上海市嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心

1、首次抑郁發(fā)病年齡越年輕。2、已與方法做的頻率高。3、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、睡眠多、焦慮激惹、軀體主訴和體重減輕少。4、BPD發(fā)病年齡早。5、有心境障礙家族史。上述5點(diǎn)要考慮雙向情感障礙的診斷。那治療也就要不一樣了，一心境穩(wěn)定劑為主。

失眠障礙（Insomnia Disorder）在臨床中非常常見。一項(xiàng)10月23日在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA，影響因子 44.405）的綜述中，美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Daniel J. Buysse等圍繞失眠障礙的臨床管理進(jìn)行了簡要的論述。診斷失眠障礙的核心特征為個(gè)體對(duì)睡眠數(shù)量或質(zhì)量不滿意，包括難以入睡、難以維持睡眠或晨間早醒。失眠障礙可導(dǎo)致具有臨床意義的顯著痛苦，以及多個(gè)重要功能領(lǐng)域的損害。診斷慢性失眠障礙時(shí)，患者的睡眠癥狀須存在于每周至少3個(gè)夜晚，且持續(xù)至少3個(gè)月，且不能被精神活性物質(zhì)、藥物及其他疾病所更好地解釋。只有在個(gè)體擁有足夠睡眠機(jī)會(huì)的情況下，方可診斷失眠；這一點(diǎn)與睡眠剝奪所造成的失眠不同，兩者的原因及結(jié)果也存在差異。失眠障礙常共病其他需要單獨(dú)治療的睡眠覺醒障礙、精神障礙或軀體疾病。一般認(rèn)為，大部分慢性失眠患者存在神經(jīng)、生理及心理喚起水平的升高，以及某些構(gòu)成持續(xù)因的行為因素（如在床上的時(shí)間過長）。急性失眠滿足慢性失眠除時(shí)長之外的所有診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩者在病因及治療上可能有所不同。整個(gè)病程中，失眠障礙患者通常存在多種睡眠癥狀；然而，特異性的睡眠癥狀可能有助于鑒別診斷。例如，難以入睡可能預(yù)示睡眠時(shí)相延遲綜合征、不安腿綜合征或焦慮，難以維持睡眠可能緣于睡眠呼吸暫停、遺尿及疼痛，早醒可能與睡眠時(shí)相提前綜合征及抑郁有關(guān)?；诹炕脑u(píng)估失眠的診斷依賴于患者及其同床者所報(bào)告的病史。臨床常使用自評(píng)問卷及睡眠日記評(píng)估失眠嚴(yán)重度、發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致失眠遷延不愈的行為及監(jiān)測治療效果。失眠嚴(yán)重度指數(shù)（ISI）及共識(shí)睡眠日記（Consensus Sleep Diary）是臨床實(shí)用性強(qiáng)、敏感性高的轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，均可在2-3分鐘內(nèi)快速完成，且不受地點(diǎn)（家中或診室）的限制，所提供的的自我報(bào)告及行為信息有助于指導(dǎo)臨床管理。認(rèn)知行為治療（CBT）美國醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACP）推薦失眠認(rèn)知行為治療（CBT-I）作為慢性失眠障礙的初始治療。ACP還建議醫(yī)師及患者采取共同決策的治療模式，包括圍繞治療收益、危害及成本展開討論，以決定在單用CBT-I治療失敗時(shí)是否用藥。CBT-I是一種多模式治療手段，包含多種行為及認(rèn)知干預(yù)。具體組分包括教育（如健康的睡眠習(xí)慣及預(yù)期）、刺激控制指令、限制在床上的時(shí)間及放松訓(xùn)練。CBT-I可為70%-80%的患者提供可靠、持久的收益，且可能減少鎮(zhèn)靜助眠藥的使用。CBT-I既可由經(jīng)過培訓(xùn)的治療師開展，也可通過自助式全自動(dòng)線上程序（如SHUTi、Sleepio等）進(jìn)行?？傮w而言，針對(duì)入睡時(shí)間、睡眠連續(xù)性、休息感及睡眠時(shí)長等睡眠指標(biāo)，CBT-I可產(chǎn)生中到高度的效應(yīng)值。失眠簡明行為治療（BBTI）源自CBT-I，是一種基于循證的、易于操作的失眠治療手段，可用于不同的治療設(shè)置。BBTI僅包括單次的啟動(dòng)課程及2-3次面對(duì)面或電話隨訪。BBTI包含4種行為干預(yù)措施，通過增強(qiáng)睡眠“動(dòng)機(jī)”、強(qiáng)化睡眠的規(guī)律性、降低喚起程度及增強(qiáng)床與睡眠的相關(guān)性鞏固睡眠，具體包括：（1）減少在床上的時(shí)間，以匹配真實(shí)的睡眠時(shí)長；（2）無論前一晚睡了多長時(shí)間，每天都在同一時(shí)間起床；（3）只有在困了之后才上床；（4）除非處于睡眠狀態(tài)，否則不留在床上。患者取得的進(jìn)步應(yīng)通過睡眠日記、每周電話或電子通訊記錄加以監(jiān)測。隨著睡眠狀況的改善，患者可以逐漸增加停留在床上的時(shí)間，以找到睡眠連續(xù)性及睡眠時(shí)長之間的最佳平衡點(diǎn)。藥物治療藥物治療最適用于急性（＜3個(gè)月）失眠患者；對(duì)于慢性失眠障礙患者，藥物治療應(yīng)被視為CBT-I的輔助治療手段。所有用于失眠管理的藥物證據(jù)效力均較弱，幾乎所有研究均因種種原因被評(píng)估為低質(zhì)量證據(jù)，如藥企贊助、樣本量過小、隨訪時(shí)長過短、臨床意義有限（如與安慰劑而非活性干預(yù)手段進(jìn)行比較）。使用藥物治療時(shí)，數(shù)值指標(biāo)（如睡眠潛伏期等）有一致性的變化，但幅度不大。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療失眠的處方藥包括苯二氮類藥物、非苯二氮類的苯二氮受體激動(dòng)劑（BzRAs）、褪黑素受體激動(dòng)劑雷美爾頓（Ramelteon）、三環(huán)類抗抑郁藥多塞平及食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）：▲ 苯二氮與BzRAs的安全性差異較大，這兩類藥物的常見副作用包括順行性遺忘、復(fù)雜睡眠相關(guān)行為、跌倒、認(rèn)知損害、呼吸抑制及反跳性失眠。相比于半衰期較長的藥物，短半衰期藥物有助于避免日間鎮(zhèn)靜。每周用藥3-4晚的治療方案可減少藥物暴露及長期使用?！?多塞平（3-6mg）對(duì)于睡眠維持困難的患者較為合適；對(duì)于那些存在苯二氮及BzRAs使用禁忌證如物質(zhì)使用障礙的患者，多塞平可能尤其有幫助?！?蘇沃雷生的作用機(jī)制獨(dú)特，可有效改善睡眠維持癥狀，但耐受性證據(jù)仍有限；▲ 雷美爾頓最適用于入睡困難的患者?！?盡管抗組胺藥（如苯海拉明、多西拉敏）也獲批治療失眠，但其療效及安全性證據(jù)并不強(qiáng)。還有很多藥物也常用于治療失眠，但其療效及安全性并未得到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)估，也尚未獲得FDA批準(zhǔn)用于治療失眠，如低劑量的具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥（如曲唑酮、米氮平）。鑒于潛在的代謝、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管副作用，具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥（如奧氮平、喹硫平）僅建議用于有恰當(dāng)精神科診斷的患者。某些補(bǔ)充替代治療手段，如褪黑素及纈草等，同樣缺乏足夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)寞熜Ъ鞍踩栽u(píng)估，暫時(shí)無法加以推薦。治療流程臨床實(shí)踐指南建議通常采用經(jīng)驗(yàn)性治療流程，如下所示；這些指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)，支持藥物治療的數(shù)據(jù)仍有限。臨床醫(yī)師可基于具體患者的需要及偏好調(diào)整治療步驟。第一步：評(píng)估▲ 評(píng)估睡眠癥狀、日間癥狀及共病?！?優(yōu)化共病的治療。第二步：起始治療▲ 急性失眠障礙：考慮短效助眠藥（如替馬西泮或唑吡坦，每周使用3-4晚，持續(xù)3-4周），隨后逐漸減停?！?慢性失眠障礙：采用失眠認(rèn)知行為治療。第三步：評(píng)估治療應(yīng)答▲ 評(píng)估睡眠癥狀的改善及日間癥狀?！?若認(rèn)知行為治療后癥狀仍存在，則考慮聯(lián)用一種對(duì)癥（入睡困難和/或睡眠維持困難）的助眠藥物。▲ 若藥物治療后癥狀仍存在，則考慮更換另一種類的助眠藥（如苯二氮或BzRAs換用多塞平、雷美爾頓或蘇沃雷生）。第四步：評(píng)估治療應(yīng)答；若仍不理想，則重新評(píng)估診斷▲ 重新評(píng)估及治療共病?！?評(píng)估其他可能的因素（如生活事件、新發(fā)軀體及精神障礙），著眼于社會(huì)心理、行為及軀體治療。第五步：難治性失眠▲ 轉(zhuǎn)診至睡眠醫(yī)學(xué)專家，評(píng)估是否存在其他睡眠-覺醒障礙，如睡眠呼吸暫停。第六步：監(jiān)測▲ 長期監(jiān)測治療應(yīng)答及后續(xù)事件，如抑郁/焦慮障礙、物質(zhì)使用障礙或神經(jīng)退行性疾病。結(jié)論失眠障礙在醫(yī)療工作中較為常見。臨床評(píng)估包括面向患者及其同床者的病史采集；如有可能，可使用簡便易行的工具評(píng)估失眠嚴(yán)重度及破壞睡眠的行為。建議將失眠認(rèn)知行為治療作為一線治療；如需用藥，則應(yīng)短期應(yīng)用，并與患者進(jìn)行共同決策。

抑郁癥（MDD）患者對(duì)抗抑郁藥治療的反應(yīng)差異較大。遺傳因素對(duì)治療轉(zhuǎn)歸有一定影響，但這種相關(guān)性很少能在研究中得到重復(fù)，遺傳多態(tài)性也僅能解釋一小部分患者治療應(yīng)答的個(gè)體差異。與此同時(shí)，影響抗抑郁藥治療應(yīng)答的一系列臨床變量也難以準(zhǔn)確區(qū)分及預(yù)測不同治療方案的轉(zhuǎn)歸。在這一背景下，綜合基因變體及臨床指標(biāo)的多變量方法展現(xiàn)出了潛力。2018年4月發(fā)表的一項(xiàng)研究中，來自倫敦國王學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究者首次采用基因、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床指標(biāo)相結(jié)合的方法，力求最大限度地特異性預(yù)測抑郁癥患者對(duì)抗抑郁藥治療的反應(yīng)。本項(xiàng)統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)分析共納入430例抑郁癥患者（訓(xùn)練集280例，驗(yàn)證集150例），隨機(jī)接受艾司西酞普蘭 10-30mg/d或去甲替林 50-200mg/d治療12周。通過訓(xùn)練集得出抗抑郁藥物治療后達(dá)到臨床緩解的預(yù)測模型，并在驗(yàn)證集中檢驗(yàn)該預(yù)測模型的可重復(fù)性。主要終點(diǎn)為臨床治愈（remission）。研究結(jié)果顯示：一、艾司西酞普蘭與去甲替林訓(xùn)練集模型的建立：如表1，艾司西酞普蘭訓(xùn)練集建立的模型包括11個(gè)基因變體和6個(gè)臨床指標(biāo)（食欲、睡眠改變、軀體癥狀、興趣-活動(dòng)、HRSD總分及疲勞性）。去甲替林訓(xùn)練集建立的模型包括20個(gè)變量，全部為基因變體。二、模型預(yù)測臨床緩解的準(zhǔn)確性和抗抑郁藥物特異性艾司西酞普蘭訓(xùn)練集建立的模型：在驗(yàn)證集中，該模型預(yù)測艾司西酞普蘭治療后達(dá)到臨床緩解的曲線下面積（AUC）為0.77（95% CI，0.66-0.88；P=0.004），敏感性0.69，特異性0.71?！?去甲替林訓(xùn)練集建立的模型：在驗(yàn)證集中，該模型預(yù)測去甲替林治療后達(dá)到臨床緩解的AUC為0.77（95% CI，0.65-0.90；P<0.001），敏感性0.68，特異性0.87?！?交叉藥物特異性分析顯示，兩種藥物訓(xùn)練集建立的模型均分別對(duì)本身藥物有特異性。本研究建立的預(yù)測模型存在抗抑郁藥物特異性。經(jīng)驗(yàn)證，根據(jù)部分基因和臨床指標(biāo)即可特異性地預(yù)測艾司西酞普蘭和去甲替林的療效，為醫(yī)生選擇治療方案提供幫助。本項(xiàng)研究結(jié)果為我們對(duì)抗抑郁藥物治療轉(zhuǎn)歸在治療早期做出預(yù)測提供了新的思路，綜合多個(gè)基因變體和臨床指標(biāo)的多變量方法是種全新的嘗試，值得肯定和進(jìn)一步研究。然而，基因檢測目前成本仍較高，難以在臨床實(shí)踐中大范圍使用，另外相關(guān)研究的一致性不高，尚不成熟，仍需更多的循證證據(jù)支持。研究結(jié)果對(duì)臨床治療方案的選擇雖有一定的指導(dǎo)意義，但并不明確。從本研究中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)艾司西酞普蘭治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測由臨床及遺傳指標(biāo)共同驅(qū)動(dòng)，而對(duì)去甲替林治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測僅與遺傳指標(biāo)相關(guān)。這一結(jié)果可以從兩個(gè)方面來看，一則可能與研究選擇的臨床指標(biāo)有關(guān)，二則可能的原因是去甲替林的抗抑郁機(jī)制更加復(fù)雜，涉及到的基因可能更多，因而導(dǎo)致納入的臨床指標(biāo)沒有能夠像艾司西酞普蘭那樣有協(xié)同預(yù)測療效的結(jié)果得出。針對(duì)基因與抑郁及其治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，目前已經(jīng)知道的是，基因在抑郁的發(fā)生、發(fā)展中都有著重要的影響，抑郁癥的遺傳度較高，遺傳方式尚不明確，有單基因常染色體顯性遺傳、性連鎖顯性遺傳、多基因遺傳和異質(zhì)性遺傳等假說，但均未獲得證實(shí)，目前大多數(shù)研究傾向于多基因遺傳模式。綜上所述，我們目前并不清楚它們之間的關(guān)系，抑郁的疾病基因或易感基因尚需深入研究，但是我們有理由推斷，抑郁的治療轉(zhuǎn)歸必然也與患者自身的基因型有關(guān)。目前，抗抑郁藥物的療效尚不能令人滿意，藥物對(duì)抑郁癥的總有效率在60%左右，且第二代抗抑郁藥之間的療效差異并不是特別大。發(fā)表在2011年Ann Intern Med雜志上的Meta分析顯示，有效率較高的艾司西酞普蘭（62%）和較低的西酞普蘭（56%）相比，相差也僅6%。上述現(xiàn)象導(dǎo)致臨床醫(yī)師在選擇藥物時(shí)常感到困惑，往往只能根據(jù)患者的人口學(xué)特征、臨床特征、既往用藥和家族成員用藥情況，以及藥物的安全性、作用機(jī)制、可能的副作用和經(jīng)濟(jì)學(xué)角度去篩選具體種類的藥物，而實(shí)施時(shí)又往往帶著很大的個(gè)人主觀傾向。以往也有很多研究從臨床特征、影像學(xué)、基因?qū)W角度對(duì)抗抑郁藥的療效進(jìn)行預(yù)測，但總體預(yù)測效應(yīng)不夠強(qiáng)烈，有些可重復(fù)性欠佳。該研究采用了綜合多個(gè)基因變體和臨床指標(biāo)的多變量方法，首次將基因、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床指標(biāo)相結(jié)合，最大限度地預(yù)測了抑郁障礙患者的抗抑郁藥物治療轉(zhuǎn)歸，提高了抗抑郁藥的療效的預(yù)測效應(yīng)。該模型可預(yù)測艾司西酞普蘭的療效達(dá)到臨床緩解的曲線下面積（AUC）為0.77，去甲替林達(dá)到臨床緩解的曲線下面積（AUC）為0.77，我們在一般研究中模型的曲線下面積（AUC）>0.7即為具有區(qū)別意義。有趣的是，在該研究中艾司西酞普蘭治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測由臨床及遺傳指標(biāo)共同驅(qū)動(dòng)，而去甲替林的預(yù)測僅與遺傳指標(biāo)相關(guān)，是否與兩者作用在不同神經(jīng)遞質(zhì)的機(jī)制有關(guān)？作者未對(duì)此作進(jìn)一步的探討，也缺乏其他相關(guān)研究可以供我們參考，隱藏在現(xiàn)象背后的原因有待我們?nèi)パ芯俊Ｖ辽?，艾司西酞普蘭顯示的這六個(gè)方面臨床特征可以很好地應(yīng)用在臨床藥物選擇上?？偠灾?，雖然該研究取得了長足的進(jìn)步，但離精準(zhǔn)醫(yī)療，離我們臨床實(shí)際應(yīng)用可能還有較長一段路要走，包括檢測的成本，其他抗抑郁藥的模型如何，心理、生活事件對(duì)抑郁癥的影響，研究的人種適應(yīng)性問題等等。未來，還有很多問題等著我們?nèi)ニ伎己吞剿?。藥物治療是目前抑郁癥的主要臨床手段，而藥物療效和不良反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異。在抑郁癥患者中，僅有30％~45％的患者在足量足療程的抗抑郁癥藥物治療下可獲得臨床癥狀的完全緩解。導(dǎo)致藥物治療出現(xiàn)巨大個(gè)體化差異的原因，除了傳統(tǒng)上的病理、生理、性別、年齡、身高、體重、依從性等方面外，遺傳因素是影響藥物反應(yīng)差異的重要因素。本研究首次采用基因、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床指標(biāo)相結(jié)合的方法，最大限度地預(yù)測了抑郁癥的患者的抗抑郁藥物治療轉(zhuǎn)歸。得出抗抑郁藥物治療后達(dá)到臨床緩解的預(yù)測模型，并且檢驗(yàn)該預(yù)測模型的可重復(fù)性。模型預(yù)測臨床緩解的準(zhǔn)確性和抗抑郁藥物特異性，可能有助于改善對(duì)抗抑郁藥物治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測。然而，此類研究目前甚少，能否為臨床治療方案的選擇提供幫助需要進(jìn)一步研究證實(shí)和探討。從本研究中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)艾司西酞普蘭治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測由臨床及遺傳指標(biāo)共同驅(qū)動(dòng)，而對(duì)去甲替林治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測僅與遺傳指標(biāo)相關(guān)。未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。是否與該二種藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及清除過程相關(guān)酶的基因多態(tài)性和藥物作用機(jī)制相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性等不同有關(guān)，仍有待進(jìn)一步探討。抑郁癥的發(fā)病危險(xiǎn)因素涉及生物、心理、社會(huì)多方面。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究認(rèn)為多個(gè)基因連鎖和環(huán)境的交互作用能促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。分子遺傳學(xué)和全基因組關(guān)聯(lián)研究不僅定位了多種與抑郁密切相關(guān)的候選基因，還發(fā)現(xiàn)了多種候選基因之間存在復(fù)雜的相互作用，共同影響抑郁的發(fā)生發(fā)展。研究最為豐富的是5-羥色胺系統(tǒng)基因、多巴胺系統(tǒng)基因及神經(jīng)營養(yǎng)因子基因與抑郁的關(guān)聯(lián)。相關(guān)候選基因可以通過降解（如MAO-A、COMT）和轉(zhuǎn)運(yùn)（如5-HTTLPR）功能調(diào)節(jié)突觸間隙中5-羥色胺或多巴胺的水平，也可以改變腦內(nèi)受體數(shù)量（如DRD2基因）調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而影響個(gè)體抑郁水平。英國《自然·通訊》雜志刊登該國一項(xiàng)研究稱，人體近80個(gè)基因與抑郁癥密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)是對(duì)抑郁癥病因探究的重大突破。該研究中，為明確抑郁癥的具體遺傳指標(biāo)，英國愛丁堡大學(xué)臨床腦科學(xué)中心教授大衛(wèi)·霍華德博士及其研究團(tuán)隊(duì)對(duì)30多萬名英國人的相關(guān)數(shù)據(jù)展開了深入梳理分析。結(jié)果表明，在被發(fā)現(xiàn)的80個(gè)相關(guān)致病基因中，一些基因直接參與了大腦神經(jīng)突觸功能。神經(jīng)突觸的作用是通過電子和化學(xué)信號(hào)促進(jìn)大腦中的「通信」。這一結(jié)果與「40%的抑郁癥病例具有遺傳性」以及「抑郁癥與大腦欣快激素血清素有關(guān)」等觀點(diǎn)十分吻合?；羧A德博士指出，關(guān)于抑郁癥的新發(fā)現(xiàn)有助于深入理解抑郁癥的根本病因，找出更有效的治療方法。一項(xiàng)發(fā)表在英國《自然·遺傳學(xué)》雜志大規(guī)模國際研究最新發(fā)現(xiàn)，４４種基因變異可以增加患重度抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。他們的新發(fā)現(xiàn)有助于解釋并非所有患者在接受抗抑郁藥物治療后病情都有所改善。基因變異的發(fā)現(xiàn)對(duì)于抑郁癥治療具有重要意義，有助于研發(fā)新藥或者改進(jìn)治療方法。近年來，藥物基因組學(xué)得到了飛速發(fā)展，精神類藥物的藥物相關(guān)基因組檢測在國內(nèi)多家醫(yī)院引進(jìn)并開展，在臨床得以應(yīng)用，隨著個(gè)體化用藥基因組學(xué)檢測的臨床模式的建立，藥物基因組在指導(dǎo)臨床合理用藥中將發(fā)揮越來越重要的作用，其臨床應(yīng)用和普及將成為趨勢。