原創(chuàng) 2017-06-19 劉宇 婦產(chǎn)時間 在美國，每年新發(fā)宮頸癌患者約 13000 例，死亡近 4000 例，而致癌的罪魁禍?zhǔn)诪槿巳轭^瘤病毒（HPV）。 目前發(fā)現(xiàn)的 HPV 類型超過 150 種，其中 13 種可致宮頸癌，最常見致癌分型為 HPV16、18。美國的數(shù)據(jù)顯示，由 16 和 18 型導(dǎo)致的宮頸癌占比 66%，而基因型 31、33、45、52 和 58 共占比 15%，另外對于對宮頸上皮內(nèi)瘤變 2+級病變，50%～60% 是由 HPV16 和 18 所致，25% 的病例源于 HPV31、33、45、52 和 58 感染，而 90% 的生殖器疣則主要由 HPV 6 和 11 引起。 因此，HPV 與多種生殖道癌相關(guān)，主要包括宮頸癌、陰道癌、外陰癌。某男：你看，就你們女人事多。 其實，HPV 已被證實可導(dǎo)致陰莖癌和肛門癌，同時與口咽癌和生殖器疣相關(guān)。美國的數(shù)據(jù)顯示，男性肛門生殖器或口咽癌平均新發(fā) 15793 人，其中有 10200 人（65%）與 HPV16 或 HPV18 相關(guān)。 現(xiàn)有研究顯示，HPV 疫苗可顯著降低生殖器疣的發(fā)病率并降低 HPV 母嬰傳播的發(fā)生率。自美國于 2006 年引入四價疫苗以來（2006 至 2010 年的數(shù)據(jù)），14 至 19 歲疫苗接種人群的 HPV 感染率下降了 56%。但目前的數(shù)據(jù)顯示，在美國，僅有 41.9% 的女性在適齡段接種了完整療程的疫苗，男性則更少，僅 28.1%，遠低于其他國家。因此，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）于近期發(fā)布了新的關(guān)于 HPV 疫苗接種的指南意見，以取代 2015 年 9 月發(fā)布的文件，下面我們將就這份最新的指南做如下分享。 1 HPV 疫苗現(xiàn)狀 FDA 目前批準(zhǔn)的疫苗有三種規(guī)格，分別為二、四、九價，推薦接種年齡是 11～12 歲，高至 26 歲。對于 15 歲前已行第一針疫苗接種者，那么一共只需要接種 2 次，即第一針和 6～12 月后的第二針，但是如果兩針的接種時間間隔不足 5 個月，那么需要接種第三針；如若 15 歲以后才接種第一針，則共需接種 3 針，分別是第一針和距離第一針的 1～2 月和第 6 月，即 0、1～2、6 方案。 目前關(guān)于疫苗的免疫時長問題尚在研究中，但如若第二針或者第三針延遲接種，無需補充接種第一針。另外，HPV 不會誘發(fā)更早期的性行為或增加性傳播疾病的風(fēng)險。 2 接種時機問題 美國免疫實踐咨詢委員會（ACIP）和 ACOG 建議 11～12 歲的兒童不分男女常規(guī)接種 HPV 疫苗。目前，二、四、九價的疫苗對于 9～26 歲女性的接種療效已被驗證，四價和九價疫苗也已證實對于 9～26 歲的男性具有保護作用。最近二價疫苗已經(jīng)退出美國市場，而九價疫苗也將取代四價疫苗。 研究顯示對于 9～14 歲間隔 6 個月接種兩針疫苗的人群而言，其體內(nèi)病毒抗體的滴度與 15～26 歲接種三針者無異。因此，對于 15 歲前接種疫苗者，一共接種兩針即可，但需要主要的是間隔 6 個月才可保證抗體滴度和免疫時長，若間隔小于 5 個月需要接種第三針。 美國的數(shù)據(jù)顯示，9 年級的學(xué)生群體中三分之一已有性生活，而 12 年級的群體中高達三分之二，因此早期接種可以在接觸和感染 HPV 前實現(xiàn)免疫，從而更好地發(fā)揮保護作用。 但不論是否已經(jīng)有性生活或是否既往感染過 HPV，指南指出，均推薦接種 HPV 疫苗，因為既往感染者感染所有 9 種 HPV 病毒的可能性是極低的。另外，接種前不推薦檢測 HPV DNA，因為即使檢測結(jié)果陽性也一樣推薦行 HPV 疫苗接種。 3 關(guān)于九價疫苗那些事兒 此價疫苗于 2014 年 12 月經(jīng) FDA 批準(zhǔn)使用。一項納入 14000 名 16～26 歲女性的 III 期臨床試驗對比了四價和九價疫苗的療效，結(jié)果顯示九價疫苗可以更好地保護女性免于 HPV 31、33、45、52、58 相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤變 2+、外陰上皮內(nèi)瘤變 2/3 和陰道上皮內(nèi)瘤變 2/3 等病變，且針對 HPV 6、11、16、18 型抗體的滴度不減。疫苗類型及療效如下表所示。 表 1 疫苗類型及療效 既往已經(jīng)完成二價或四價的三針注射療程者不常規(guī)推薦接種補充九價疫苗，若女性患者既往接種的疫苗類型不詳或者醫(yī)院沒有既往同型的疫苗，則用現(xiàn)有類型的疫苗繼續(xù)完成接種即可，而對于男性，建議使用四價或九價疫苗完成接種療程。 4 安全性：目前無嚴(yán)重副作用 三種疫苗的安全性均已得到驗證，疫苗不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，自 2006 以來已有 6000 萬針疫苗被接種，目前尚無證據(jù)顯示嚴(yán)重副作用與疫苗相關(guān)。四價和九價疫苗的安全性相當(dāng)，但后者發(fā)生局部水腫和紅斑的幾率高于四價，且發(fā)生以上副反應(yīng)的幾率隨著接種九價疫苗次數(shù)的增加而增加。 因此，接種疫苗后醫(yī)師需告知患者局部有以上反應(yīng)是正常的，無需焦慮。既往接種四價疫苗后繼續(xù)接種九價疫苗也是安全的，但既往對于 HPV 疫苗成分或劑量出現(xiàn)致命性過敏者不應(yīng)行接種，因此醫(yī)師接種前應(yīng)注意詢問有無嚴(yán)重過敏病史或中到重度發(fā)熱疾病。 四價 HPV 疫苗獲批上市，究竟中國人接種安全性如何？ 5 特殊人群的接種策略 雖然孕期不推薦接種 HPV 疫苗但接種前也無需常規(guī)篩查是否妊娠，于接種疫苗后妊娠者可在完成妊娠后補充后續(xù)接種針數(shù)。 由于 HPV 是滅活疫苗，因此哺乳期也可接種，對于產(chǎn)婦和嬰兒無不良影響。HIV 感染或器官移植并非接種 HPV 疫苗的禁忌證，但為保證一定的免疫反應(yīng)強度，建議對于這類人群行三針免疫。 目前在美國，HPV 疫苗不被批準(zhǔn)用于 26 歲以上的女性，當(dāng)然具體情況需要具體對待，因為并非所有 26 歲以上的女性都已有性生活。 美國疾控中心的數(shù)據(jù)顯示，對于適齡者（＜12 歲）若疫苗接種率高達 80%，那么這類人群中罹患宮頸癌的人數(shù)將減少 53000 例，而如果每年的疫苗接種率無增長，將額外有 4400 名女性罹患宮頸癌。因此，指南反復(fù)強調(diào)醫(yī)師應(yīng)科普 HPV 疫苗知識并積極提供相關(guān)咨詢，排解為人父母者的顧慮從而把握青少年的最佳疫苗接種時機。 6 最后插播一波簡訊 1. 婦產(chǎn)科醫(yī)師及醫(yī)護人員應(yīng)積極向兒童父母及患者普及 HPV 疫苗的益處及其安全性，醫(yī)師的推薦對于父母的決策有重要影響； 2. 婦產(chǎn)科醫(yī)師在接診 13～26 歲的青少年女孩和年輕女性時需追趕接種 HPV 疫苗； 3. 兒童父母在咨詢兒童（不論男女）HPV 疫苗接種問題時，醫(yī)生應(yīng)積極予以知識教育和指導(dǎo)； 4. 婦產(chǎn)科醫(yī)師可以利用體檢時機向為人父母者提供關(guān)于 HPV 疫苗接種的知識，并鼓勵他們在兒童適齡期間（11～12 歲）行疫苗接種； 5. 美國 CDC 以及 ACOG 建議不論男女，9～26 歲常規(guī)接種 HPV 疫苗； 6. 不論男女，接種疫苗的最佳年齡是 11～12 歲，但 26 歲內(nèi)也可以； 7. 對于 15 歲前已行第一針疫苗接種者，一共只需要接種 2 次，即第一針和 6～12 月后的第二針，但是如果兩針的接種時間間隔不足 5 個月，那么需要接種第三針；如若 15 歲以后接種第一針，則共需接種 3 針，分別是第一針和距離第一針的 1～2 月和 6 月，即 0，1～2，6 方案； 8. 接種疫苗前不推薦檢測 HPV DNA 含量，因為即使 DNA 陽性依舊推薦接種 HPV 疫苗； 9. 對于既往宮頸涂片有異?；蛴羞^生殖道疣病史者，仍推薦接種； 10. 接種前應(yīng)注意詢問患者有無嚴(yán)重過敏病史，中到重度發(fā)熱性疾病者需病情改善后再接種； 11. 孕期不推薦接種疫苗但接種前也無需常規(guī)篩查是否妊娠，于接種疫苗后妊娠者需要在產(chǎn)后補充后續(xù)接種針數(shù)； 12. 既往未行疫苗接種的不足 26 歲的哺乳期女性，也可/應(yīng)行疫苗接種； 13. 應(yīng)告知疫苗接種者，接種后局部不適癥狀是無需擔(dān)心的，考慮青少年人群接種后暈厥風(fēng)險增加，這類人群接種疫苗后需觀察至少 15 分鐘。 不說了，快上車，帶你們?nèi)ゴ蜥槨?/div>
李寅紅 如皋市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科
