓未控制的高血壓未控制的冠心病Hb<100 g/L注:抗病毒治療的患者及其配偶在治療過程中和停藥后6個(gè)月均應(yīng)堅(jiān)持避孕。十一、抗病毒治療應(yīng)答的類型及影響因素(一)抗病毒治療應(yīng)答的類型依據(jù)所觀察的指標(biāo)不同,可分為生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答。1.生化學(xué)應(yīng)答:ALT和AST恢復(fù)正常。2.病毒學(xué)應(yīng)答:(1)早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):指治療12周時(shí)血清HCV RNA定性檢測陰性(或定量檢測小于最低檢測限),或定量檢測降低2個(gè)對數(shù)級(Log)以上。有早期EVR者易獲得SVR,無EVR者不易獲得SVR,因此EVR可作為預(yù)測SVR的指標(biāo)。(2)治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR):即治療結(jié)束時(shí)定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限)。(3) SVR:即治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí),定性檢測HCV RNA陰性(或定量檢測小于最低檢測限);(4)無應(yīng)答(NR):指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。(5)復(fù)發(fā)(relapse):指治療結(jié)束時(shí)為定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限),但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛栃浴?6)治療中反彈(break-through):治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn),但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。3.組織學(xué)應(yīng)答:是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況,可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計(jì)分系統(tǒng)來評價(jià)。(二)抗病毒治療應(yīng)答的影響因素慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響。下列因素有利于取得SVR:(1) HCV基因型2、3型;(2)病毒水平< 2×106拷貝/ml;(3)年齡< 40歲;(4)女性;(5)感染HCV時(shí)間短;(6)肝臟纖維化程度輕;(7)對治療的依從性好;(8)無明顯肥胖者;(9)無合并HBV及HIV感染者;(10)治療方法:以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。十二、慢性丙型肝炎治療方案治療前應(yīng)進(jìn)行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。(一)HCV RNA基因?yàn)?型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷貝/ml者,可選用下列方案之一:1.PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:PEG-IFNα-2a180μg,每周1次皮下注射,聯(lián)合口服利巴韋林1000 mg/d,至12周時(shí)檢測HCV RNA:(1)如HCV RNA下降幅度<2個(gè)對數(shù)級,則考慮停藥;(2)如HCV RNA定性檢測為陰轉(zhuǎn),或低于定量法的最低檢測限,繼續(xù)治療至48周;(3)如HCV RNA未轉(zhuǎn)陰,但下降≥2個(gè)對數(shù)級,則繼續(xù)治療到24周。如24周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰,可繼續(xù)治療到48周;如果24周時(shí)仍未轉(zhuǎn)陰,則停藥觀察。2.普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:IFNα3~5MU,隔日1次肌內(nèi)或皮下注射,聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d,建議治療48周。3.不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案:可單用普通IFNα、復(fù)合IFN或PEG-IFN,方法同上。(二)HCV RNA基因?yàn)榉?型,或(和)HCV RNA定量<2×106拷貝/ml者,可采用以下治療方案之一:1.PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:PEG-IFNα-2a180μg,每周1次皮下注射,聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800 mg/d,治療24周。2.普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:IFNα3 MU,每周3次肌內(nèi)或皮下注射,聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800~1000mg/d,治療24~48周。3.不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案:可單用普通IFNα或PEG-IFNα。注: (1)國外文獻(xiàn)報(bào)道, PEG-IFNα-2b(1.0~ 1.5μg/kg)與PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射,聯(lián)合利巴韋林口服48周,兩法治療丙型肝炎的SVR率相似,前者在我國也即將被批準(zhǔn)上市;(2)在采用普通IFNα治療時(shí),有人采用所謂“誘導(dǎo)療法”,即每天肌內(nèi)注射IFNα3~5MU,連續(xù)15~30 d,然后改為每周3次。國外研究表明,患者對這一方案的耐受性降低,且能否提高療效尚不肯定;(3)利巴韋林用量參考:體重>85 kg者,1200 mg/d;65~85 kg者1000 mg/d;< 65 kg者,800 mg/d。有文獻(xiàn)報(bào)道,利巴韋林的有效劑量為> 10.6 mg/kg體重。(三)對于治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者的治療對于初次單用IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα聯(lián)合利巴韋林再次治療,可獲得較高SVR率(47%,60%);對于初次單用IFNα無應(yīng)答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林再次治療,其SVR率較低(分別為12%~15%和34%~40%)。對于初次應(yīng)用普通IFNα和利巴韋林聯(lián)合療法無應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者,可試用PEG-IFNα2a與利巴韋林聯(lián)合療法。十三、抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法(一)IFNα的主要不良反應(yīng)為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。1.流感樣癥候群:表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同時(shí)服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥,以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展,此類癥狀逐漸減輕或消失。2.骨髓抑制:一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.75×109/L,血小板< 50×109/L,應(yīng)降低IFNα劑量;1~2周后復(fù)查,如恢復(fù),則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.50×109/L,血小板< 30×109/L,則應(yīng)停藥。對于中性粒細(xì)胞明顯降低者,可用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。3.精神異常:可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。其中抑郁是IFNα治療過程中常見的不良反應(yīng),癥狀可從煩躁不安到嚴(yán)重的抑郁癥。因此,使用IFNα前應(yīng)評估患者的精神狀況,治療過程中也要密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)。對癥狀嚴(yán)重者,應(yīng)及時(shí)停用IFNα。4.IFNα可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生:包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn),部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等,嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5.其他少見的不良反應(yīng):包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等,發(fā)生上述反應(yīng)時(shí),應(yīng)停止治療。(二)利巴韋林的主要不良反應(yīng)利巴韋林的主要不良反應(yīng)為溶血和致畸作用。1.及時(shí)發(fā)現(xiàn)溶血性貧血:需定期做血液學(xué)檢測,包括血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。在腎功能不全者可引起嚴(yán)重溶血,應(yīng)禁用利巴韋林。當(dāng)Hb降至≤100 g/L時(shí)應(yīng)減量;Hb≤80 g/L時(shí)應(yīng)停藥。2.致畸性:男女患者在治療期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)均應(yīng)采取避孕措施。3.其他不良反應(yīng):利巴韋林還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。十四、丙型肝炎患者的監(jiān)測和隨訪(一)對接受抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測1.治療前監(jiān)測項(xiàng)目:治療前應(yīng)檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。開始治療后的第1個(gè)月應(yīng)每周檢查1次血常規(guī),以后每個(gè)月檢查1次直至6個(gè)月,然后,每3個(gè)月檢查1次。2.生化學(xué)檢測:治療期間每個(gè)月檢查ALT,治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)每2個(gè)月檢測1次。即使患者HCV未能清除,也應(yīng)定期復(fù)查ALT。3.病毒學(xué)檢查:治療3個(gè)月時(shí)測定HCV RNA;在治療結(jié)束時(shí)及結(jié)束后6個(gè)月也應(yīng)檢測HCV RNA。4.不良反應(yīng)的監(jiān)測:所有患者在治療過程中每6個(gè)月、治療結(jié)束后每3~6個(gè)月檢測甲狀腺功能,如治療前就已存在甲狀腺功能異常,則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者,治療前應(yīng)作心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評估精神狀態(tài),尤其是對表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者,應(yīng)停藥并密切防護(hù)。(二)對于無治療指征或存在禁忌癥及不愿接受抗病毒治療的患者的隨訪1.肝臟活檢:顯示無或僅為輕微損害者,肝病進(jìn)展的可能性小,但仍應(yīng)每24周進(jìn)行1次體檢并檢測ALT。必要時(shí)可再做肝活檢。2.生化學(xué)檢查:對ALT持續(xù)正常且未進(jìn)行肝活檢者,每24周進(jìn)行1次體檢并檢測ALT。3.肝硬化患者的隨訪:如已發(fā)展為肝硬化,應(yīng)每3~6個(gè)月檢測甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要時(shí)CT或MRI),以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對于HCC高?；颊?>50歲、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),更應(yīng)加強(qiáng)隨訪。另外,對肝硬化患者還應(yīng)每1~2年行上消化道內(nèi)鏡或食管X線造影檢查,以觀察有無食管胃底靜脈曲張。十五、提高丙型肝炎患者對治療的依從性患者的依從性是影響療效的一個(gè)重要因素。醫(yī)生應(yīng)在治療開始前向患者詳細(xì)解釋本病的自然病程,并說明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效及所需的費(fèi)用等。還應(yīng)向患者詳細(xì)介紹藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防和減輕的方法,以及定期來醫(yī)院檢查的重要性,并多給患者關(guān)心、安慰和鼓勵,以取得患者的積極配合,從而提高療效。參考文獻(xiàn)1 Alberti A, Benvegnu L. 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