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中國成人血脂異常防治指南20071 引言心血管病已成為我國城市和鄉(xiāng)村人群的第一位死亡原因，我國心血管病的特點是腦卒中發(fā)病率高而冠心病發(fā)病率較低，但近二十余年冠心病發(fā)病率和死亡率逐步上升；在經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的大城市如北京，監(jiān)測結(jié)果顯示從1984年到1999年出血性腦卒中發(fā)病率呈明顯下降趨勢，而缺血性腦卒中發(fā)病率卻明顯上升，預(yù)示以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病（包括冠心病和缺血性腦卒中）發(fā)病率正在升高。我國的隊列研究表明血清總膽固醇（total cholesterol，TC）或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。為此對血脂異常的防治必須及早給予重視。中國人群血脂水平和血脂異?；疾÷孰m然尚低于多數(shù)西方國家，但隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高和生活方式的變化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。與此同時，與血脂異常密切相關(guān)的糖尿病和代謝綜合征在我國也十分常見。調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國人群血清脂質(zhì)水平和異常率存在十分明顯的地區(qū)差異，血清TC和LDL-C升高率的分布特點是城市顯著高于農(nóng)村，大城市高于中小城市，富裕農(nóng)村高于貧窮農(nóng)村，與社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平密切相關(guān)，提示我們在經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期血脂異常防治工作面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存。TC和LDL-C升高率在男性和女性都隨年齡增高，到50~69歲組達(dá)到高峰，70歲以后稍有降低，50歲以前男性高于女性，50歲以后女性明顯增高，反而高于男性。這些分布特點表明血脂異常的防治應(yīng)以城市和富裕農(nóng)村，中年男性和更年期以后女性為重點。在1996年底全國血脂研討會的基礎(chǔ)上成立了中國血脂異常防治對策專題組，1997年在有關(guān)方面專家共同討論的基礎(chǔ)上提出了《血脂異常防治建議》，旨在為各級醫(yī)務(wù)人員在防治實踐中提供科學(xué)依據(jù)。1998年對全國多家心血管病?？漆t(yī)院、省部級醫(yī)院、地縣區(qū)級醫(yī)院和鄉(xiāng)村醫(yī)院或衛(wèi)生所1573名醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行調(diào)查的結(jié)果顯示，對“血脂合適范圍”的回答正確率為30%～52%，對“開始膳食治療的血脂水平”的回答正確率僅12%～13%，對“開始藥物治療的血脂水平和血脂控制目標(biāo)”的回答正確率不到25%。2000年對12個大城市25家三級甲等醫(yī)院就診的2136例高膽固醇血癥患者的調(diào)查顯示，按照《血脂異常防治建議》的標(biāo)準(zhǔn)，血脂控制的達(dá)標(biāo)率只有26.5%，其中冠心病患者的達(dá)標(biāo)率僅16.6%。以上數(shù)據(jù)提示，我國醫(yī)務(wù)人員的血脂知識水平和患者的血脂異常控制狀況都遠(yuǎn)未達(dá)到《血脂異常防治建議》的要求，這種狀況和近年來血脂水平和異常率節(jié)節(jié)升高的形勢有密切的關(guān)系。從1997年至今國內(nèi)外關(guān)于血脂異常的研究取得很大進(jìn)展，當(dāng)年制定《血脂異常防治建議》時國內(nèi)的研究資料和科學(xué)證據(jù)很少，現(xiàn)在國內(nèi)的流行病學(xué)前瞻性研究已取得隨訪10年和20年的結(jié)果，不僅證明了血脂異常的確是中國人群缺血性心血管病發(fā)病的獨立危險因素，還可以多因素地評估發(fā)病的相對和絕對危險，為確定血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)提供量化的依據(jù)，使據(jù)此而制訂的指南更切合我國的實際，而不必再盲目套用其他國家的指南。然而，國際上血脂防治研究的進(jìn)展和經(jīng)驗也為我們提供了有價值的參考，例如糖尿病、代謝綜合征和致動脈粥樣硬化血脂異常的關(guān)系，非藥物干預(yù)在血脂異常防治中的重要地位，多因素評估在血脂異常防治中的具體應(yīng)用，對高脂血癥患者的臨床治療、人群防治與公共衛(wèi)生策略的關(guān)系，血脂異常防治的循證醫(yī)學(xué)研究成就等。在這些進(jìn)展的基礎(chǔ)上，制定《中國成人血脂異常防治指南》的條件基本成熟。血脂異常作為脂質(zhì)代謝障礙的表現(xiàn)，也屬于代謝性疾病，但其對健康的損害則主要在心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。因此，本指南中既包括在一般人群中預(yù)防血脂異常的發(fā)生，也包括已有血脂異常者的治療。血脂異常作為動脈粥樣硬化的主要致病因素，指南必須涉及如何防止血脂異常者發(fā)展為冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病，也涉及如何對已有冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病的患者進(jìn)行調(diào)脂治療。本指南由中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、糖尿病學(xué)分會、內(nèi)分泌學(xué)分會、檢驗分會和衛(wèi)生部心血管病防治研究中心血脂異常防治委員會共同起草。指南將作為多學(xué)科專家根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)而達(dá)成的共識來指導(dǎo)我國血脂異常的防治工作。2 血脂與脂蛋白血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯（triglyceride，TG）和類脂（如磷脂）等的總稱。與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG，其他還有游離脂肪酸(FFA)和磷脂等。在人體內(nèi)膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯形式存在。TG是甘油分子中的三個羥基被脂肪酸酯化而形成。循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白(apolipoprotein，apo)結(jié)合形成脂蛋白，才能被運輸至組織進(jìn)行代謝。應(yīng)用超速離心方法，可將血漿脂蛋白分為: 乳糜微粒(chylomicron，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL) 、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)。此外，還有一種脂蛋白稱為脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]。各類脂蛋白的物理特性、主要成份、來源和功能列于表1。2.1■ 乳糜微粒（CM）CM是血液中顆粒最大的脂蛋白，含TG近90%，因而其密度也最低。正常人空腹12小時后采血時，血清中無CM。餐后以及某些病理狀態(tài)下血液中含有大量的CM時，因其顆粒大能使光發(fā)生散射，血液外觀混濁。將含有CM的血清放在4℃靜置過夜，CM會漂浮到血清表面，狀如奶油，此為檢查有無CM存在的簡便方法。2.2■ 極低密度脂蛋白（VLDL）VLDL是由肝臟合成，其TG含量約占55%，膽固醇含量為20%，磷脂含量為15%，蛋白質(zhì)含量約為10%。由于CM和VLDL中都是以含TG為主，所以將其統(tǒng)稱為富含TG的脂蛋白（TRL）。在沒有CM存在的血清中，其TG的水平主要反映VLDL的多少。由于VLDL分子比CM小，空腹12小時的血清清亮透明，當(dāng)空腹血清TG水平>3.39 mmol/L(300 mg/dl)時，血清才呈乳狀光澤直至混濁。2.3 ■低密度脂蛋白（LDL）LDL由VLDL轉(zhuǎn)化而來，LDL顆粒中含膽固醇酯40%、游離膽固醇10%、TG 6%、磷脂20%、蛋白質(zhì)24%，是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白，故稱為富含膽固醇的脂蛋白。血液中的膽固醇約60%是在LDL內(nèi)，單純性高膽固醇血癥時，血清膽固醇濃度的升高與血清LDL-C水平呈平行關(guān)系。由于LDL顆粒小，即使LDL-C的濃度很高，血清也不會混濁。LDL中載脂蛋白95%以上為apoB100。根據(jù)顆粒大小和密度高低不同，可將LDL分為不同的亞組分。LDL將膽固醇運送到外周組織，大多數(shù)LDL是由肝細(xì)胞和肝外的LDL受體進(jìn)行分解代謝。2.4 ■高密度脂蛋白（HDL）HDL主要由肝臟和小腸合成。HDL是顆粒最小的脂蛋白，其中脂質(zhì)和蛋白質(zhì)部分幾乎各占一半。HDL中的載脂蛋白以apolipoprotein AI(apoAI)為主。HDL是一類異質(zhì)性的脂蛋白，由于HDL顆粒中所含的脂質(zhì)、載脂蛋白、酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的量和質(zhì)均不相同，采用不同分離方法，可將HDL分為不同的亞組分。這些HDL亞組分在形狀、密度、顆粒大小、電荷和抗動脈粥樣硬化特性等方面均不相同。HDL將膽固醇從周圍組織（包括動脈粥樣硬化斑塊）轉(zhuǎn)運到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，此過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運。2.5■ 脂蛋白(a) [Lp(a)]Lp(a)是利用免疫方法發(fā)現(xiàn)的一類特殊的脂蛋白。Lp(a) 的脂質(zhì)成分類似于LDL，但其所含的載脂蛋白部分除含有一分子apoB100外，還含有一分子apo(a)。有關(guān)Lp(a)合成和分解代謝的機(jī)制目前了解尚少。3 血脂檢測及臨床意義臨床上檢測血脂的項目較多，血脂的基本檢測項目為TC、TG、HDL-C和LDL-C。其他血脂項目如apoAI、apoB、Lp(a)等的檢測屬于額外研究項目，不在基本檢測項目之列。3.1 ■總膽固醇（TC）TC是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和。影響TC水平的主要因素有：（1）年齡與性別：TC水平常隨年齡而上升，但到70歲后不再上升甚或有所下降，中青年期女性低于男性，女性絕經(jīng)后TC水平較同年齡男性高；（2）飲食習(xí)慣：長期高膽固醇、高飽和脂肪酸攝入可造成TC升高；（3）遺傳因素：與脂蛋白代謝相關(guān)酶或受體基因發(fā)生突變，是引起TC顯著升高的主要原因。3.2 ■甘油三酯（TG）臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和。TG水平也受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響。與TC不同，同一個體的TG水平受飲食和不同時間等因素的影響較大，所以同一個體在多次測定時，TG值可能有較大差異。人群中血清TG水平呈明顯的正偏態(tài)分布。3.3 ■高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）基礎(chǔ)研究證實，HDL能將外周組織如血管壁內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟進(jìn)行分解代謝，提示HDL具有抗動脈粥樣硬化作用。由于HDL所含成份較多，臨床上目前尚無方法全面地檢測HDL的量和功能，故通過檢測其所含膽固醇的量，間接了解血漿中HDL的多少。3.4 ■低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）LDL代謝相對較簡單，且膽固醇占LDL重量的50%左右，故目前認(rèn)為，LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。LDL-C增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質(zhì)危險因素。一般情況下，LDL-C與TC相平行，但TC水平也受HDL-C水平的影響，故最好采用LDL-C取代TC作為對冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病的危險性評估。上述影響TC的因素均可同樣影響LDL-C水平。3.5 ■載脂蛋白AI (apoAI)正常人群血清apoAI水平多在1.2～1.6 g/L范圍內(nèi)，女性略高于男性。HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分（載脂蛋白）約占50%，蛋白質(zhì)中apoAI約占65%～75%，其他脂蛋白極少，所以血清apoAI可以反映HDL水平，與HDL-C呈明顯正相關(guān)，其臨床意義也大體相似。但是，HDL是一系列顆粒大小與組成不均一的脂蛋白，病理狀態(tài)下HDL亞組分及其組成成分常會發(fā)生變化，故apoAI的升、降也可能與HDL-C變化不完全一致。3.6 ■載脂蛋白B(apoB)正常人群中血清apoB多在0.8～1.1 g/L范圍內(nèi)。正常情況下，每一個LDL、IDL、VLDL和Lp（a）顆粒中均含有一分子apoB，因LDL顆粒占絕大多數(shù)，大約90%的apoB分布在LDL中。apoB有apoB48和 apoB100兩種，前者主要存于CM中，后者主要存在LDL中。除特殊說明外，臨床常規(guī)測定的apoB通常指的是apoB100。血清apoB主要反映LDL水平，它與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān)，apoB水平高低的臨床意義也與LDL-C相似。在少數(shù)情況下，可出現(xiàn)高apoB血癥而LDL-C濃度正常的情況，提示血液中存在較多小而致密的LDL（small dense low density lipoprotein，sLDL）。3.7 ■脂蛋白（a）[Lp(a)]血清Lp(a)濃度主要與遺傳有關(guān)，基本不受性別、年齡、體重、適度體育鍛煉和大多數(shù)降膽固醇藥物的影響。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態(tài)分布，雖然個別人可高達(dá)1000 mg/L以上，但80%的正常人在200 mg/L以下，文獻(xiàn)中的平均數(shù)多在120～180 mg/L，中位數(shù)則低于此值。通常以300 mg/L為重要分界，高于此水平者患冠心病的危險性明顯增高。臨床上用于Lp(a)檢測的方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。3.8 ■小而致密的LDL（sLDL）血漿中LDL的顆粒大小不均，每一個體都有大、中、小顆粒LDL。已證明血漿TG水平與LDL顆粒結(jié)構(gòu)有關(guān)。當(dāng)TG<1.70 mmol/L(150 mg/dl)時，大而輕的LDL較多，血漿電泳時LDL譜呈“A”型;當(dāng)TG>1.70 mmol/L時， sLDL水平升高， LDL譜呈“B”型，并伴隨血漿apoB水平升高， HDL-C及apoAI水平降低。目前認(rèn)為sLDL具有很強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用。但是，臨床上尚無簡便可靠的實用方法檢測sLDL。上述8項血脂檢測項目中，前4項即TC、TG、HDL-C和LDL-C是基本的臨床實用檢測項目。對于任何需要進(jìn)行心血管病危險性評價和給予降脂藥物治療的個體，都應(yīng)進(jìn)行此4項血脂檢測。有研究結(jié)果提示，TC/HDL-C比值可能比單項血脂檢測更具臨床意義，但相關(guān)的臨床研究結(jié)果報道并不多，尚需進(jìn)行更多的研究，尤其是需要直接比較TC/HDL-C比值與LDL-C或HDL-C單項檢測的臨床預(yù)測價值。血脂異常引起動脈粥樣硬化的機(jī)制是目前研究的熱點?，F(xiàn)有研究結(jié)果證實，高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。以下領(lǐng)域研究已證實高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關(guān)系：（1）動物實驗；（2）人體動脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究；（3）臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測；（4）遺傳性高膽固醇血癥易早發(fā)冠心??；（5）流行病學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)；（6）大規(guī)模臨床降脂治療試驗的結(jié)果。LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素。LDL通過血管內(nèi)皮進(jìn)入血管壁內(nèi)，在內(nèi)皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL（Ox-LDL），巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫細(xì)胞，后者不斷地增多、融合，構(gòu)成了動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。大量研究提示，在動脈粥樣硬化形成過程中，持續(xù)發(fā)生一系列的慢性炎癥反應(yīng)。所以，有研究認(rèn)為，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。然而，LDL可能是這種慢性炎癥的始動和維持的基本要素。HDL被視為是人體內(nèi)具有抗動脈粥樣硬化的脂蛋白。因為HDL可將泡沫細(xì)胞中的膽固醇帶出來，轉(zhuǎn)運至肝臟進(jìn)行分解代謝。也有研究提示，HDL還可能通過抗炎、抗氧化和保護(hù)血管內(nèi)皮功能而發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用。大量的流行病資料表明，血清HDL-C水平與冠心病發(fā)病成負(fù)相關(guān)。流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)血清HDL-C每增加0.39 mmol/L (15 mg/d1)，則冠心病危險性降低2%～3%。若HDL-C＞1.55 mmo/L（60 mg/dl）被認(rèn)為是冠心病的保護(hù)性因素。HDL-C的高低也明顯受遺傳因素的影響。嚴(yán)重營養(yǎng)不良者，伴隨血漿TC明顯降低，HDL-C也低下。肥胖者HDL-C也多偏低。吸煙可使HDL-C下降。而少至中量飲酒和體力活動會升高HDL-C。糖尿病、肝炎和肝硬化等疾病狀態(tài)可伴有低HDL-C。高甘油三酯血癥患者往往伴有低HDL-C。雖然繼發(fā)性或遺傳性因素可升高TG水平，但臨床中大部分血清TG升高主要見于糖尿病和代謝綜合征。TG輕至中度升高常反映CM和VLDL殘粒增多，這些殘粒脂蛋白由于顆粒變小，可能具有直接致動脈粥樣硬化作用。但是，多數(shù)研究提示，TG升高很可能是通過影響LDL或HDL的結(jié)構(gòu)，而具致動脈粥樣硬化作用。調(diào)查資料表明，血清TG水平輕至中度升高者患冠心病的危險性增加。當(dāng)TG重度升高時，?？砂榘l(fā)急性胰腺炎。apoB反映血液中LDL的數(shù)量。有研究結(jié)果提示，血清apoB濃度升高與冠心病發(fā)生危險性明顯正相關(guān)。當(dāng)高TG血癥時（VLDL高），sLDL（B型LDL）增高，與大而輕LDL（A型LDL）相比，則apoB含量較多而膽固醇較少，故可出現(xiàn)LDL-C雖然不高，但血清apoB增高的所謂“高apoB脂蛋白血癥”，它反映B型LDL增多。所以apoB與LDL-C同時測定有利于臨床判斷。apoAI反映血液中HDL的數(shù)量。apoAI濃度與冠心病發(fā)生危險性呈負(fù)相關(guān)。家族性高TG血癥患者HDL-C往往偏低，但apoAI不一定低，不增加冠心病危險；但家族性混合型高脂血癥患者apoAI與HDL-C都會下降，冠心病危險性高。apoAI缺乏癥（如Tangier?。?、家族性低α脂蛋白血癥、魚眼病等血清中apoAI與HDL-C極低。apoB/apoAI比值對于預(yù)測冠心病可能更有價值。有關(guān)apoB和apoAI測定方法雖已國際標(biāo)準(zhǔn)化，但其可靠性和準(zhǔn)確性都不十分令人滿意。同時，測定結(jié)果的臨床價值尚需更大規(guī)模的研究證實。有調(diào)查資料顯示，Lp(a)升高者發(fā)生冠心病危險性增加，提示Lp(a)可能具有致動脈粥樣硬化作用，但尚缺乏臨床研究的證據(jù)。此外，Lp(a)增高還可見于各種急性時相反應(yīng)、腎病綜合征、糖尿病腎病、妊娠和服用生長激素等。由于目前尚無公認(rèn)的血清Lp(a)測定的參考方法，其臨床價值難以確定。近年來非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein-cholesterol，非HDL-C)受到臨床重視。非HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有膽固醇的總和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。計算非HDL-C的公式如下：非HDL-C=TC-HDL-C。非HDL-C可作為冠心病及其高危人群防治時降脂治療的第二目標(biāo)，適用于TG水平在2.26～5.64 mmol/L(200～499 mg/dl)時，特別適用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已達(dá)治療目標(biāo)的個體。致動脈粥樣硬化脂蛋白譜(atherogenic lipoprotein profile)是指一組血脂異常，包括TG升高、HDL-C降低和sLDL顆粒增多。這3種血脂異常共同存在，常是糖尿病和代謝綜合征所伴隨的血脂異常的特征。由于這3種血脂異常同時存在時，發(fā)生冠心病的危險性明顯增加，因而在臨床上引起了重視。各血脂項目測定數(shù)值的表達(dá)單位為mmol/L，國際上有些國家用mg/dl，其轉(zhuǎn)換系數(shù)如下:TC，HDL-C，LDL-C mg/dl×0.0259＝mmol/LTG mg/dl×0.0113＝mmol/L 。4 血脂異常分類血脂異常通常指血漿中膽固醇和(或)TG升高，通常稱為高脂血癥。實際上高脂血癥也泛指包括低高密度脂蛋白膽固醇血癥在內(nèi)的各種血脂異常。分類較為繁雜，歸納起來有三種。4.1 ■ 繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常?？梢鹧叩南到y(tǒng)性疾病主要有糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。此外，某些藥物如利尿劑、β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可能引起繼發(fā)性血脂升高。在排除了繼發(fā)性高脂血癥后，即可診斷為原發(fā)性高脂血癥。已知部分原發(fā)性高脂血癥是由于先天性基因缺陷所致，例如LDL受體基因缺陷引起家族性高膽固醇血癥等；而另一部分原發(fā)性高脂血癥的病因目前還不清楚。4.2 ■ 高脂蛋白血癥的表型分型法世界衛(wèi)生組織(WHO)制定了高脂蛋白血癥分型，共分為6型如I、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。這種分型方法對指導(dǎo)臨床上診斷和治療高脂血癥有很大的幫助，但也存在不足之處，其最明顯的缺點是過于繁雜。從實用角度出發(fā)，血脂異?？蛇M(jìn)行簡易的臨床分型(表2)。4.3 ■ 高脂血癥的基因分型法隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對高脂血癥的認(rèn)識已逐步深入到基因水平。已發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分高脂血癥患者存在單一或多個遺傳基因的缺陷。由于基因缺陷所致的高脂血癥多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向，故臨床上通常稱為家族性高脂血癥(表3)。5 血脂異常的檢出與心血管病整體危險評估5.1 ■ 血脂異常的檢出血脂異常及心血管病的其他危險因素主要是通過臨床日常工作來檢出，這不應(yīng)僅限于因心血管病前來就診的患者，而應(yīng)該包括前來醫(yī)院就診的所有血脂異常和心血管病易患人群。一般人群的常規(guī)健康體檢也是血脂異常檢出的重要途徑。為了及時發(fā)現(xiàn)和檢出血脂異常，建議20歲以上的成年人至少每5年測量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG測定。對于缺血性心血管病及其高危人群，則應(yīng)每3??6個月測定一次血脂。對于因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時或24小時內(nèi)檢測血脂。血脂檢查的重點對象為：(1)已有冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者；(2)有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；(3)有冠心病或動脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)冠心病或其他動脈粥樣硬化性疾病者；(4)有皮膚黃色瘤者；(5)有家族性高脂血癥者。也建議40歲以上男性和絕經(jīng)后女性每年進(jìn)行血脂檢查。5.2 ■ 我國人群的血脂合適水平(表4)5.2.1 T C我國隊列研究分析結(jié)果顯示： TC從 3.63mmol/L(140mg/dl)開始，隨TC水平的增加，缺血性心血管病發(fā)病危險增高。TC水平與缺血性心血管病發(fā)病危險的關(guān)系是連續(xù)性的，并無明顯的轉(zhuǎn)折點。診斷高膽固醇血癥的切點只能人為制定。當(dāng)TC增至5.18??6.19 mmol/L(200~239 mg/dl)時，其缺血性心血管病的發(fā)病危險較TC<3.63 mmol/L(140mg/dl)者增高50%左右，當(dāng)TC增至6.22 mmol/L(240 mg/dl)以上時，其缺血性心血管病的發(fā)病危險較TC<3.63 mmol/L(140 mg/dl)者增高2倍以上，且差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。綜合以上資料，對我國人群TC分層的合適切點建議如下：TC<5.18 mmol/L(200 mg/dl)為合適范圍；TC 5.18??6.19 mmol/L(200??239 mg/dl)為邊緣升高；TC≥6.22 mmol/L(240mg/dl)為升高。5.2.2 LDL-C隨著LDL-C水平的增加，缺血性心血管病發(fā)病的相對危險及絕對危險上升的趨勢及程度與TC相似。LDL-C的分層切點應(yīng)與TC的分層切點相對應(yīng)。根據(jù)我國資料，LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl)與TC<5.18mmol/L(200mg/dl)的10年發(fā)病率(絕對危險)接近，LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)與TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)的10年發(fā)病率(絕對危險)接近，說明對缺血性心血管病的影響程度相當(dāng)。LDL-C分層診斷的切點建議如下： LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl)為合適范圍；LDL-C 3.37~4.12mmol/L( 130~159mg/dl)為邊緣升高；LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)為升高。5.2.3 HDL-C以HDL-C≥1.55 mmol/L(60 mg/dl)為參照組，對不同HDL-C水平與缺血性心血管病發(fā)病危險的關(guān)系進(jìn)行多因素分析。研究結(jié)果顯示：隨著HDL-C水平的降低，缺血性心血管病發(fā)病危險增加。當(dāng)HDL-C<1.04 mmol/L(40 mg/dl)人群與HDL-C≥1.55 mmmol/L(60 mg/dl)人群相比，缺血性心血管病危險增加50%，并具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。因此，對我國HDL-C的診斷切點建議為：HDL-C <1.04 mmol/L(40mg/dl)為減低；HDL-C≥1.55 mmol/L(60 mg/dl)為升高。5.2.4 TG我國現(xiàn)有隊列研究表明隨TG水平上升，缺血性心血管病發(fā)病危險有所升高，但由于結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性意義，同時考慮到TG與心血管病的關(guān)系受多種因素的影響，建議仍沿用1997年《中國血脂異常防治建議》的標(biāo)準(zhǔn)，即1.70mmol/L(150mg/dl)以下為合適范圍，1.70~2.25mmol/L(150??199mg/dl)為邊緣升高，≥2.26mmol/L(200mg/dl)為升高。5.3 ■ 心血管病綜合危險的評價國內(nèi)外大規(guī)模前瞻性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致發(fā)現(xiàn)，患心血管病的危險性不僅取決于個體具有某一危險因素的嚴(yán)重程度，而且更取決于個體同時具有危險因素的數(shù)目。是危險因素的數(shù)目和嚴(yán)重程度共同決定了個體發(fā)生心血管病的危險程度，稱之為多重危險因素的綜合危險。我國流行病學(xué)研究資料表明：血脂異常是冠心病發(fā)病的危險因素，其作用強(qiáng)度與西方人群相同；我國人群血清總膽固醇水平增高不僅增加冠心病發(fā)病危險，也增加缺血性腦卒中發(fā)病危險。將血脂異常防治在著眼于冠心病的同時也著眼于腦卒中，在我國人群中有重要的公共衛(wèi)生意義。監(jiān)測資料和多個隊列隨訪資料均表明我國缺血性腦卒中事件發(fā)病率約為冠心病事件的2倍以上。說明如果照搬西方人群僅靠冠心病發(fā)病危險作為衡量個體或群體存在的心血管病綜合危險是不合適的。為了更為恰當(dāng)?shù)胤从逞惓ξ覈巳航】档臐撛谖：?，我國學(xué)者提出用“缺血性心血管病”(冠心病和缺血性腦卒中)危險，來反映血脂異常及其他心血管病主要危險因素的綜合致病危險。與僅使用冠心病發(fā)病危險相比，這一新指標(biāo)使得對于高TC對我國人群心血管健康絕對危險的估計上升至原來的3~5倍，更恰當(dāng)?shù)仫@示了血清膽固醇升高對我國人群的潛在危險。因此，指南所述的“綜合危險”包含兩重含義：一是指多種心血管病危險因素所導(dǎo)致同一疾病的危險總和，二是指多種動脈粥樣硬化性疾病(本指南僅包括冠心病和缺血性腦卒中)的發(fā)病危險總和。根據(jù)心血管病發(fā)病的綜合危險大小來決定干預(yù)的強(qiáng)度，是國內(nèi)外相關(guān)指南所共同采納的原則。因此，全面評價心血管病的綜合危險是預(yù)防和治療血脂異常的必要前提。我國人群流行病學(xué)長期隊列隨訪資料表明，高血壓對我國人群的致病作用明顯強(qiáng)于其他心血管病危險因素。建議按照有無冠心病及其等危癥、有無高血壓、其他心血管危險因素的多少，結(jié)合血脂水平來綜合評估心血管病的發(fā)病危險，將人群進(jìn)行危險性高低分類，此種分類也可用于指導(dǎo)臨床開展血脂異常的干預(yù)(見表5)。5.3.1 冠心病和冠心病等危癥此類患者在未來10年內(nèi)均具有極高的發(fā)生缺血性心血管病事件的綜合危險，需要積極降脂治療。冠心病包括：急性冠脈綜合征(包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死)、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據(jù)的心肌缺血、冠狀動脈介入及冠狀動脈手術(shù)后的患者。冠心病等危癥是指非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險與已患冠心病者同等，新發(fā)和復(fù)發(fā)缺血性心血管病事件的危險>15%，以下情況屬于冠心病等危癥：(1) 有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化：包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病(如TIA)等。(2) 糖尿病。過去將糖尿病列為心血管病的危險因素，近年來發(fā)現(xiàn)其重要性遠(yuǎn)不止于此。一項在芬蘭的研究發(fā)現(xiàn)，1373例非糖尿病人，7年的心肌梗死發(fā)生率在有心肌梗死史者為18.8%，無心肌梗死史者為3.5%；在1059例糖尿病人中，7年心肌梗死發(fā)生率在有心肌梗死史者45%，無心肌梗死史者為20.2%。由此可見，有糖尿病而無冠心病史者，心血管危險性與有心肌梗死史而無糖尿病者相等。糖尿病患者發(fā)生心肌梗死后的病死率比非糖尿病者明顯增高。糖尿病患者一旦發(fā)生冠心病，其預(yù)后比無糖尿病者差得多。因此，當(dāng)前將糖尿病列為冠心病的等危癥。(3) 有多種危險因素其發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險相當(dāng)于已確立的冠心病，或心肌梗死或冠心病死亡的10年危險>20%。5.3.2 危險評估包括的其他心血管病主要危險因素本指南用于評價心血管病綜合危險的因素除血脂異常外還包括下列具有獨立作用的主要危險因素：(1) 高血壓[血壓≥140/90 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)或接受降壓藥物治療]。(2) 吸煙。(3) 低HDL-C [<1.04 mmol/L(40 mg/dl)]。(4) 肥胖[體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2 ]。(5) 早發(fā)缺血性心血管病家族史(一級男性親屬發(fā)病時<55歲，一級女性親屬發(fā)病時<65歲)。(6) 年齡(男性≥45歲，女性≥55歲)。我國已有大量研究資料顯示，高血壓對我國人群心血管病發(fā)病的影響遠(yuǎn)大于其他危險因素，是我國人群發(fā)生心血管病事件的首要危險因素，其獨立致病的相對危險為3.4，人群歸因危險百分比為35%。我國心血管病流行病學(xué)兩個長期隨訪隊列資料采用相同分析方法的研究結(jié)果表明，在任一TC水平，僅合并高血壓時缺血性心血管病發(fā)病的絕對危險，已相當(dāng)于合并三項其他危險因素時的絕對危險，顯示了危險因素在我國人群中致病作用的特點。為了提高對我國人群心血管病綜合危險估計的準(zhǔn)確性，指南將高血壓單列，等同于任何其他三項危險因素的集合。吸煙對我國人群的心血管病致病相對危險約為2倍，但人群歸因危險百分比高達(dá)32%，僅次于高血壓。HDL-C是能夠降低心血管病發(fā)病危險的因素，也稱“保護(hù)性因素”。當(dāng)個體的HDL-C水平≥1.55mmol/L(60mg/dl)時，綜合危險評估時其他危險因素的數(shù)目減“1”。肥胖對心血管病的獨立致病作用，早年并不被國際上所重視，然而近年來越來越多的資料，包括我國自己的資料，表明肥胖在心血管病發(fā)生中具有獨立的作用，必須引起足夠重視。根據(jù)國人資料，提出超重和肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMI 24??27.9kg/m2為超重，BMI≥28kg/m2為肥胖。早發(fā)缺血性心血管病家族史：男性一級直系親屬在55歲前或女性一級直系親屬在65歲以前曾發(fā)生缺血性心血管病者，為有早發(fā)缺血性心血管病家族史，參與綜合危險評估。5.3.3 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)代謝綜合征是近年來被認(rèn)識到的一種臨床癥侯群，是一組代謝起源的相互關(guān)聯(lián)的危險因素的集合，這些因素直接促成動脈粥樣硬化性疾病，也增加發(fā)生2型糖尿病的危險。公認(rèn)的代謝危險因素為致粥樣硬化血脂異常(高TG和apoB、低HDL-C、sLDL增多)和血糖升高?；颊叱Ｓ写偎顟B(tài)和促炎狀態(tài)。上述代謝因素起自以內(nèi)臟型肥胖和胰島素抵抗兩種基本危險因素，還與增齡、缺少體力活動和內(nèi)分泌失調(diào)相關(guān)。已知代謝綜合征患者是發(fā)生心腦血管疾病的高危人群，與非代謝綜合征者相比，其患心血管病的危險和發(fā)生2型糖尿病的危險均顯著增加。代謝綜合征的定義在不同國家、地區(qū)人群尚不盡一致。2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會根據(jù)當(dāng)時已有的我國人群代謝綜合征的流行病學(xué)資料分析結(jié)果，建議中國人代謝綜合征的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下(簡稱2004年CDS建議)。具備以下的三項或更多者判定為代謝綜合征：(1)BMI≥25kg/m2；(2)血TG≥1.70mmol/L(150mg/dl)；(3)血HDL-C男<0.91mmol/L(35mg/dl)，女<1.01mmol/L(39mg/dl)；(4)血壓≥140/90mmHg；(5)空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)或糖負(fù)荷后2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。近兩年新的研究資料表明，空腹血糖在5.6??6.1mmol/L(100??110mg/dl)時，糖尿病發(fā)生的風(fēng)險已經(jīng)增加了3??4倍。此外，在對資料進(jìn)一步的分析中見到，中國人BMI>25kg/m2人群的相應(yīng)的腰圍在男性中約為90cm，女性約為85cm。根據(jù)我國低HDL-C的診斷切點為1.04mmol/L(40mg/dl)，故在2004年CDS建議基礎(chǔ)上，對代謝綜合征的組分量化指標(biāo)中進(jìn)行修訂如下：具備以下的三項或三項以上：(1)腹部肥胖：腰圍男性>90cm，女性>85cm；(2)血TG≥1.70mmol/L(150mg/dl)；(3)血HDL-C<1.04mmol/L(40mg/dl)；(4)血壓≥130/85mmHg；(5)空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)或糖負(fù)荷后2小時血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式改變，代謝綜合征的患病率逐漸增高。美國調(diào)查發(fā)現(xiàn)20歲以上人中代謝綜合征的患病率為23.7%；中國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)代謝綜合征的患病率為14%??16%，隨年齡增加而增高。如上文所述，代謝綜合征既是多種心血管危險因素的集合，其致疾病風(fēng)險的強(qiáng)度必然較高。代謝綜合征的主要臨床結(jié)局是糖尿病和冠心病。中國人群研究表明，有代謝綜合征者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險比無代謝綜合征者顯著增高。代謝綜合征按照是否伴有糖尿病可分為兩個亞型。美國第三次營養(yǎng)調(diào)查顯示冠心病的發(fā)生率在伴有糖尿病的代謝綜合征患者中為19.2%，在不伴有糖尿病的患者中為13.9%，在既無代謝綜合征又無糖尿病者中為8.7%。有代謝綜合征者患冠心病的風(fēng)險是無代謝綜合征者的2倍。因此，有代謝綜合征者應(yīng)屬于高危，必須積極治療。5.3.4 其他心血管病主要危險因素其他心血管病主要危險因素主要有缺乏體力活動和致粥樣硬化性飲食。這兩項是缺血性心血管病發(fā)病過程中的更上游的危險因素。其致病作用主要通過前述的生物學(xué)危險因素如血脂異常、高血壓、超重肥胖、糖尿病等，因而不參加缺血性心血管病的綜合危險評估，但并非不重要。由于其處于上游，改變其中之一往往可以使幾個下游危險因素同時改善，臨床上檢出直接參與綜合評估的危險因素時，應(yīng)注意了解和評估患者的此兩項危險因素，以利指導(dǎo)治療性生活方式干預(yù)。致動脈粥樣硬化性飲食主要指高飽和脂肪和高膽固醇膳食模式，許多前瞻性研究表明此種膳食模式顯著增加缺血性心血管病危險，我國已有的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查資料也表明，此種膳食模式顯著增加血脂異常。另一方面，進(jìn)食蔬菜、水果、全谷類、不飽和脂肪酸較多的膳食心血管病基礎(chǔ)危險較低，且這種低危險不能夠被傳統(tǒng)危險因素解釋。同時，國際上已有多個對膳食療法薈萃分析的結(jié)果表明，合理膳食具有良好的降脂、降壓效果。6 降脂治療在冠心病防治中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從20世紀(jì)60年代開始，全世界范圍進(jìn)行了許多有關(guān)降低膽固醇防治冠心病的研究，初步的結(jié)果表明，血漿膽固醇降低1%，冠心病事件發(fā)生的危險性可降低2%。隨著循證醫(yī)學(xué)概念的興起，臨床試驗成為評價各種干預(yù)措施的主要方法，其結(jié)果為臨床實踐提供科學(xué)的證據(jù)。在調(diào)脂防治動脈粥樣硬化和冠心病方面，最初采取飲食治療試驗，取得了一定效果，隨著調(diào)脂藥物的開發(fā)，調(diào)脂的能力正在逐步加強(qiáng)，迄今已有一系列臨床試驗完成。這些試驗針對不同的對象，采用不同的措施和研究方案，其證據(jù)足以指導(dǎo)臨床，根據(jù)患者的危險程度、血脂水平、臨床表現(xiàn)來決定何時開始、用何種治療(飲食、藥物)、要求達(dá)到何種血脂水平，由此構(gòu)成臨床指南的基礎(chǔ)。以下簡要介紹有重大影響的降脂臨床試驗。6.1■ 降脂治療在冠心病一級預(yù)防中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)6.1.1 飲食治療試驗6.1.1.1 洛杉磯退伍軍人研究(Los Angeles Veterans Study， LAVS) 846例高血脂癥患者，均為男性，平均年齡為65.5歲。干預(yù)組424例，均限制脂肪供應(yīng)，飲食膽固醇攝入量只為對照組的一半，且2/3的動物脂肪均為不飽和脂肪酸構(gòu)成。隨訪8.5年。結(jié)果表明，干預(yù)組血清總膽固醇（TC）平均下降13%，動脈粥樣硬化發(fā)生率降低31.3%(P<0.05)。死于動脈粥樣硬化疾病的危險性降低31.4%(P<0.05)。結(jié)論為調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)能降低血清膽固醇水平，并有助于預(yù)防冠心病。6.1.1.2 奧斯陸一級預(yù)防試驗(Oslo Primary Prevention Trial)1232例男性高膽固醇血癥患者，年齡為40～49歲，具有冠心病的其他高危因素，但無冠心病的臨床證據(jù)。其血TC達(dá)7.51~9.84 mmol/L(290~380 mg/dl)，平均8.52 mmol/L(329 mg/dl)。通過減少食物中的飽和脂肪酸與膽固醇攝取，增加多不飽和脂肪酸攝入，604例為飲食干預(yù)組，另628例為不干預(yù)組。追蹤觀察5年。結(jié)果表明，5年后平均血TC較對照組下降13%，甘油三酯（TG）下降20%~25%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）平均上升15.11%。干預(yù)組總的心血管事件(冠心病事件與卒中)發(fā)作次數(shù)較對照組降低43.6%(P<0.05)，心血管死亡率降低46.7%，總死亡例數(shù)亦減少33.3%。結(jié)論為飲食治療能降低血漿膽固醇，并可明顯降低心血管病的死亡率。6.1.1.3 多危險因素干預(yù)試驗(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT)12 866例35～57歲的美國男性高脂血癥患者，有高膽固醇血癥、高血壓與吸煙等三項危險因素。干預(yù)組主要限制食物中飽和脂肪酸含量，增加多不飽和脂肪酸攝取，囑患者改變生活方式。觀察期平均7年。結(jié)果表明，第6年血TC平均下降12.1 mg/dl，舒張壓下降10.5 mm Hg，吸煙減少50%。結(jié)合吸煙與高膽固醇血癥兩項危險因素的變化，冠心病死亡危險降低49%。結(jié)論為通過生活方式的改善，可明顯降低冠心病死亡率。6.1.1.4 WHO歐洲協(xié)作研究(WHO European Collaborative Trial)60 881例比利時、意大利、波蘭與美國的40～59歲的男性進(jìn)入該研究。干預(yù)組減少吸煙，采用低膽固醇飲食，減肥，并進(jìn)行有規(guī)律的體育鍛煉。追蹤觀察6年后結(jié)果顯示，干預(yù)組的冠心病發(fā)生率較對照組減少10.2%，致命的心肌梗死減少6.9%，而非致命性的心肌梗死則減少14.8%?？偹劳雎氏陆?.3%。通過生活方式的改善可使非致命性心肌梗死發(fā)生率減少。6.1.2 藥物降脂臨床試驗6.1.2.1 血脂研究臨床中心與冠心病一級預(yù)防試驗(Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial， LRC-CPPT)3806例35～59歲的男性原發(fā)性高膽固醇血癥患者，血TC≥6.97 mmol/L(269 mg/dl)和LDL-C≥4.95 mmol/L(191 mg/dl)。治療組開始服用考來烯胺24g/d，平均隨訪7.4年。治療組的冠心病死亡危險性減少24%(P<0.001)，非致死性急性心肌梗死危險性下降19%(P<0.001)。治療組心絞痛與冠狀旁路移植術(shù)(CABG)以及運動試驗陽性者較對照組分別減低20%、21%與25%(P<0.001)。長期使用考來烯胺治療高膽固醇血癥患者可明顯降低冠心病發(fā)生的危險性。從本研究證實血TC水平下降10%，冠心病發(fā)生的危險性降低20%，從而確定了降低血TC后可使冠心病危險性相應(yīng)降低的“1:2規(guī)律”。6.1.2.2 赫爾辛基心臟研究(Helsinki Heart Study， HHS) 4081例40～55歲男性，無冠心病臨床癥狀或心電圖ST-T異常改變，連續(xù)2次血脂檢查證實血漿非HDL-C大于或等于5.18 mmol/L。隨機(jī)給吉非貝齊膠囊600 mg或安慰劑，2次/天；年后治療組血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高，總心血管事件發(fā)生率降低34.0%，致命性心肌梗死降低25.6%，非致命性心肌梗死降低37.0%，但不影響總死亡率。6.1.2.3 西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(West Of Scotland Cornary Prevention Study，WOSCOPS)6595例高膽醇血癥男性患者，年齡45～64歲；無心肌梗死或其他嚴(yán)重疾病史，無嚴(yán)重心電圖異常。該組患者的平均血TC為7.04 mmol/L(272 mg/dl)，LDL-C為4.97 mmol/L(192 mg/dl)。治療組接受普伐他汀40 mg，每晚1次。平均隨訪4.9年。治療組冠心病事件(非致死性心肌梗死或冠心病死亡)的危險度相對減低31%，其中明確的冠心病死亡降低28%，所有冠心病死亡率降低32%(P=0.033)，且治療組非冠狀動脈疾病事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低22%。在中度高膽固醇血癥而無心肌梗死病史的男子中，普伐他汀治療能顯著降低心肌梗死和冠心病死亡的危險性。6.1.2.4空軍/得克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究(Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study，AFCAPS/TexCAPS)5608例45～73歲男性和997例55～73歲女性，血漿TC 4.71～6.81 mmol/L(181.7～262.9 mg/dl)，LDL-C 3.41～4.91 mmol/L(131.5～189.5 mg/dl)， TG<4.50 mmol/L(398.6 mg/dl)。隨機(jī)給安慰劑或洛伐他汀20 mg/d，若LDL-C仍>2.80 mmol/L，增加劑量至40 mg/d。追蹤觀察平均5.2年。洛伐他汀治療使一級終點(心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和心臟猝死)相對危險性下降37%；心肌梗死的相對危險性下降40%；不穩(wěn)定性心絞痛的相對危險性下降32%；使需接受冠狀動脈再通術(shù)的相對危險性下降63%。兩組間總死亡率和腫瘤發(fā)生率無差別。因藥物不良反應(yīng)而停藥者在治療組為13.6%，安慰劑組為13.8%。結(jié)論為對于血漿LDL-C和TG水平正?；蜉p度升高的無冠心病者，洛伐他汀治療5.2年可降低急性冠狀動脈事件發(fā)生的危險性。6.1.2.5 日本成人高膽固醇處理一級預(yù)防研究(Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese Group， MEGA) 8214例40～70歲男性(占32%)和絕經(jīng)后至70歲女性(占68%)，血TC 5.70～6.99 mmol/L(220～270 mg/dl)、LDL-C平均4.07 mmol/L(157 mg/dl)、TG平均1.44 mmol/L(127 mg/dl)、HDL-C平均1.50 mmol/L(58 mg/dl)的無冠心病者，隨機(jī)單給美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)第一期飲食(對照組)或NCEP第一期飲食加普伐他汀10～20 mg(他汀組)，平均隨訪5.3年。他汀組TC降低11.5%，對照組降低2.1%；他汀組LDL-C降低18%，對照組3.2%；降低他汀組TG降低8.1%，對照組降低2.5%；他汀組HDL-C升高5.8%，對照組升高3.2%。他汀組與對照組比，冠心病事件減少33%，總心血管事件少26%(P=0.01)。兩組不良反應(yīng)相似。該研究得出的結(jié)論是，輕中度血膽固醇增高人群用小劑量普伐他汀能安全有效降低冠心病危險。6.2■ 降脂治療在冠心病二級預(yù)防中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)6.2.1 對穩(wěn)定型冠心病的試驗6.2.1.1北歐辛伐他汀生存研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study ，4S)4444例35～70歲的冠心病患者，隨機(jī)給辛伐他汀20～40 mg/d或安慰劑，平均隨訪5.4年(4.9～6.3年)。結(jié)果為辛伐他汀治療使TC、LDL-C與TG分別平均下降25%、35%與10%，HDL-C上升8%，冠心病死亡相對危險減少42%，總死亡相對危險減少30%。結(jié)論是，對冠心病患者，應(yīng)用辛伐他汀治療能有效降低TC和LDL-C，并顯著減少冠心病的死亡率和致殘率，且不增加包括癌癥、自殺等非心血管疾病的危險。6.2.1.2 膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(Cholesterol And Recurrent Events，CARE) 4159例(男3583例，女576例)有心肌梗死史的冠心病患者，隨機(jī)給普伐他汀40 mg/d或安慰劑，隨訪5年。結(jié)果表明，與對照組比，普伐他汀組LDL-C水平降低28%，TC降低20%，HDL-C升高5%，TG 降低14%，致死性冠心病與再發(fā)生心肌梗死降低24%，腦血管意外事件減少31%，而非心血管病事件、總死亡率兩組無顯著性差異。結(jié)論是，對TC<6.22 mmol/L(240 mg/dl)的心肌梗死患者進(jìn)行降脂治療可顯著減少冠心病事件的發(fā)生率和死亡率。6.2.1.3普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù)(Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease，LIPID)9014例(男7458例，女1556例)原有心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛史的冠心病患者。隨機(jī)給普伐他汀40 mg/d或安慰劑，隨訪6.1年。結(jié)果與安慰劑組比，普伐他汀組LDL-C水平降低25%，TC降低18%，HDL-C升高5%，TG 降低11%，冠心病死亡率降低24%，各種原因死亡的危險性降低22%，腦血管意外事件減少19%，兩組間總死亡率有顯著差異而非心血管病事件無顯著性差異。該研究的結(jié)論是，在膽固醇水平很大不同的范圍內(nèi)的心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛患者中，降膽固醇治療可使各種冠心病的有關(guān)事件的發(fā)生率明顯減少。6.2.1.4 心臟保護(hù)研究(Heart Protection Study，HPS)20 536例發(fā)生心血管事件的高危成年人，血清TC≥3.50 mmol/L(135 mg/dl)。隨機(jī)給40 mg/d辛伐他汀或安慰劑。平均隨訪5年。結(jié)果與安慰劑組比，為辛伐他汀組全因死亡相對危險降低13%，重大血管事件減少24%，冠心病死亡率降低18%，非致命性心肌梗死和冠心病死亡減少27%，腦卒中減少25%，血運重建術(shù)需求減少24%，肌病、癌癥發(fā)病率或因其他非心血管病住院均無明顯增多。結(jié)論認(rèn)為，對心血管高危險人群，TC>3.50 mmol/L(135 mg/dl)者長期降低膽固醇治療可獲顯著臨床益處。6.2.1.5美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(Veterans Administration HDL-cholesterol Intervention Trial，VA-HIT) 2531例以低HDL-C水平為主要血脂異常的平均年齡64歲男性冠心病患者，隨機(jī)給吉非貝齊(1200 mg/d)或安慰劑，隨訪5年。結(jié)果表明，與對照組比，吉非貝齊使TG降低31%，HDL-C升高6%，LDL-C無明顯變化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡發(fā)生的相對危險下降22%，卒中發(fā)生的危險性也下降，死亡的危險性下降但未達(dá)到無顯著性意義；自殺、癌癥死亡的危險性未增加。6.2.1.6阿托伐他汀與血管重建術(shù)比較(Atorvastatin Versus Revascularization Treatment Investigator， AVERT)314例平均年齡58歲，無癥狀或輕至中度心絞痛，血漿LDL-C≥2.98 mmol/L(115 mg/dl)，經(jīng)冠狀動脈造影證實存在至少一支主要冠狀動脈狹窄適合進(jìn)行經(jīng)皮冠脈成形術(shù)治療的冠心病患者。隨機(jī)接受經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)，或給阿托伐他汀80 mg/d降脂治療。隨訪18個月后。結(jié)果介入組37例（21%)患者發(fā)生缺血性事件，藥物組僅22例（13%），相比藥物治療組心肌缺血事件發(fā)生危險性降低36%(P=0.048)。還觀察到藥物治療組發(fā)生第一次缺血性事件的時間較介入組晚。結(jié)論認(rèn)為，對穩(wěn)定心絞痛患者預(yù)防心臟缺血性事件發(fā)生，積極的降脂治療至少有與介入治療同樣有效。6.2.1.7 治療達(dá)新目標(biāo)試驗(Treat to New Target，TNT)10001例穩(wěn)定型冠心病患者，血清LDL-C<2.59 mmol/L(100 mg/dl)。隨機(jī)分入阿托伐他汀10 mg/d或80 mg/d治療組，隨訪平均4.9年。與一般劑量組比，大劑量組主要心血管事件(包括冠心病死亡，與操作無關(guān)的非致命性心肌梗死、心臟驟停后的復(fù)蘇，致命及非致命性腦卒中)的相對危險降低22%(P<0.0001)，肝臟血清酶增高、藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率和撤藥率均增高，但肌病或橫紋肌溶解發(fā)生率未顯著增加。研究結(jié)果提示，對于穩(wěn)定性冠心病患者，將LDL-C降至1.81 mmol/L(70 mg/dl)能夠進(jìn)一步減低心腦血管事件發(fā)生的危險。6.2.1.8積極降脂進(jìn)一步減少臨床終點試驗(The Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid lowering trial，IDEAL)8888例心肌梗死患者隨機(jī)分入強(qiáng)化組(給予阿托伐他汀80 mg/d)或標(biāo)準(zhǔn)組(給辛伐他汀20～40 mg/d)，隨訪平均4.8年。治療后LDL-C水平強(qiáng)化組為2.10 mmol/L(81 mg/dl)，標(biāo)準(zhǔn)組為2.69 mmol/L(104 mg/dl)。主要冠狀動脈事件強(qiáng)化組發(fā)生率9.3%，標(biāo)準(zhǔn)組為10.4%，強(qiáng)化組較標(biāo)準(zhǔn)組有下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.07)；其他次要終點如非致死性心梗強(qiáng)化組發(fā)生6.0%，標(biāo)準(zhǔn)組為7.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)；主要心血管事件強(qiáng)化組有533例，標(biāo)準(zhǔn)組有608例(P=0.02)；任何冠狀動脈事件強(qiáng)化組有898例，標(biāo)準(zhǔn)組有1058例(P<0.001)。肝酶升高≥正常上限3倍和因不良反應(yīng)撤藥率強(qiáng)化組高于標(biāo)準(zhǔn)組(0.97%對0.11%和1.0%對0.1%)，結(jié)論提示，強(qiáng)化降脂有益，但應(yīng)注意安全性。6.2.1.9 中國冠心病二級預(yù)防研究(China Coronary Secondary Prevention Study，CCSPS)4870例(男性3986例，女性884例)有急性心肌梗死史的中國患者，年齡18～75歲，血清TC水平4.40～6.48 mmol/L(170～250 mg/dl)，平均5.37 mmol/L)。隨機(jī)服用血脂康0.6g或安慰劑每天2次，平均隨訪4年。結(jié)果表明：與安慰劑組比較，血脂康組冠心病死亡與非致死性心肌梗死的發(fā)生率降低45%，各種原因的總死亡降低33%，腫瘤死亡降低55%，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和(或)CABG術(shù)的需求減少33%，不良事件未見增加。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血壓的患者經(jīng)血脂康治療后獲益更顯著。6.2.2對急性冠脈綜合征降脂治療的臨床證據(jù)6.2.2.1積極降脂治療減少心肌缺血事件研究(Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering， MIRACL)3086例不穩(wěn)定心絞痛或無ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96小時內(nèi)隨機(jī)分為阿托伐他汀(80 mg/d)治療組和安慰劑組。平均觀察16周。結(jié)果為主要聯(lián)合終點(死亡、非致性心肌梗死、心肺復(fù)蘇或再次發(fā)作心絞痛并觀察證據(jù)需住院治療)發(fā)生的危險性阿托伐他汀組(14.8%)比對照組(17.4%)降低16%(P=0.048)。研究表明急性冠狀動脈綜合征患者早期應(yīng)用他汀類藥物治療可顯著減少心肌缺血事件再發(fā)。6.2.2.2普伐他汀或阿托伐他汀評估和感染——心肌梗死溶栓22 (Pravastatin or Atorvaststin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22，PROVE-IT-TIMI)4162例急性冠脈綜合征患者。隨機(jī)分入常規(guī)降脂組(普伐他汀40 mg/d)或強(qiáng)化降脂治療組(阿托伐他汀80 mg/d)，平均隨訪24月。結(jié)果表明，與常規(guī)降脂組比，強(qiáng)化降脂組的復(fù)合終點(各種原因的死亡、心肌梗死、需要再住院的確診不穩(wěn)定性心絞痛、血運重建及腦卒中)降低16%(P<0.005)。強(qiáng)化組的LDL-C降低至1.86 mmol/L(72 mg/dl)。結(jié)論是，對急性冠脈綜合征患者，強(qiáng)化降脂治療在減少重大心血管事件優(yōu)于常規(guī)治療。6.2.2.3 A到Z試驗(A to Z Study)該試驗的Z階段為降脂治療試驗，目的為比較他汀早期積極治療與延遲一般治療對急性冠脈綜合征的結(jié)果。4497例急性冠脈綜合征患者，血TC<6.22 mmol/L(240 mg/dl)，隨機(jī)雙盲分入：(1)積極組(2265例)，給予辛伐他汀40 mg/d，1月后增至80 mg/d；(2)一般組(2232例)，先給予安慰劑4月，以后給予辛伐他汀20 mg/d。隨訪2年。治療中LDL-C水平服安慰劑時為3.16 mmol/L(122 mg/dl)，服辛伐他汀20 mg/d后為1.99 mmol/L(77 mg/dl)，而在積極組中40 mg/d后為1.76 mmol/L(68 mg/dl)，80 mg/d后為1.63 mmol/L(63 mg/dl)。積極組與一般組比，復(fù)合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、卒中)的發(fā)生率為14.4%比16.7%(P=0.14)，心血管死亡為4.1%比5.4%(P=0.05)；治療前4個月兩組無差別，4個月后積極組優(yōu)于一般組(P=0.02)。肌病的發(fā)生：辛伐他汀80 mg/d時為9例，其中3例有肌溶；20～40 mg/d時為0例，安慰劑時為1例。結(jié)論：早期積極他汀治療趨向于有益，但未達(dá)到預(yù)期終點目標(biāo)。大劑量辛伐他汀治療肌病的發(fā)生有所增多。6.2.3 特殊人群的降脂臨床試驗6.2.3.1老年人群的降脂試驗高危老年人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk，PROSPER) 5804例(男2804例，女性3000例)年齡70～82歲有血管病史或心血管病危險因子的老年患者，隨機(jī)給普伐他汀40 mg/d或安慰劑。隨訪平均3.2年。結(jié)果與安慰劑比，普伐他汀組LDL-C水平降低34%，復(fù)合臨床終點降低15%，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19%，卒中或全因死亡無差別。結(jié)論認(rèn)為，對心血管高危的老年患者也應(yīng)進(jìn)行降脂治療。6.2.3.2冠狀動脈介入治療后的降脂治療氟伐他?。▉磉m可）干預(yù)預(yù)防研究(Lescol Intervention Prevention Study，LIPS)1677例已接受經(jīng)皮冠脈介入治療的冠心病者。隨機(jī)給氟伐他汀80 mg/d或安慰劑，隨訪3年。結(jié)果氟伐他汀組平均LDL-C降至2.59 mmol/L(100 mg/dl)，而對照組為3.37 mmol/L(130 mg/dl)。與安慰劑組比，氟伐他汀組主要心臟不良事件(心臟死亡、非致死性心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）、再次PCI)發(fā)生的危險性降低22%。結(jié)論認(rèn)為，對于已接受PCI術(shù)的患者，積極服用他汀類進(jìn)行降脂治療，可明顯降低心血管事件發(fā)生的危險。6.2.3.3糖尿病降脂試驗協(xié)作阿托伐他汀糖尿病研究(Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study， CARDS)2838例40～75歲2型糖尿病患者，至少還有高血壓、視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、吸煙之一危險因素，LDL-C<4.14 mmol/L(140 mg/dl)，TG<6.78 mmol/L(600 mg/dl)，隨機(jī)雙盲給阿托伐他汀10 mg/d或安慰劑。隨訪4年。結(jié)果治療組TC和LDL-C水平各下降26%和40%，重要心血管事件減少37%，卒中減少48%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，總死亡率減少27%。耐受良好。該研究的結(jié)論是：阿托伐他汀治療糖尿病有益。糖尿病粥樣硬化干預(yù)試驗(Diabetes Atherosclerosis Intervention Study，DAIS)418例糖尿病患者輕度血脂升高[平均TG 2.42 mmol/L(214 mg/dl)，LDL-C3.44 mmol/L(133 mg/dl)]，冠脈造影至少一支病變，隨機(jī)給非諾貝特200 mg/d或安慰劑，隨訪3年。造影復(fù)查治療組冠脈病變比對照組發(fā)展少42%，管腔少縮小40%；TG下降39%，LDL-C下降15%，HDL-C上升6.9%。該研究的結(jié)論是：非諾貝特對2型糖尿病有降脂減輕粥樣硬化之效。6.2.3.4高血壓患者的降脂試驗盎格魯-斯堪地那維亞心臟預(yù)后試驗(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial， ASCOT)19 342例40～79歲的高血壓并有3種以上危險因素的患者隨機(jī)給予兩種降壓藥復(fù)方治療，其中10 305例隨機(jī)給予阿托伐他汀10mg/d或安慰劑，其血TC<6.48 mmol/L(250mg/dl)，LDL-C平均3.45mmol/L.計劃治療5年，但在3.3年發(fā)現(xiàn)兩組終點事件已有顯著差別，提前終止。與安慰劑組比，他汀組卒中減少27%(P=0.024)；總冠狀動脈事件減少36%(P=0.0005)。該研究的結(jié)論是：他汀類藥物對高血壓合并多個危險因素的患者能有效地減少心血管事件。7 血脂異常的治療7.1■ 血脂異常的治療原則血脂異常治療的最主要目的是為了防治冠心病，所以應(yīng)根據(jù)是否已有冠心病或冠心病等危癥以及有無心血管危險因素，結(jié)合血脂水平，進(jìn)行全面評價，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平。由于血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系，所以飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。無論是否進(jìn)行藥物調(diào)脂治療都必須堅持控制飲食和改善生活方式。根據(jù)血脂異常的類型及其治療需要達(dá)到的目的，選擇合適的調(diào)脂藥物。需要定期地進(jìn)行調(diào)脂療效和藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。在決定采用藥物進(jìn)行調(diào)脂治療時，需要全面了解患者患冠心病及伴隨的危險因素情況。在進(jìn)行調(diào)脂治療時，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)。臨床上在決定開始藥物調(diào)脂治療以及擬定達(dá)到的目標(biāo)值時，需要考慮患者是否同時并存其他冠心病的主要危險因素（即除LDL-C以外的危險因素）。分析這些冠心病的主要危險因素將有助判斷罹患冠心病的危險程度，由此決定降低LDL-C的目標(biāo)值。不同的危險人群，開始藥物治療的LDL-C水平以及需達(dá)到的LDL-C目標(biāo)值有很大的不同（表6）。主要結(jié)合我國人群的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)制定這些數(shù)值。血清TG的理想水平是＜1.70 mmol/L(150 mg/dl)，HDL-C≥1.04 mmol/L40 mg/dl)。對于特殊的血脂異常類型，如輕中度TG水平升高[2.26～5.64 mmol/L(200～499 mg/dl)]，LDL-C水平達(dá)標(biāo)仍為主要目標(biāo)，非HDL-C達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)，即非HDL-C=TC—HDL-C，其目標(biāo)值為LDL-C目標(biāo)值+ 0.78 mmol/L(30 mg/dl)；而重度高甘油三酯血癥[≥5.65 mmol/(500 mg/dl )]，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應(yīng)積極降低TG水平。7.2■ 治療性生活方式改變7.2.1基本原則治療性生活方式改變（Therapeutic Life-style Change， TLC）是個體策略的一部分，是控制血脂異常的基本和首要措施。近年的臨床干預(yù)試驗表明，恰當(dāng)?shù)纳罘绞礁淖儗Χ鄶?shù)血脂異常者能起到與降脂藥相近似的治療效果，在有效控制血脂的同時可以有效減少心血管事件的發(fā)生。治療性生活方式改變是針對已明確的可改變的危險因素如飲食、缺乏體力活動和肥胖，采取積極的生活方式改善措施。其對象和內(nèi)容與一般保健不同。7.2.2主要內(nèi)容（表7） 1．減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。2．選擇能夠降低LDL-C的食物（如植物固醇、可溶性纖維）。3．減輕體重。4．增加有規(guī)律的體力活動。5．采取針對其他心血管病危險因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等。上述1～4項措施均能夠起到降低LDL-C的作用。減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入對降低LDL-C作用最直接，效果最明顯，也最容易做到。在有條件的人群，選用能夠降LDL-C的膳食成分（如植物固醇、可溶性纖維）也有明顯效果。達(dá)到降低LDL-C的效果后，TLC的目標(biāo)應(yīng)逐步轉(zhuǎn)向控制與血脂異常相關(guān)的并發(fā)臨床情況如代謝綜合征和糖尿病等。應(yīng)用減重治療和增加體力活動的措施可以加強(qiáng)降LDL-C效果，還可以獲得降低LDL-C之外進(jìn)一步降低缺血性心血管病危險的效益。針對其他心血管病危險因素的TLC（包括戒煙、限鹽以降低血壓等）雖然不直接影響LDL-C水平，但臨床上遇到吸煙的患者和合并高血壓的患者時則必須積極進(jìn)行，以便進(jìn)一步控制患者的心血管病綜合危險。7.2.3健康生活方式的評價飲食治療的前3個月優(yōu)先考慮降LDL-C。因此，在首診時醫(yī)生應(yīng)通過詢問和檢查了解患者在以下幾方面是否存在問題：(1）是否進(jìn)食過多的升高LDL-C的食物；(2）是否肥胖；(3）是否缺少體力活動；(4）如肥胖或缺少體力活動；（5）是否有代謝綜合征。為了解和評價患者攝入升高LDL-C食物的狀況，推薦使用高脂血癥患者膳食評價表(表8)。該表雖然不能取代營養(yǎng)師所作的系統(tǒng)性膳食評價，但可以幫助臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者所進(jìn)食的能升高LDL-C的食物，以便有效指導(dǎo)下一步的干預(yù)。7.2.4 TLC實施方案首診發(fā)現(xiàn)血脂異常時，除了進(jìn)行上述的健康生活方式評價外，應(yīng)立即開始必要的TLC。如前所述，首診開始的TLC主要是減少攝入飽和脂肪和膽固醇，也鼓勵開始輕、中度的體力活動。在TLC進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)監(jiān)測患者的血脂水平，如果已達(dá)標(biāo)或有明顯改善，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行TLC。否則，可通過如下手段來強(qiáng)化降脂。首先，對膳食治療再強(qiáng)化。其次，選用能降低LDL-C的植物固醇（但目前國內(nèi)尚無上市產(chǎn)品）。也可以通過選擇食物來增加膳食纖維的攝入。含膳食纖維高的食物主要包括：全谷類食物、水果、蔬菜和各種豆類。TLC再進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)再次監(jiān)測患者的血脂水平，如已達(dá)標(biāo)，繼續(xù)保持強(qiáng)化TLC。如血脂繼續(xù)向目標(biāo)方向改善，仍應(yīng)繼續(xù)TLC，不應(yīng)啟動藥物治療。如檢測結(jié)果表明不可能僅靠TLC達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮加用藥物治療。經(jīng)過上述2個TLC療程后，如果患者有代謝綜合征，應(yīng)開始針對代謝綜合征的TLC。代謝綜合征一線治療主要是減肥和增加體力活動。在達(dá)到滿意療效后，定期監(jiān)測患者的依從性。在TLC的第1年，大約每4～6月應(yīng)隨診一次，以后每6～12個月隨診一次。對于加用藥物治療的患者，更應(yīng)經(jīng)常隨訪。7.2.5 降脂效果醫(yī)生對于啟動和維持TLC均起著至關(guān)重要的作用。醫(yī)生的知識、態(tài)度和說服技巧決定了TLC能否成功。醫(yī)生需具備評價缺血性心血管病危險、評價膳食是否合理、制定和解釋治療計劃的能力。應(yīng)向患者說明TLC的多重效益，并強(qiáng)調(diào)說明即使使用藥物仍需要TLC。盡管目前有了多種有效改善血脂的藥物，醫(yī)生仍不應(yīng)忽視TLC降低心血管病危險的能力。表9中列出的TLC降低LDL-C的效果說明，多種手段結(jié)合的TLC綜合降低LDL-C的效果可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物的治療效果。7.2.6 TLC與缺血性心血管病病的一、二級預(yù)防由于TLC具有明顯的降脂效果，在依從性良好的情況下效果可與他汀類藥物相媲美，并具有更好的成本效果，無論對于缺血性心血管病的一級預(yù)防還是二級預(yù)防，TLC均應(yīng)作為所有血脂異常患者的首選治療措施。7.3 血脂異常的藥物治療臨床上供選用的調(diào)脂藥物可分為5類：①他汀類；②貝特類；③煙酸類；④樹脂類；⑤膽固醇吸收抑制劑；⑥其他。7.3.1 他汀類他汀類（statins）也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A， HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血漿LDL的分解代謝的作用，此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件的減少有關(guān)。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。7.3.1.1．循證醫(yī)學(xué)證據(jù)20世紀(jì)后期4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等 5項大規(guī)模臨床試驗相繼發(fā)表，為他汀藥物防治冠心病提供了堅實的證據(jù)。這5項大規(guī)模臨床試驗被認(rèn)為在冠心病防治史上具有里程碑式的意義，其共同特點是這些試驗都證實他汀類藥物降低TC、LDL-C和TG水平，升高HDL-C水平，其中特別顯著的是LDL-C水平大幅度降低；冠心病病死率和病殘率明顯降低，尤其是總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加。研究結(jié)果一致肯定了用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療在冠心病的一級和二級預(yù)防取得益處，并表示該類降脂藥物長期應(yīng)用的良好安全性。隨后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、 PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列臨床試驗更廣泛深入地探討他汀在不同階段不同范圍冠心病的臨床應(yīng)用。試驗結(jié)果使他汀的用途從穩(wěn)定型冠心病的二級預(yù)防擴(kuò)展到冠心病急性發(fā)病時，以及不同危險的人群。試驗還探討對高危冠心病患者積極降脂治療的可能性和價值。本世紀(jì)初，使血清LDL-C降至2.59mmol/L已完全可能并證明即使高?；颊咭泊_實受益，因而此水平被定為防治的目標(biāo)值。新的他汀問世使LDL-C降到更低水平成為可能。冠狀動脈搭橋術(shù)后試驗（Post-CABG）、AVERT、MIRACL、PROVE-IT、TNT和IDEAL等試驗的研究結(jié)果均顯示積極降脂治療，使LDL-C降至2 mmol/L左右可獲得更大的臨床益處。因此2004年后認(rèn)為對極高危人群，將LDL-C降至更低的水平也是一種合理的臨床選擇。7.3.1.2．降脂療效國內(nèi)已上市的他汀類有：洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他?。⊿imvastatin）、普伐他?。≒ravastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）和阿托伐他?。ˋtorvastatin）。已完成臨床試驗的有瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），正在進(jìn)行臨床研究的有匹他伐他?。╬itavastatin）。他汀類藥物使LDL-C降低18%～55%；HDL-C升高5%～15%；TG降低7%～30%。5種我國已上市他汀類藥物降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的不同劑量療效比較見表10。他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大一倍時，其降低TC的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。當(dāng)前認(rèn)為，使用他汀應(yīng)使LDL-C至少降低30%～40%，要達(dá)到這種降低幅度所需各他汀類藥物的劑量見表11。另外，國產(chǎn)中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用劑量為0.6g，2次/天?？墒筎C降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。7.3.1.3．臨床應(yīng)用注意事項及安全性評價大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。有0.5%～2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，且呈劑量依賴性。由他汀引起并進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀后，轉(zhuǎn)氨酶常不一定再次升高。膽汁淤積和活動性肝病被列為使用他汀類藥物的禁忌證。他汀可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過正常上限的10倍[即10×ULN，（upper limits of normal，ULN）表示酶學(xué)指標(biāo)的正常上限升高倍數(shù)]和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，這是他汀最危險的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可以引起死亡。在安慰劑對照試驗中，不同他汀類藥物的肌肉不適發(fā)生率不同，一般在5%左右。有些患者無肌肉不適而有輕至中度的CK升高，由于CK升高不具特異性，與藥物的關(guān)系須仔細(xì)分析后判定。接受他汀治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肌炎（以肌肉疼痛、觸痛或無力，通常伴CK水平高于10×ULN為特征）可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死，威脅生命。過去曾上市的西立伐他汀因嚴(yán)重肌炎和橫紋肌溶解發(fā)生較多而不再被應(yīng)用。肌炎最常發(fā)生于合并多種疾病和（或）使用多種藥物治療的患者。單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀治療很少發(fā)生肌炎，但當(dāng)使用大劑量他汀或與其他藥物合用時，包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類，肌炎的發(fā)生率增加。多數(shù)他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素（cytochrome P-450， CYP450）進(jìn)行代謝（見表12），因此同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物同用時會發(fā)生不利的藥物相互作用。聯(lián)合使用他汀類藥物和貝特類藥物有可能會增加發(fā)生肌病的危險，必須合用時要采取謹(jǐn)慎、合理的方法。他汀類藥物忌用于孕婦。吉非貝齊通過抑制CYP450酶升高他汀濃度，還可能抑制他汀的葡萄糖醛酸化，從而導(dǎo)致副作用發(fā)生危險增加。他汀類藥物與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生相互作用的危險較他汀類藥物與吉非貝齊聯(lián)合應(yīng)用要小。為了預(yù)防他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生，應(yīng)十分注意可增加其發(fā)生危險的情況：①高齡（尤其大于80歲）患者（女性多見）;②體型瘦小、虛弱; ③多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全）;④合用多種藥物; ⑤圍手術(shù)期; ⑥合用下列特殊的藥物或飲食，如貝特類（尤其是吉非貝齊）、煙酸（罕見）、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮（抗抑郁藥）、維拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒（肌病的非獨立易患因素）；⑦劑量過大。在啟用他汀類藥物時，要檢測肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）和CK，治療期間定期監(jiān)測復(fù)查。輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高（少于3×ULN）并不看作是治療的禁忌證。無癥狀的輕度CK升高常見。建議患者在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時應(yīng)及時報告，并進(jìn)一步檢測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。其他情況的處理如下：（1）如果患者報告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK并與治療前水平進(jìn)行對比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。（2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因如運動和體力勞動。對于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。（3）一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10×ULN，應(yīng)停止他汀治療。（4）當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛， CK不升高或中度升高（3～10×ULN），應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度（應(yīng)及時停藥）。如果患者有肌肉不適和（或）無力，且連續(xù)檢測CK有進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥。然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。

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