早產(chǎn)兒血管瘤（綜述）
嬰幼兒血管瘤是一種血管性腫瘤，大部分在生后一個(gè)月內(nèi)逐漸生長(zhǎng)，隨后幾年間慢慢消退，通常會(huì)造成一定的皮損。但新生兒血管瘤的診療方面，現(xiàn)仍處于初期階段。近期，Goelz教授在Archives of disease in childhood-fetal and neonatal edition雜志發(fā)表了一篇關(guān)于早產(chǎn)兒血管瘤最新診療進(jìn)展的綜述，詳細(xì)闡述了該病的臨床診斷治療策略。定義嬰幼兒血管瘤（IH）是由增生的血管瘤構(gòu)成。嬰幼兒在出生時(shí)并無(wú)血管瘤，生后5-9個(gè)月內(nèi)會(huì)有一段特征性的快速生長(zhǎng)期，其中有5-8周生長(zhǎng)特別快。到5年后血管瘤生長(zhǎng)完成時(shí)，即會(huì)有一段緩慢的衰退或復(fù)舊期，并且伴有皮損，例如皮膚萎縮、瘢痕、解剖組織破壞、大塊脂肪纖維組織，在一些病例中還有毛細(xì)血管擴(kuò)張。Mulliken教授和Glowatzki教授認(rèn)為，嬰幼兒血管瘤定義的關(guān)鍵在于區(qū)分血管瘤和血管畸形。嬰幼兒血管瘤大部分為局限性，占有67%，13%的為節(jié)段性，17%的為不確定性，4%的為多病灶性。嬰幼兒血管瘤還可以分為淺表型、混合型和深部型，這是根據(jù)在身體表面的分布以及解剖上的浸潤(rùn)深度進(jìn)行區(qū)分的。最近免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖運(yùn)載蛋白1能夠特異性區(qū)別嬰幼兒血管瘤，這利于鑒別嬰幼兒血管瘤與其他的血管腫瘤或胎記（特別是先天性的血管瘤）。嬰幼兒血管瘤的鑒別診斷還包括：先天性血管瘤（快速消退的先天性血管瘤和非消退性先天性血管瘤）、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤、叢狀血管瘤、化膿性血管瘤以及多病灶的淋巴管內(nèi)皮肉瘤。流行病學(xué)早產(chǎn)兒的嬰幼兒血管瘤發(fā)病率可能較足月兒高，但是確切的發(fā)病率數(shù)據(jù)目前仍然未知。嬰幼兒血管瘤的發(fā)病率隨著胎齡（GA）和出生體重的減少而增加，出生體重小于1000 g的，在足月兒中僅有1%-4%的患兒發(fā)病，而在早產(chǎn)兒中有23%患兒發(fā)病，女性患兒占多數(shù)，相比其他人種，高加索人更容易罹患此病。早產(chǎn)兒顏面部受累似乎并不常見。治療指征目前，早產(chǎn)兒中嬰幼兒血管瘤的發(fā)病率很高，但是除了一個(gè)小型研究，目前沒(méi)有特殊的研究針對(duì)這一高危群體。在這項(xiàng)研究中，研究人員采用氮冷凍療法（NCCT）治療血管瘤。依據(jù)目前的形勢(shì)來(lái)看，早產(chǎn)兒治療的方法只能依靠于足月兒的經(jīng)驗(yàn)。一份來(lái)自Cochrane圖書館的文獻(xiàn)表明，截止到2011年3月關(guān)于嬰幼兒血管瘤治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）只有4份，并且從這些隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)得來(lái)的治療證據(jù)太過(guò)狹隘。對(duì)于嬰幼兒來(lái)說(shuō)，血管瘤具有威脅生命或?qū)е聶C(jī)體功能受損的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可以導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生。這些風(fēng)險(xiǎn)一般出現(xiàn)在面部、頭皮、頸部、手、腳以及易發(fā)生摩擦的肛門生殖器區(qū)域。血管瘤可快速生長(zhǎng)以及導(dǎo)致急性或慢性皮損，這些情況可能都需要治療。由于在第5-8個(gè)月時(shí)，血管瘤具有一段特征性快速生長(zhǎng)的時(shí)期，依據(jù)這個(gè)特性，在這個(gè)年齡之前必須開始治療。2008年，β受體阻滯劑的應(yīng)用降低了治療血管瘤的標(biāo)準(zhǔn)，具有較少的副作用以及較好的效果。有報(bào)道指出，β受體阻滯的應(yīng)用在增加，類固醇的使用在減少。治療普萘洛爾應(yīng)用在嬰幼兒血管瘤上，使血管瘤的藥物治療發(fā)生了革命性變化，Labrèze教授表示，普萘洛爾能極大地縮小血管瘤。如果其可用于全身治療，那么大多數(shù)專家會(huì)將其作為一線藥物使用。對(duì)于局部治療來(lái)說(shuō)，另一種β受體阻滯劑0.5%的馬來(lái)酸噻嗎洛爾同樣也可作為一線藥物。2008年之后報(bào)道過(guò)的關(guān)于治療血管瘤的藥物中傳統(tǒng)藥物包括：皮質(zhì)類固醇、干擾素-α和長(zhǎng)春新堿，其一般作為二線或三線藥物，主要是因這些藥物副作用較大，有些可導(dǎo)致痙攣性雙癱及其他神經(jīng)系統(tǒng)異常。其他治療方法還包括冷凍療法、激光和手術(shù)療法以及局部和病灶內(nèi)用藥。早產(chǎn)兒的治療選擇早產(chǎn)兒血管瘤的局部治療目前有：冷凍療法、激光療法以及應(yīng)用馬來(lái)酸噻嗎洛爾。全身療法包括普萘洛爾和二線藥物-皮質(zhì)類固醇（強(qiáng)的松龍），這些治療方案目前可用。冷凍治療使用液氮冷凍療法（-196攝氏度，使用2-6秒）的前瞻性對(duì)照研究目前只有一篇。文中研究對(duì)象均有直徑小于10 mm的嬰幼兒血管瘤，且患兒胎齡小于34周。液氮冷凍療法能夠引起腫瘤快速消退，并且還有美容效果。不足的是，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)還不是很成熟，最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間僅2年，副作用為：可留下輕度疤痕。其他中心關(guān)于液氮冷凍療法的數(shù)據(jù)表明，液氮冷凍療法有著較好的治療結(jié)果且較少殘留疤痕，并且目前德國(guó)治療指南推薦使用這種方法。其具有快速、容易實(shí)施、很好耐受、廉價(jià)以及可在床旁實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)，最重要的是很少有全身副作用。唯一不足的是，這種治療方法只適合小于10 mm的表面血管瘤患兒。激光治療關(guān)于早產(chǎn)兒的激光治療，目前還沒(méi)有相關(guān)的報(bào)道。但有一個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)是關(guān)于幼兒血管瘤治療的，結(jié)果顯示當(dāng)患兒在1周歲治療時(shí)，激光療法并沒(méi)有太大的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)在，由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)，這種方式對(duì)于早產(chǎn)兒是否推薦使用也不太明朗。普洛萘爾治療在過(guò)去6年里，發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文章共6篇，其中1篇文章因類固醇組出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥而試驗(yàn)終止。據(jù)報(bào)道，聯(lián)合使用強(qiáng)的松龍和普洛萘爾的效果并不優(yōu)于單用普洛萘爾。普洛萘爾和阿替洛爾具有相似的療效，但是阿替洛爾的副作用較少，這可能是和阿替洛爾具有較高的β -1受體選擇性有關(guān)系、。有報(bào)道認(rèn)為使用口服普洛萘爾對(duì)比局部和病灶內(nèi)應(yīng)用，口服效果更好。但是，以上沒(méi)有1篇文章是和早產(chǎn)兒治療有關(guān)。2014年5月招募結(jié)束的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)稱：使用普洛萘爾3 mg/(kg·d) 持續(xù)24周，會(huì)有較好的美容效果。另外，目前有大量關(guān)于普洛萘爾效力評(píng)估的報(bào)道。其中一份系統(tǒng)綜述表明，普洛萘爾平均治療有效反應(yīng)為98%，其中副反應(yīng)包括：睡眠改變（比如失眠、惡夢(mèng)、躁動(dòng)和睡眠障礙）、手足發(fā)紺、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、低血糖以及與呼吸和胃腸道有關(guān)的癥狀。停止治療后，17%患兒病灶發(fā)生了反彈性生長(zhǎng)。在另一份系統(tǒng)性綜述和meta分析中，對(duì)比項(xiàng)目為普洛萘爾和皮質(zhì)激素，普洛萘爾組的97.3%患兒以及皮質(zhì)激素組的71%患兒的癥狀得到了改善。但是，以上兩份報(bào)告都沒(méi)有涉及早產(chǎn)兒治療。在一份病例報(bào)道中，9名極低體重患兒使用普洛萘爾2-3 mg/(kg·d) 治療，這些患兒并沒(méi)有出現(xiàn)副作用和生長(zhǎng)發(fā)育障礙。綜上所述，目前關(guān)于早產(chǎn)兒嬰幼兒血管瘤治療的數(shù)據(jù)仍舊匱乏，生后第1周以及達(dá)到足月兒相當(dāng)年齡的治療數(shù)據(jù)都不足。有關(guān)神經(jīng)認(rèn)知方面的長(zhǎng)期結(jié)果也是不足的。因此，在不成熟的嬰幼兒中全身應(yīng)用普洛萘爾以及血管活性藥物應(yīng)引起足夠重視。局部應(yīng)用噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽溶液或凝膠一份雙盲安慰劑隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)比較了局部應(yīng)用0.5%噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽溶液和安慰劑的療效。給予患兒上述藥物2次/天，24周后嬰幼兒血管瘤的體積和顏色改變明顯。PubMed上關(guān)于評(píng)估局部應(yīng)用噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽溶液或凝膠形成液療效的研究中，大多數(shù)均使用了2種藥物，每天使用2-4次，用指尖輕輕涂抹在患處。其中有一項(xiàng)研究，使用的是內(nèi)含標(biāo)準(zhǔn)化0.05ml 0.5%噻嗎洛爾凝膠的封閉敷料。在不同的研究中，治療時(shí)間有所不同，只有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究為24周。目前的所有研究中，關(guān)于表層?jì)胗變貉芰龅闹委?，不同的研究?bào)道都表示癥狀能夠取得較明顯改善，然而對(duì)較深的嬰幼兒血管瘤結(jié)果并不理想，在聯(lián)合使用激光技術(shù)和局部噻嗎洛爾后，治療效果可以得到一定程度的改善。目前，噻嗎洛爾經(jīng)皮吸收的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理沒(méi)有任何數(shù)據(jù)可查，且很少見全身副作用。然而，早產(chǎn)兒的皮膚相比較大年齡的兒童其防御功能更低，因此噻嗎洛爾的吸收可能會(huì)更多一些。需要注意的是，噻嗎洛爾的效力是普萘洛爾的6倍。目前為止，對(duì)于早產(chǎn)兒和足月兒，沒(méi)有任何關(guān)于噻嗎洛爾安全性的數(shù)據(jù)。不同年齡組中局部應(yīng)用噻嗎洛爾的藥物代謝動(dòng)力學(xué)急需進(jìn)行評(píng)估。結(jié)論早產(chǎn)兒血管瘤發(fā)病率較高，但是治療證據(jù)依舊缺乏，藥物代謝動(dòng)力學(xué)和臨床相關(guān)研究是必須進(jìn)行的。鑒于目前還無(wú)法認(rèn)識(shí)到全身應(yīng)用血管β受體阻滯劑是否會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成傷害，局部治療比如液氮冷凍療法應(yīng)考慮作為一種早期的（在血管瘤快速增長(zhǎng)期開始前）干預(yù)措施。目前，大多數(shù)治療方案仍需參照年齡較大的嬰兒的治療措施。
