普通內(nèi)科

維生素D屬脂溶性激素原，在肝臟羥化為25羥維生素D[25(OH)D]，再于腎臟羥化為1,25二羥維生素D[1,25 (OH) D]，1,25 (OH) D的生理活性較高。維生素D通過維生素受體（VDR）發(fā)揮作用，大腦、心臟、胰腺、皮膚和胃腸道等均有VDR。 以往認(rèn)為，預(yù)防和治療佝僂病需要補(bǔ)充維生素D，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅可調(diào)節(jié)血鈣水平，還與心血管疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等密切相關(guān)，有關(guān)補(bǔ)鈣和補(bǔ)充維生素D觀念也有了更新。正因如此，有關(guān)維生素D的新認(rèn)識入選了2008年WebMD的十大健康新聞。隨著研究的日益廣泛和深入，維生素D有望成為疾病防治領(lǐng)域的“明日之星”。半數(shù)美國人患維生素D缺乏癥 多數(shù)專家認(rèn)為，25(OH)D 、腎臟病、肝病、藥物（糖皮質(zhì)激素、抗驚厥藥、抗排異藥和抗HIV藥）等。心血管病:維生素D缺乏是始作俑者 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死、腦卒中、心力衰竭、糖尿病和外周動(dòng)脈疾病患者中維生素D不足或缺乏較為常見。 冠心病 在冠狀動(dòng)脈病變相似的患者中，低維生素D者發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D≤15 ng/ml者的心肌梗死發(fā)病率明顯高于≥30ng/ml者。一項(xiàng)長達(dá)8年的隨訪發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可降低冠心病患病率。近期的Meta分析納入了18項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的37 000人，證實(shí)維生素D攝入>500 IU/d可降低心血管死亡和全因死亡。 高血壓病 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受損可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）激活，引起高血壓和心肌肥厚。2項(xiàng)前瞻研究均提示，維生素缺乏的男性（ 維生素D缺乏在2型糖尿?。═2DM）患者中更常見。1,25(OH)D可使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升，導(dǎo)致胰島素分泌受損和糖耐量下降。研究發(fā)現(xiàn)，隨空腹血糖水平升高，25(OH)D水平降低，25(OH)D 等腫瘤的死亡率較低。他們猜想體內(nèi)維生素D可能對某些腫瘤，如前列腺癌和結(jié)腸癌等有防治作用。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，長期服用維生素D的女性發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低67%，紫外線照射量與非皮膚癌死亡存在反向關(guān)系。 Freedman等的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌結(jié)腸癌發(fā)病與光照時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，皮膚癌發(fā)病則與光照差異呈正相關(guān)。關(guān)于曬太陽導(dǎo)致皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加，有專家指出，曬太陽每導(dǎo)致1例皮膚癌的同時(shí)，維生素D能預(yù)防30例癌癥死亡事故。 對12萬人的長期隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，服用維生素D 300～449 IU/d者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比不服用者低43%，服用維生素D 150～299 IU/d者比 肌痛和乏力是女性嚴(yán)重維生素D缺乏癥的主要臨床表現(xiàn)。在非特異骨骼肌疼痛的患者中，93%存在25(OH)D缺乏，其中28%為嚴(yán)重不足。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D降低跌倒的風(fēng)險(xiǎn)主要為肌肉功能改善，力量加強(qiáng)。服用他汀類藥物所致肌痛的部分原因可能由于維生素D缺乏，而補(bǔ)充維生素D則可能改善他汀相關(guān)肌痛。 預(yù)防跌倒 據(jù)估計(jì)，65歲以上的老人約30%每年發(fā)生一次跌倒，80歲以上者該比例高達(dá)40%～50%，而跌倒是老年人外傷致殘的最主要原因。隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充維生素D 800 IU/d者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)最低，而補(bǔ)充200～600IU/d者該風(fēng)險(xiǎn)無差異。Meta分析提示，與補(bǔ)鈣或安慰劑者相比，維生素D可使跌倒危險(xiǎn)降低22%，且不依賴于性別、額外補(bǔ)鈣、維生素D補(bǔ)充種類及時(shí)程。目前認(rèn)為，維生素D降低骨折風(fēng)險(xiǎn)除改善骨密度外，還可直接改善肌力。 自身免疫性疾病 維生素D可多方位調(diào)控機(jī)體的免疫功能，包括調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞分化、淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子排泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充維生素D對于多種自身免疫性疾病有治療作用，如自身免疫性腦脊髓炎、抗原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、T1DM、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。最近研究證實(shí)，高維生素D狀態(tài)與遠(yuǎn)期多發(fā)性硬化癥發(fā)生率低有關(guān)。 結(jié)核病 臨床研究顯示，約50%以上的結(jié)核病患者存在維生素D低下，原因主要包括：（1）飲食中維生素D含量不足，接受陽光照射少且體內(nèi)合成不足；（2）利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物可引起血清維生素D水平下降。因此結(jié)核病患者不僅易發(fā)維生素D缺乏，甚至可出現(xiàn)軟骨病。為預(yù)防上述風(fēng)險(xiǎn)，專家建議將補(bǔ)充維生素D做為抗結(jié)核病的重要輔助治療手段。 此外，維生素D缺乏還與乳糜瀉、囊性纖維化和肝臟疾病有關(guān)。補(bǔ)充維生素D優(yōu)于補(bǔ)鈣 補(bǔ)充維生素D的獲益和安全性明顯優(yōu)于鈣劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)鈣可能增加心血管事件，特別在慢性腎功能不全患者，因?yàn)殁}劑可能加速動(dòng)脈鈣化。相比，冠狀動(dòng)脈鈣化程度與維生素D水平呈反比。 美國政府建議，年齡

一、編寫背景及原則 1、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組成立(2002．7．7)。 2、衛(wèi)生部疾病控制司和中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委托腦血管病學(xué)組，組織多學(xué)科專家編寫《中國腦血管病防治指南》(2002年第四季度開始)。 3、編寫原則：以循證醫(yī)學(xué)結(jié)果為依據(jù)，借鑒國內(nèi)外近期公布的腦血管病及相關(guān)疾病防治指南的內(nèi)容；以認(rèn)真、科學(xué)、求實(shí)的態(tài)度，遵循科學(xué)性、實(shí)用性和可行性，并盡可能與國際接軌的原則，結(jié)合我國實(shí)際，在廣泛征求相關(guān)學(xué)科專家意見的基礎(chǔ)上，經(jīng)多次討論、反復(fù)修改而成。 二、內(nèi)容 第一章腦血管病的一級預(yù)防 第一節(jié)我國腦血管病的流行現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢 目前腦血管病已成為危害我國中老年人身體健康和生命的主要疾病。城市居民腦血管病死亡已上升至第一、二位，農(nóng)村地區(qū)在20世紀(jì)90年代初腦血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。全國每年新發(fā)腦卒中約200萬人；每年死于腦血管病約150萬人；存活的患患者數(shù)(包括已痊愈者)600—700萬。全國每年因本病支出接近200億元人民幣，給國家和眾多家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 第二節(jié)腦血管病的危險(xiǎn)因素及其干預(yù)管理 一、高血壓 高血壓是腦出血和腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)有研究顯示：在控制了其他危險(xiǎn)因素后，收縮壓每升高10mmHg，腦卒中發(fā)病的相對危險(xiǎn)增加49％，舒張壓每增加5mmHg，腦卒中發(fā)病的相對危險(xiǎn)增加46％。一項(xiàng)中國老年收縮期高血壓臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨訪4年后，降壓治療組比安慰劑對照組腦卒中的死亡率降低58％。 建議：(1)進(jìn)一步加強(qiáng)宣傳教育力度，努力提高居民預(yù)防腦卒中的意識，主動(dòng)關(guān)心自己的血壓；建議≥35歲者每年測量血壓1次，高血壓患者應(yīng)經(jīng)常測量血壓(至少每2—3個(gè)月測量1次)，以調(diào)整服藥劑量。 (2)各級醫(yī)院應(yīng)盡快建立成年人首診測量血壓制度；(3)各地應(yīng)積極創(chuàng)造條件建立一定規(guī)模的示范社區(qū)，定期篩查人群中的高血壓患者并給予恰當(dāng)?shù)闹委熀碗S診。(4)對于早期或輕癥患者首先采用改變生活方式治療，3個(gè)月效果仍不佳者應(yīng)加用抗高血壓藥物治療。 二、心臟病 有心臟病的人發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)都要比無心臟病者高2倍以上。非辦膜病性房顫的患者每年發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性為3％一5%75歲者．INR應(yīng)在1．6—2．5之間為宜；或口服阿司匹林50一300mg/d．或其他抗血小板聚集藥物。(4)冠心病高?；颊咭矐?yīng)服用小劑量阿司匹林50—150mg／d，或其 他抗血小板聚集藥物。 三、糖尿病 糖尿病是腦血管病重要的危險(xiǎn)因素。Ⅱ型糖尿病患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性增加2倍。 建議：(1)有心腦血管病危險(xiǎn)因素的人應(yīng)定期檢測血糖，必要時(shí)測定糖化血紅蛋白(HbAlc)和糖化血漿白蛋白。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)同中國糖尿病防治指南一致．(2)糖尿病患者應(yīng)首先控制飲食、加強(qiáng)體育鍛煉，2—3個(gè)月血糖控制仍不滿意者，應(yīng)選用口服降糖藥或使用胰島素治療。(3)糖尿病患者更應(yīng)積極治療高血壓、控制體重和降低膽固醇水平。 四、血脂異常 大量研究已經(jīng)證實(shí)血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低與心血管病有密切關(guān)系。 建議：(1)血脂異常，尤其合并有高血壓、糖尿病、吸煙等其他危險(xiǎn)因素者首先應(yīng)改變不健康的生活方式，并定期復(fù)查血脂．改變生活方式無效者采用藥物治療。(2)對既往有TIA、缺血性卒中或冠心病史，且TC高于5mmol／L的患者采用他汀類藥物治療。TG增高者選用貝丁酸類藥物治療。 五、吸煙經(jīng)常吸煙是一個(gè)公認(rèn)的缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。其對機(jī)體產(chǎn)生的病理生理作用是多方面的，主要影響全身血管和血液系統(tǒng)，如：加速動(dòng)脈硬化、升高纖維蛋白原水平、促使血小板聚集、降低高密度脂蛋白水平等．長期被動(dòng)吸煙也可增加腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)。 建議：(1)勸吸煙者戒煙(動(dòng)員吸煙者親屬參與勸說，提供有效的戒煙方法)。(2)動(dòng)員全社會(huì)參與，在社區(qū)人群中采用綜合性控?zé)煷胧ξ鼰熣哌M(jìn)行干預(yù)。(3)促進(jìn)各地政府部門盡快制定吸煙法規(guī)，如在辦公室、會(huì)議室、飛機(jī)、火車等公共場所設(shè)立無煙區(qū)，僅在指定地點(diǎn)可供吸煙，以減少被動(dòng)吸煙的危害。 六、飲酒 人群研究證據(jù)已經(jīng)顯示，酒精攝人量對于出血性卒中有直接的劑量相關(guān)性。但對于缺血性卒中的相關(guān)性目前仍然有爭議。 建議：(1)對不飲酒者不提倡用少量飲酒來預(yù)防心腦血管??；孕婦更應(yīng)忌酒。(2)飲酒者一定要適度，不要酗酒；男性每日飲酒的酒精含量不應(yīng)超過20—30g，女性不應(yīng)超過15—20g。 七、頸動(dòng)脈狹窄 國外一些研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上人群中有7％一10％的男性和5％一7％的女性頸動(dòng)脈狹窄大于50％。 建議：(1)對無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者一般不推薦手術(shù)治療或血管內(nèi)介入治療，首選阿司匹林等抗血小板藥或他汀類藥物治療．(2)對于重度頸動(dòng)脈狹窄(>70％)的患者，在有條件的地方可以考慮行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或血管內(nèi)介入治療術(shù)(但術(shù)前必需根據(jù)患者和家屬的意愿、有無其他合并癥以及患者的身體狀況等進(jìn)行全面的分析討論后確定)。 八、肥胖 國內(nèi)對10個(gè)人群的前瞻性研究表明，肥胖者缺血性卒中發(fā)病的相對危險(xiǎn)度為2．2。近年有幾項(xiàng)大型研究顯示，腹部肥胖比體重指數(shù)(BMI)增高或均勻性肥胖與卒中的關(guān)系更為密切。 建議：(1)勸說超重者和肥胖者通過采用健康的生活方式、增加體力活動(dòng)等措施減輕體重，降低卒中發(fā)病的危險(xiǎn)。(2)提倡健康的生活方式和良好的飲食習(xí)慣．成年人的BMI(kg／m)應(yīng)控制在肺炎及肺水腫 約5．6 %卒中患者合并肺炎。誤吸是卒中合并肺炎的主要原因。意識障礙、吞咽困難是導(dǎo)致誤吸的主要危險(xiǎn)因素。15％～25％卒中l(wèi)患者死亡是細(xì)菌性肺炎所斂。急性腦卒中可并發(fā)急性肺水腫，神經(jīng)源性肺水腫見于30％～70％重癥蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血患者．偶可見于腦梗死患者。早期識圳和處理卒中患者的吞咽問題和誤吸，對預(yù)防吸人性肺炎有顯著性作用。肺炎的治療主要包括呼吸支持(如氧療)和抗生素治療。神經(jīng)源性肺水腫應(yīng)針對原發(fā)的腦卒中進(jìn)行病因治療，以降顱內(nèi)壓和保護(hù)腦細(xì)胞為主要手段。 第四節(jié)血糖改變 半數(shù)以上的急性腦血管病患者的血糖均增高，血糖的增高可以是原有糖尿病的表現(xiàn)或是應(yīng)激性反應(yīng)。高血糖可見于各種類型的急性腦血管病，且其預(yù)后均較血糖正常者差。 建議：(1)急性卒中患者應(yīng)常規(guī)檢測血糖．有血糖增高者應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。(2)急性卒中患者有血糖增高時(shí)應(yīng)使用胰島素將血糖控制在8．3mol／Ｌ以下。(3)急性卒中患者有低血糖時(shí)應(yīng)及時(shí)糾正。 第五節(jié)吞咽困難 卒中患者入院時(shí)45％(30％～65％)存在吞咽困難．其中約一半于發(fā)病6個(gè)月時(shí)仍然不能恢復(fù)正常的吞咽功能。43 9／6～54％有吞咽困難的卒中患者出現(xiàn)誤吸；在這些患者中，37％進(jìn)一步發(fā)展為肺炎，4％因肺炎而死亡。 吞咽困難治療的目的是預(yù)防吸入性肺炎，避免因飲食攝取不足導(dǎo)致的液體缺失和營養(yǎng)不良，以及重建吞咽功能。 第六節(jié)上消化道出血 上消化道出血的發(fā)生率高達(dá)30％，病情越重，上消化道出血的發(fā)生率越高。 上消化道出血的處理包括：(1)胃內(nèi)灌洗：冰生理鹽水100～200m[，其中50～100ml加入去甲。腎上腺素1～2mg口服；仍不能止血者．將另外50～100ml加入凝血酶1000～2000U口服。也可用立止血、云南白藥、止血敏、止血芳酸、生長抑素等。(2)使用制酸止血藥物：甲氰咪胍、洛賽克。(3)防治休克。(4)胃鏡下止血。(5)手術(shù)治療。 第七節(jié)尿失禁與尿路感染 第八節(jié)腦卒中后抑郁與焦慮狀態(tài) 建議：(1)重視對腦卒中患者精神情緒變化的監(jiān)控，提高對抑郁及焦慮狀態(tài)的認(rèn)識；(2)注重患者的心理護(hù)理．在積極治療原發(fā)病、康復(fù)和處理危險(xiǎn)因素外．家庭成員、心理醫(yī)生、臨床醫(yī)生、責(zé)任護(hù)士均可對患者進(jìn)行心理治療(解釋、安慰、鼓勵(lì)、保證)，針對患者不同情況，盡量消除存在的顧慮，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心；(3)一旦確診有抑郁癥和焦慮癥，首選第二代新型抗抑郁藥，即五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)；其次為第一代經(jīng)典抗抑郁藥，即三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)；(4)無論抑郁癥與焦慮癥，均應(yīng)同時(shí)輔以心理治療(見上述)及行為治療(主要是松弛療法，如生物反饋療法、音樂療法、瑜珈功、靜氣功等)。 第九節(jié)心臟損害 第十節(jié)急性腎功能衰竭 第十一節(jié)水電解質(zhì)紊亂 第十二節(jié)深部靜脈血栓形成與肺栓塞 第十三節(jié)腦卒中合并癲癇 第十四節(jié)褥瘡 第十五節(jié)體溫異常 第十章腦血管病的護(hù)理 第一節(jié)急診常規(guī)護(hù)理 第二節(jié)昏迷的護(hù)理 第三節(jié)癱瘓的護(hù)理 第四節(jié)上消化道出血的護(hù)理 第五節(jié)褥瘡的護(hù)理 第十一章腦血管病的康復(fù) 康復(fù)對腦血管病整體治療的效果和重要性已被國際公認(rèn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織1989年發(fā)表的資料，腦卒中患者經(jīng)康復(fù)后，第一年末約60％可達(dá)到日常生活活動(dòng)自理，20％需要一定幫助，15％需要較多幫助．僅5％需要全部幫助；且30％在工作年齡的患者，在病后1年末可恢復(fù)工作。 第一節(jié)腦卒中康復(fù)的基本條件 第二節(jié)主要神經(jīng)功能障礙的康復(fù) 建議：(1)重視早期康復(fù)：早期康復(fù)對于預(yù)防并發(fā)癥、改善功能非常重要，特別是早期床旁的康復(fù)如患肢的保護(hù)。被動(dòng)活動(dòng)等，這些方法簡單實(shí)用，很容易掌握，也非常有效，建議各醫(yī)院能充分重視。(2)強(qiáng)調(diào)持續(xù)康復(fù)：應(yīng)該指出的是，有些功能障礙是要遺留很長時(shí)間的，甚至終身遺留。因此，建議能建立起由綜合醫(yī)院急性期到社區(qū)醫(yī)療的持續(xù)康復(fù)體系，與國際上目前腦血管病康復(fù)方案相似，使患者享受到完整的康復(fù)。(3)重視心理康復(fù)：腦血管病患者的心理疾患非常突出，但往往會(huì)被忽略，心理疾患對患者的功能恢復(fù)非常不利，一定要高度重視，積極治療。(4)重視家庭成員的參與：患者最終要回歸家庭．因此家庭成員對患者恢復(fù)起非常重要的作用，應(yīng)該讓家庭成員充分了解患者的情況，包括功能障礙．心理問題，以便能相互適應(yīng)，還應(yīng)掌握一定的康復(fù)手段。為患者進(jìn)行必要的康復(fù)訓(xùn)練。腦淀粉樣血管病南京醫(yī)科大學(xué)腦血管病研究所(210000) 李作漢 腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy．CAA)是老年人一種獨(dú)立的腦血管病，臨床特征以癡呆、精神癥狀、反復(fù)和／或多發(fā)性腦葉出血為主要表現(xiàn)。其病理特點(diǎn)為大腦皮質(zhì)及軟腦膜的小血管壁內(nèi)的中層和彈力層有淀粉樣物質(zhì)沉著。從而導(dǎo)致血管壁壞死、出血。CAA已成為老年人原發(fā)性、非外傷性、非高血壓性腦出血的常見原因之一，其發(fā)病率隨年齡增長而有上升趨勢，目前已日漸受到重視。本文對CAA的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、病理改變、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、診斷和鑒別診斷以及治療和預(yù)后等作些概述。 一、流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素 根據(jù)尸檢的研究結(jié)果，隨著年齡的增長，CAA的發(fā)病率急劇上升。在60～69歲的人群中。CAA患者占4．7％～9．o％，但在高于90歲的人群中，升高至43％～58％。CAA導(dǎo)致老年人腦葉出血的比率較高．在日本一家醫(yī)院研究表明．1 979～1990年間，因非創(chuàng)傷性的腦葉出血進(jìn)行尸檢的患者中，38％的患者被證實(shí)患有CAA。在歐洲和北美國家．因高血壓性腦出血比率較多，且對于高血壓的治療改進(jìn)．CAA的相應(yīng)比較更高·在大于55歲腦葉出血及原因不明腦出血進(jìn)行病理檢查，其中74％(28／38)的患者患有CAA。男女性別在CAA發(fā)病中無差別．約為6：5。高血壓是否增加CAA相關(guān)的腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，仍不清楚。CAA、腦葉出血、高血壓合并存在的患者比率數(shù)值并不一致。在一組107例經(jīng)病理檢查確診的CAA患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中32例高血壓，僅比老年人群高血壓發(fā)病率稍高一點(diǎn)。在25例合并AD的CAA患者進(jìn)行研究，高血壓與腦出血之間沒有相關(guān)性。但對腦葉出血進(jìn)行研究，患者患有高血壓的傾向較高．在40％～70 %之間，但與腦出血常見的部位殼核、丘腦、腦橋、小腦相比，腦葉出血患者的高血壓傾向總是較低。對于腦葉出血的復(fù)發(fā)．高血壓似乎并不增加其風(fēng)險(xiǎn)?？鼓齽?如華法令)及溶栓藥(rt—PA)的使斤J。作為一項(xiàng)危險(xiǎn)岡素，已漸顯示出其臨床重要性。32例老年患者，均在服用華法令的同時(shí)出現(xiàn)腦葉出血,患者的apoE~2比例增高，提示有比較多的患者合并CAA，ll例進(jìn)行病理檢查．其中 7例被證實(shí)患有CAA。在心肌梗死進(jìn)行冠狀動(dòng)脈溶栓時(shí)，有5例出現(xiàn)腦出血,其中2例，尸檢證實(shí)有嚴(yán)重CAA?？鼓蛉芩〞r(shí)并發(fā)腦出血，其部位通常在腦葉且可能是多發(fā)出血。 CAA的特殊分子生物學(xué)危險(xiǎn)因素已被發(fā)現(xiàn)。在遺傳性標(biāo)記物中間，已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因突變位置，與顯性遺傳的CAA相關(guān)的腦出血有所聯(lián)系，這些基因位點(diǎn)突變在AB的遺傳編碼以及蛋白酶抑制劑組胺酸c的基因上。散發(fā)型CAA患者有一個(gè)基因標(biāo)記物即apoE基因型，已作為CAA引起腦葉出血者的遺傳性危險(xiǎn)因素以及疾病的標(biāo)記。apoEε2等位基因似乎在CAA相關(guān)的腦出血患者之間更為普遍，apoE~4等位基因與CAA相關(guān)的腦出血的關(guān)系，似乎與其與AD的關(guān)系無關(guān)。在91例CAA相關(guān)的腦出血中，經(jīng)活檢或尸檢病理證實(shí)，apoEε2及apoEε4等位基因出現(xiàn)的頻率分別為0．20及0．3l，較對照組o．09及0．14明顯增高。apoEε4等位基因似乎可增強(qiáng)Aβ在已形成的血管淀粉樣病損中的沉淀。apoEε2等位基因似乎與從淀粉樣沉積到血管病變的發(fā)生有關(guān)，這個(gè)過程又與腦出血相關(guān)。 二、病理改變 1．CAA本身的病理改變 病變部位：主要在大腦半球和枕葉、顳葉皮質(zhì)和軟腦膜的中小動(dòng)脈和毛細(xì)血管壁上，多數(shù)呈局限性、小片狀和對稱分布，少數(shù)可遍及整個(gè)大腦皮質(zhì)，頂葉和額葉也可輕度受損，個(gè)別以額葉病變最明顯。大腦白質(zhì)、基底節(jié)、小腦、腦干和腦靜脈很少受累。 肉眼所見：腦體積縮小，皮質(zhì)萎縮，腦重量減輕，平均比正常腦重量減輕，男性減輕150～200克，女性減輕150～160克。 鏡檢所見：淀粉樣沉積物大部分由纖維成分組成，呈p狀皺紙樣及剛果紅染色強(qiáng)陽性，偏振光鏡下呈雙抑射現(xiàn)象。少數(shù)淀粉樣物質(zhì)沉積由球蛋白、淀粉部分組成，也可含其他蛋白。淀粉樣物多沉積于動(dòng)脈壁的中層和外膜中。特別在鄰近外膜的外表面最明顯，嚴(yán)重時(shí)中層彈力層完全被淀粉樣所取代，以致中層薄弱，血管擴(kuò)張，微動(dòng)脈瘤形成或破裂引起出血。內(nèi)膜可見洋蔥樣增生或玻璃樣沉積，多伴有外膜膠原纖維增多和彈力層增厚。少數(shù)毛細(xì)血管外膜表面和其周圍腔中也有淀粉樣物沉積。此外，CAA的大腦皮質(zhì)內(nèi)可同時(shí)存在老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)及神經(jīng)細(xì)胞脫落，前二者出現(xiàn)量多而廣泛，后者則具有選擇性，三者出現(xiàn)部位和量缺乏相互關(guān)系。 2．CAA并發(fā)腦血管病變的病理改變 腦出血：CAA引起腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血較多，多局限于兩側(cè)半球的皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，易破入蛛網(wǎng)膜下腔，故可合并蛛網(wǎng)膜下腔出血或硬腦膜下血腫，而破入腦室者罕見。血腫可同時(shí)或相繼發(fā)生于不同腦葉，近表層區(qū)，尤其是枕葉、枕頂區(qū)或額葉。多為多發(fā)性出血，少數(shù)為單發(fā)性出血?？蔀辄c(diǎn)狀、粟粒狀、片狀或紡綞狀出血，有時(shí)出血灶可互相融合。 TIA和腦梗死：CAA也可引起缺血性卒中。曾報(bào)道23例CAA患者。其中腦梗死13例，腦出血9例，癡呆1例。病理證實(shí)，腦血管的淀粉樣浸潤可導(dǎo)致血管腔狹窄，小動(dòng)脈透明樣變，狹窄性血管內(nèi)膜增生，纖維蛋白樣變性及纖維性阻塞。這些病變均可致使大腦皮質(zhì)區(qū)局灶性缺血、梗死和軟化。 三、臨床表現(xiàn) CAA多發(fā)生于60歲以上的老年人，平均發(fā)病年齡為69．5歲，發(fā)病率常隨年齡的增高而增高。并常伴有Alzheimer病，文獻(xiàn)報(bào)道CAA患者中89％有AD、CAA患者腦部病理檢查常有老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)等老年變化，有時(shí)與AD難以區(qū)別。由于腦血管彌散性淀粉樣變性，廣泛性腦缺血，多數(shù)患者有不同程度的精神障礙和行為異常，表現(xiàn)為記憶力、定向力、計(jì)算力、綜合分析能力障礙或有幻覺妄想·有的出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)性興奮狀態(tài)或假性偏執(zhí)狀態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為言語困難、共濟(jì)失調(diào)、肌痙攣、陣攣或全身性抽搐，少數(shù)患者表現(xiàn)為輕偏癱、失語、同向偏盲、肌張力增高和假性球麻痹等。病情呈進(jìn)行性發(fā)展。晚期可發(fā)展為嚴(yán)重癡呆、昏迷或植物人狀態(tài)。少數(shù)患者早期無癡呆，或在腦卒中后才發(fā)生急性起病的癡呆。 CAA并發(fā)腦出血是正常血壓性腦出血的重要原因。CAA并發(fā)腦出血的發(fā)病率為2．0％～9．3％，占老年人腦葉出血的20％．CAA尸檢病例40％有腦出血，腦葉出血是CAA最常見的表現(xiàn)形式,CAA是老年腦葉血患者最常見的病因。大多發(fā)生于有AD癥狀的患者,少數(shù)亦可作為首發(fā)癥狀。發(fā)病前血壓多正常，部分患者發(fā)病時(shí)血壓有不同程度的升高。出血毓≯懈近的蛛網(wǎng)膜下腔引起頭痛、惡心、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、克氏征陽性等腦膜刺激癥狀。因出血灶較淺表，一般不破人腦室系統(tǒng)．所以起病時(shí)大多無意識障。少數(shù)患者可因出血的凝塊阻塞腦脊液通路或影響其再吸收．導(dǎo)致腦積水引起漸加重的意識障礙。如為多發(fā)性腦內(nèi)出血，臨床表現(xiàn)較兇險(xiǎn)。多以昏迷、偏癱、突發(fā)頭痛起病。伴惡心、嘔吐或精神錯(cuò)乩。如出血局限。多有明顯的定位癥狀：枕葉出血常出現(xiàn)皮質(zhì)盲或Anton綜合征(誤將自己想像當(dāng)成看解到的物品而否認(rèn)自己失明)。顳、頂葉出血可有偏盲或象限盲。額葉出血主要表現(xiàn)與精神障礙，如淡漠、無欲、健忘、呆滯等．可有摸索反射和強(qiáng)握反射陽性。CAA并發(fā)腦出血很少發(fā)生在非腦葉部位．故一般不發(fā)生在殼核、丘腦、腦橋等高血壓性腦出血的常見部位，但小腦可有不同數(shù)量的血管淀粉樣物，故有時(shí)也可為CAA合并出血的部位。CAA所致的腦出血另一特點(diǎn)為數(shù)月或數(shù)年之后有再出血傾向，甚至不同部位同時(shí)發(fā)生血腫。盡管CAA常嚴(yán)重累及軟腦膜血管，但與CAA相關(guān)的原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血非常少見。腰穿腦脊液壓力增高，呈均勻血性。 CAA并發(fā)缺血性卒中以TIA最常見，多見于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，可表現(xiàn)一過性偏身感覺障礙、輕偏癱和命名性失語。也可為椎一基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA，表現(xiàn)為一過性眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)及皮質(zhì)盲等。CAA并發(fā)腦梗死，多見于枕葉、顳后、頂葉與額葉，表現(xiàn)為相應(yīng)的臨床癥狀和體征．但一般比動(dòng)脈硬化性腦梗死范圍要小，癥狀較輕，但可多發(fā)與復(fù)發(fā)。 四、影像學(xué)改變 CAA并發(fā)腦出血時(shí)．常見部位為皮質(zhì)或皮質(zhì)下。頭顱CT顯示單發(fā)或多發(fā)腦葉出血．在枕葉．顳后一頂枕或額葉皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)可見高密度血腫影像，多數(shù)有繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血的征象。頭顱MRI還可顯示皮質(zhì)或皮質(zhì)下斑點(diǎn)狀出血灶，出血灶邊緣不整，可向白質(zhì)延伸，血腫周圍的密度區(qū)較寬。利用梯度回聲(敏感度權(quán)重的)MRI對老年腦葉出血的患者CAA診斷提供非常有用的信息。 五、診斷和鑒別診斷 1．診斷：目前尚缺乏對CAA的特異診斷方法，大多CAA病例均經(jīng)病理檢查后才作出診斷。塒于年過55歲患者·無明顯原因出現(xiàn)一處或多處腦葉出血灶，必須考慮CAA的可能性。MRI及血腫清除術(shù)中清除組織的病理檢查或大腦皮質(zhì)活檢為診斷可能的CAA提供了兩種途徑。 根據(jù)Il缶床和影像學(xué)資料。對診斷可能和很可能的CAA標(biāo)準(zhǔn)如下(與CAA有關(guān)的腦出血的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn))： 肯定是CAA，全面的尸檢證實(shí)：(1)腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下出血；(2)嚴(yán)重的CAA．伴隨血管病變；(3)沒有其他疾病的病理表現(xiàn)。 很可能是CAA，伴隨支持的病理證據(jù)臨床資料以及病理組織(清除的血腫或者腦皮質(zhì)活檢)證實(shí)：(1)腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下出血；(2)某種程度的CAA；(3)沒有其他疾病的病理表現(xiàn)。 很可能是CAA，臨床資料以及MRI或者CT證實(shí)：(1)復(fù)發(fā)出血限于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)域；(2)年齡≥55歲；(3)沒有其他導(dǎo)致出m的原因。 可能是CAA．臨床資料以及MRI證實(shí)：(1)單發(fā)出血。位于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)域；(2)年齡≥55歲；(3)沒有其他確定的導(dǎo)致出血出血的原因。 臨床上對于老年患者或癡呆人群中出現(xiàn)的自發(fā)性腦內(nèi)出血，特別是局限于大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下的多發(fā)性腦內(nèi)出血·血腫很快破人蛛網(wǎng)膜下腔者應(yīng)想到CAA引起的出血可能性。CAA臨床診斷要點(diǎn)可歸納如下：(1)多見于老年期．特別是70歲以上；(2)慢性進(jìn)行性癡呆或卒中后急性癡呆；(3)非外傷性、非高血壓性腦出血，頭顱CT或MRI在枕葉、顳葉、頂葉或額葉皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)可見血腫高密度影．常破人蛛網(wǎng)膜下腔；(4)部分患者以TIA或腦梗死起病，頭頂CT或MRI掃描可在上述部位顯示梗死灶；(5)卒中發(fā)作呈多發(fā)性或復(fù)發(fā)性；(6)病理學(xué)檢查有確診意義。腦組織活檢動(dòng)脈壁經(jīng)剛果紅染色后在旋光鏡下呈綠色的雙折射反應(yīng)，即可診斷為CAA。 2·鑒別診斷：CAA病與AD、Pick病、多發(fā)性梗死性癡呆、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病等癡呆鑒別，還需與高血壓性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及動(dòng)脈硬化性腦梗死等鑒別。 六、治療和預(yù)后 1．治療：抑制Aｐ形成的化學(xué)物，提高Ap沉積清除率的抗體正在研制中，其他潛在的可能預(yù)防淀粉樣物質(zhì)沉積的血管壁破裂的制劑包括Ap沉積抑制劑、抗氧化劑及抗炎性劑均在臨床試驗(yàn)階段。 多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和少數(shù)臨床報(bào)道應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物治療反應(yīng)性淀粉樣變性．可起到促進(jìn)淀粉樣物的亞 單位顆粒從尿中排除及控制臨床癥狀的作用。腎上腺皮質(zhì)激素，由于其可加速淀粉樣物的沉積，故其治療 作用尚有爭論。 CAA并發(fā)腦出血的急性處理，與其他腦出血處理原則相同。必要時(shí)可行血腫清除或腦葉切除。但外 科治療應(yīng)持慎重，因淀粉樣物替代了血管的中層結(jié)構(gòu)，影響了血管的收縮和止血過程，而易引起大出血，但 對反復(fù)出血的早期患者為了直接止血和防止再出血，可行手術(shù)治療。 并發(fā)TIA或腦梗死者，按缺血性卒中相應(yīng)原則處理，但禁用抗血小板聚集藥、抗凝藥及溶栓藥。 伴有癡呆者可應(yīng)用促進(jìn)腦細(xì)胞代謝藥物。 2·預(yù)后：CAA多呈進(jìn)行性發(fā)展，病程5～19年，平均13．3年，死亡年齡為59～72歲，平均65．8歲。 CAA引起腦出血死亡率很高，如年齡、體質(zhì)、血腫大小和擴(kuò)散范圍有關(guān)。少數(shù)經(jīng)外科治療清除血腫和內(nèi)科 治療可停止出血。 激光掃描共聚焦顯微術(shù)在腦脊液 細(xì)胞學(xué)臨床研究中的應(yīng)用 寧夏醫(yī)學(xué)院附屬神經(jīng)內(nèi)科(750004) 孔繁元 腦脊液細(xì)胞學(xué)(CSFC)經(jīng)過長期發(fā)展至今，已廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感 染、腫瘤、寄生蟲病、血管病和免疫性疾病等的診斷和鑒別診斷。近十余年隨著各種技術(shù)的發(fā)展，為CSF(、 的研究提供了新的技術(shù)和方法，使腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查具有更大的發(fā)展前途和良好的臨床應(yīng)用前景。本學(xué) 組將介紹激光掃描共聚焦顯微術(shù)(Laser Scanning Confocat Microscopy。LSCM)在CSFC臨床研究中的 應(yīng)用。 一、LSCM的原理 激光掃描共聚焦顯微術(shù)(LSCM)是80年代由于激光共聚焦顯微成像的產(chǎn)生而出現(xiàn)的集多種高、精、 尖細(xì)胞分析及工程技術(shù)于一體的新技術(shù)，是當(dāng)今世界上最先進(jìn)的分子細(xì)胞生物學(xué)分析儀器之一。LSCM 成像系統(tǒng)的基本工作原理是利用共聚焦光路和激光掃描獲得生物樣本的顯微斷層圖像，它是在熒光顯微 鏡成像基礎(chǔ)上加裝了激光掃描裝置，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行圖像處理，使用紫外光激發(fā)熒光探針，從而得到細(xì)胞 或組織內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)的熒光圖像，其分辨率比以往光學(xué)成像的分辨率高出30％～40％，是光學(xué)顯微鏡發(fā) 展史上的重大突破。由于它的靈敏度高，能觀察空間結(jié)構(gòu)，從而對被檢物體由以往普通光鏡、電鏡的表面、 單層、靜態(tài)的觀察進(jìn)展到立體、斷層掃描、動(dòng)態(tài)全面的觀察，這獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)在生命科學(xué)研究中得到迅速應(yīng) 用。 二、已取得的研究成果 1.最初的研究：為把LSCM技術(shù)引入腦脊液細(xì)胞學(xué)研究領(lǐng)域，首要的問題是探索標(biāo)本制作方法。 為此，我組在實(shí)踐中大膽嘗試，將三種技術(shù)進(jìn)行有機(jī)組合，即用細(xì)胞收集器收集腦脊液細(xì)胞，丫叮橙(AO) 對腦脊液細(xì)胞進(jìn)行染色，用LSCM進(jìn)行斷層掃描，通過三維圖像重建顯示出腦脊液中淋巴細(xì)胞(大、中、 小)、激活淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、激活單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、腫瘤細(xì) 胞和白血病細(xì)胞等各類細(xì)胞的三維立體形態(tài)特征(胞核內(nèi)DNA呈亮綠色至黃綠色熒光，胞質(zhì)核核仁內(nèi) RNA呈桔紅色熒光)，并對細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量進(jìn)行了定量測定。使我們對其立體分布及定量研究首 次超越了光鏡和電鏡的限制，使形態(tài)學(xué)觀察和定量研究有機(jī)結(jié)合，使不同細(xì)胞間DNA、RNA含量的細(xì)微 差別得以客觀評價(jià)。研究結(jié)果顯示，腦脊液中各種細(xì)胞的立體、動(dòng)態(tài)特征均有明顯差別，細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA的熒光強(qiáng)度地形強(qiáng)度立體圖也有明顯差別；腦脊液各種細(xì)胞間的DNA、RNA相對含量統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異有顯著性．其中腫瘤細(xì)胞和腦膜白血病細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA相對含量明顯高于正常對照組。結(jié)果對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病特別是腫瘤的診斷、治療、療程觀察、預(yù)后提供客觀指標(biāo)和依據(jù)。 2·后續(xù)研究：為解決由于光鏡下腦脊液淋巴白血病細(xì)胞分辨率低、客觀性差，從而有可能造成腦膜白血病臨床診斷誤差的問題，研究人員將正常淋巴細(xì)胞與淋巴白血病細(xì)胞進(jìn)彳亍相同條件的A()熒光染色后，以LSCM進(jìn)行檢測·進(jìn)行了光學(xué)切片和三維重組后沿Z軸旋轉(zhuǎn)觀察，發(fā)現(xiàn)淋巴白血病細(xì)胞與正常淋巴細(xì)胞細(xì)胞形態(tài)間有明顯差別。正常淋巴細(xì)胞較小，核圓形，呈綠色熒光，細(xì)胞質(zhì)呈弱綠色熒光；而淋巴白血病細(xì)胞較大，核為卵圓形，呈桔黃色熒光，細(xì)胞質(zhì)呈火紅色熒光。細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA的熒光強(qiáng)度地形強(qiáng)度立體圖也有明顯差別，其相對含量也有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異。 研究進(jìn)一步對鞘內(nèi)藥物注射治療一周的急性淋巴細(xì)胞性腦膜白血病細(xì)胞與治療前進(jìn)行比較，結(jié)果顯不，治療前后細(xì)胞形態(tài)有明顯改變·治療前細(xì)胞核完整，無缺損破壞，治療后核畸形、斷裂、缺損。治療后細(xì)胞周長和面積縮小，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)熒光強(qiáng)度均明顯減低，細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA相對含量有顯著性差別。結(jié)果可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性淋巴細(xì)胞性白血病的臨床治療、療效判斷、預(yù)后及化療藥物的篩選提供可靠的指標(biāo)。 三、目前的研究 首次將I．SCM應(yīng)用于腦脊液急性淋巴白血病細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的研究．使用高選擇性線粒體熒光探針Mitotracker Green FM和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)熒光探針DioC6(3)進(jìn)行細(xì)胞器的標(biāo)記通過I。SCM技術(shù)進(jìn)行檢測，得到不同細(xì)胞細(xì)胞器的斷層掃描圖像、熒光強(qiáng)度地形立體分布圖，并且定量測量各組細(xì)胞的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的熒光強(qiáng)度值。研究結(jié)果表明，正常淋巴細(xì)胞線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)熒光弱，均勻分布于胞質(zhì)中，淋巴瘤及白血病細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)熒光較強(qiáng)，分布不均勻。各組細(xì)胞線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的熒光強(qiáng)度地形立體分布圖亦顯示出各自不同的形態(tài)特點(diǎn)，正常淋巴細(xì)胞地形平坦。淋巴瘤細(xì)胞為不規(guī)則圓錐形。頂端參差不齊，鞘內(nèi)藥物注射治療后淋巴白血病細(xì)胞地形較治療前平坦，但與急性淋巴白血病細(xì)胞相比仍有區(qū)別。淋巴瘤細(xì)胞、鞘注前淋巴白血病細(xì)胞、鞘注后淋巴白血病細(xì)胞與正常淋巴細(xì)胞相比．線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平均熒光值大小順序?yàn)椋毫馨土黾?xì)胞>鞘注前急性淋巴白血病細(xì)胞>鞘注后急性淋巴白血病細(xì)胞>正常淋巴細(xì)胞．各組間相比統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有非常顯著性差異。這對中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的診斷、鑒別診斷、細(xì)胞分化程度和細(xì)胞功能狀態(tài)判斷、藥物療效評定有一定意義。 四、研究前景展望 已開展的研究向我們展示了I．SCM在腦脊液細(xì)胞學(xué)研究中的廣闊前景，LSCM結(jié)合眾多熒光探針的應(yīng)用，我們還可以對溶酶體、高爾基體、質(zhì)粒、細(xì)胞骨架等其他超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維動(dòng)態(tài)觀察并進(jìn)行定量分析，對于疾病的早期診斷、鑒別診斷、腫瘤細(xì)胞分化程度及功能狀態(tài)判斷、治療療效及預(yù)后判斷均有重要意義；通過識別腦脊液中死細(xì)胞或膜不完整的細(xì)胞。評價(jià)活細(xì)胞的功能，評價(jià)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，評價(jià)藥物、抗體等許多影響細(xì)胞完整性的細(xì)胞毒性作用，有可能在顱內(nèi)感染、腦膜白血病等諸多疾病的鑒別診斷、藥物療效觀測方面發(fā)揮重要作用；通過對腦寄生蟲病腦脊液細(xì)胞內(nèi)pH值的檢測有町能對于區(qū)分術(shù)同類型寄生蟲感染有重要意義；通過對腦脊液激活淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)Cａ２十離子動(dòng)態(tài)變化作毫秒級實(shí)時(shí)定量分析并且測定胞質(zhì)中ca２十對腫瘤啟動(dòng)因子、化學(xué)因子、生長因子及各種激素等刺激的反應(yīng)，這對于了解相關(guān)疾病的細(xì)胞功能狀態(tài)及藥物療效、預(yù)后的判斷有重要意義；還可從超微結(jié)構(gòu)上觀察腦脊液細(xì)胞的凋亡，成為研究多種疾病腦脊液細(xì)胞凋亡超微結(jié)構(gòu)及分子水平變化的有力工具；ＬSCM采用定量免疫熒光方法可以更加靈敏的對腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征、抗腫瘤藥物的作用機(jī)理及細(xì)胞內(nèi)分布進(jìn)行定量觀察和監(jiān)測。此項(xiàng)功能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的研究具有重要意義。記憶、情緒和注意的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)：認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)與前沿合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(230022) 汪凱 神經(jīng)心理學(xué)是研究高級認(rèn)知功能或心理活動(dòng)的神經(jīng)機(jī)制的一門學(xué)科，它從神經(jīng)學(xué)角度研究腦與心理活動(dòng)或認(rèn)知功能的關(guān)系。傳統(tǒng)上，它常常通過研究腦損傷患者的高級認(rèn)知功能缺損，來推斷正常狀態(tài)下該心理活動(dòng)或功能的腦機(jī)制。近來神經(jīng)心理學(xué)家已經(jīng)能利用各種(特別是腦功能成像，fMRI)技術(shù)研究損傷腦和正常腦在從事某～特定認(rèn)知加工時(shí)的實(shí)時(shí)腦區(qū)激活，為了解腦結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系提供一個(gè)更為直接的窗口。在半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展過程中，神經(jīng)心理學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了從臨床神經(jīng)心理學(xué)，到實(shí)驗(yàn)神經(jīng)心理學(xué)，再到認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)發(fā)展的過程。 認(rèn)知心理學(xué)是以信息加工觀點(diǎn)來研究認(rèn)知活動(dòng)(包括語言、記憶、思維等)的一門以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的科學(xué)，它常常建立由不同認(rèn)知元件的組成的認(rèn)知加工模型。它與神經(jīng)科學(xué)結(jié)合形成了認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)，而認(rèn)知心理學(xué)與神經(jīng)病學(xué)結(jié)合成為認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)，它已經(jīng)成為神經(jīng)心理學(xué)的重要發(fā)展方向，也是當(dāng)今“腦科學(xué)時(shí)代”的最為活躍的學(xué)科之一。我國開展認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究面臨著一個(gè)重要的發(fā)展機(jī)遇。 認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)(Cognitive Neuropsychology)以認(rèn)知能力異常的患者為研究對象，通過他們特異性損傷和保留的認(rèn)知結(jié)構(gòu)和功能來推知人類正常的認(rèn)知加工方式和神經(jīng)基礎(chǔ)的學(xué)科。因利用腦損傷患者從事實(shí)驗(yàn)的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究，故又被稱之為基于腦損傷患者的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)(Patient-hａｓｅｄCognitiveNeuroscience)。 認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究目的和意義主要在于考察和發(fā)展正常人的認(rèn)知心理學(xué)理論和模型、以及建立認(rèn)知神經(jīng)生物學(xué)模型，在臨床上也能為對病癥的診斷和康復(fù)治療提供心理學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)的幾個(gè)基本假設(shè)包括：功能的／解剖的模塊化、個(gè)體間結(jié)構(gòu)和功能無差異性以及功能的遞減性?；镜难芯糠椒ㄊ菍ふ也煌J(rèn)知功能之間的分離(Dissociation)，包括單項(xiàng)分離和雙向分離，而后者則是建立認(rèn)知神經(jīng)生物學(xué)模型最為重要的依據(jù)。 一、記憶的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué) 認(rèn)知心理學(xué)將記憶加工過程分為編碼、貯存和提取三個(gè)過程，并提出了一些有關(guān)記憶認(rèn)知模型：At—kinson and Shiffrin的記憶模型、Baddeley的工作記憶模型以及記憶的多系統(tǒng)觀點(diǎn)。 在心理學(xué)模型和神經(jīng)心理學(xué)研究證據(jù)(Milner，1964)的基礎(chǔ)之上，Alvarez＆．Squire(1995)提出了有關(guān)記憶的內(nèi)側(cè)顳葉(Medial Temporal Lobe Memory System，MTI。)神經(jīng)生物學(xué)模型：認(rèn)為MTI，是信息加工的臨時(shí)貯存點(diǎn)，負(fù)責(zé)對初級、次級皮質(zhì)逐級加工信息的編碼，然后投射到新皮質(zhì)，長時(shí)貯存信息，形成長時(shí)記憶。后來認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，海馬損害患者的不但有長時(shí)記憶的損害，而且這種長時(shí)記憶損害呈現(xiàn)反向時(shí)間遞度性(temporal retrograde)，也就是說越久遠(yuǎn)的記憶保存越好，而越近的記憶損傷越明顯，在這種認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)證據(jù)下，提出了海馬復(fù)合體多重痕跡的記憶模型(MultipleK—trace Model ofMemory，Nadel ＆ Moscovitch，1997)，即海馬不但參與記憶信息的初始編碼，也參與了以后不斷發(fā)生的記憶回放過程，并留下與新皮質(zhì)聯(lián)系痕跡，回放取次數(shù)越多留下的痕跡就越深，越不容易損傷。 除了顳葉以外，最近大量的研究表明額葉參與記憶的編碼的各個(gè)過程，例如記憶編碼提取得監(jiān)控．以及對記憶對象相關(guān)的背景信息(eontex)的記憶(source memory)。Tulving(1996)基于西方文字腦功能成像的研究結(jié)果．提出了額葉參與信息編碼和提取的不對稱性模型(Hemispheric encoding／retrieving a—symmetry，HERA)，其主要的觀點(diǎn)是左前額葉主要參與語義信息(語義記憶)的提取和新信息(情景記憶)的編碼，而右前額葉主要參與情景記憶的提取。但HERA模型還需要認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)的證據(jù)支持。而是否符合HERA模型有待進(jìn)一步的研究，我們最近完成的腦功能成像(fMRI)研究說明額葉顯著參與了圖畫以及中文信息加工過程，并呈現(xiàn)出兩半球的不對稱性，但與HERA模型不盡相同。 二、情緒加工的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué) 情緒(如恐懼)在人類的進(jìn)化中起著重要的作用，情緒認(rèn)知及其神經(jīng)機(jī)制已引起認(rèn)知科學(xué)界的廣泛關(guān)注(Adolphs．1999)。Ekman(1982)認(rèn)為只有少數(shù)情緒是基本的，具有顯著性生物進(jìn)化意義和跨文化的一致性，基本情緒包括喜(happiness)、驚(surprise)、怕(fear)、悲(sadness)、厭(disgust)和怒(anger)等。情緒的傳統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)模型認(rèn)為，Papez環(huán)路或邊緣系統(tǒng)是各種情緒加工處理的中樞所在。最近·有人提出額葉紋狀體皮質(zhì)環(huán)路也負(fù)責(zé)情緒處理。 最近10年，隨著定量化的情緒面孑L研究方法的建立和對意識水平下信息加工的研究·推進(jìn)了“情緒與腦”研究的復(fù)興(Calder，2001)。目前有關(guān)情緒加工的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究主要關(guān)注的是不同情緒是否存在特殊的腦機(jī)制或基礎(chǔ)，以及哪些腦結(jié)構(gòu)參與了這種情緒的特殊腦機(jī)制，這方面的研究才剛剛開始，并已成為神經(jīng)科學(xué)及認(rèn)知科學(xué)研究的最前沿。 Adolphs、Young、Calder等(1994，1997，1999)在《Nature))等著名雜志上發(fā)表了幾例有關(guān)雙側(cè)杏仁核損傷者表現(xiàn)有選擇性恐懼表情的判別障礙的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究．而Sprengelmeyer等(1996)的研究表明Huntington氏病患者塒厭惡(disgust)表情判別有障礙，與前者構(gòu)成的雙向分離(double dissocia—tion)，這就提出了不同情緒的特異性神經(jīng)機(jī)制假說。即某些不同情緒加工可能存在不同的神經(jīng)基礎(chǔ)，例如雙側(cè)杏仁核選擇性參與恐懼情緒加工，而基底節(jié)選擇性參與厭惡加工。這種假說一方面是可能導(dǎo)致對傳統(tǒng)的情緒認(rèn)知神經(jīng)生物學(xué)模型的修改，但另外一方面需要更多的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)證據(jù)的支持。 我們最近發(fā)表的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究(Wang et al，2000，2001，2002，2003)顯示，單側(cè)杏仁核和雙側(cè)扣帶回?fù)p傷也可導(dǎo)致選擇性恐懼加工障礙，Wilson病患者則厭惡辨別障礙明顯，而右顳一頂葉或額葉損傷則導(dǎo)致各種情緒加工的普遍障礙。這些認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)證據(jù)，如能結(jié)合腦功能成像研究的結(jié)果，將對理解情緒認(rèn)知加工的神經(jīng)機(jī)制有著十分重要的意義。 三、注意的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué) 注意是心理活動(dòng)或意識對一定信息和對象的指向和集中的過程，也是大腦對相關(guān)的感覺刺激加工的資源進(jìn)行適當(dāng)分配的過程。隨著認(rèn)知心理學(xué)的興起，注意的研究得到廣泛的重視，并已成為認(rèn)知心理學(xué)研究的一個(gè)重要的領(lǐng)域。注意的基本特征有集中性和選擇性，它包括4個(gè)亞成分：注意定向，選擇注意·分散注意和維持注意。 注意的認(rèn)知模型：知覺選擇模型如過濾模型和衰減模型，反應(yīng)選擇模型和中樞能量理論假說；80年代初期，Treisman提出了注意和知覺加工的內(nèi)部過程緊密地結(jié)合起來的特征整合模型；注意網(wǎng)絡(luò)及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制：Posner等在總結(jié)腦功能成像研究和動(dòng)物的腦損傷神經(jīng)心理學(xué)研究結(jié)果后，認(rèn)為注意作為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，涉及到廣泛的腦結(jié)構(gòu)。Posner等(1990)提出注意網(wǎng)絡(luò)可分為警覺(Alerting)、定向(()rien—ting)與執(zhí)行控制(Executive Contr01)3個(gè)部分，(1)警覺是指維持一個(gè)警覺狀態(tài)；(2)定向是指從傳人的感覺中選擇信息；(3)執(zhí)行控制是指解決反應(yīng)中的沖突，并且在解剖和功能上都有獨(dú)自網(wǎng)絡(luò)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中涉及注意網(wǎng)絡(luò)的藥理學(xué)研究也支持注意網(wǎng)絡(luò)的三個(gè)部分有各自的神經(jīng)生化機(jī)制。警覺被認(rèn)為與腦內(nèi)的去甲腎上腺素系統(tǒng)有關(guān)，對抗去甲腎上腺素的藥物“可樂定”可減少或消除警覺信號對反應(yīng)時(shí)的影響，但不影響對靶子的定向作用。膽堿系統(tǒng)對注意網(wǎng)絡(luò)的定向功能起了關(guān)鍵的作用，在猴子的實(shí)驗(yàn)中，注射東莨菪堿到猴的頂葉側(cè)面，發(fā)現(xiàn)對注意力的定向功能有很大的影響，但不影響警覺信號對反應(yīng)時(shí)。前扣帶回和前額葉的側(cè)面的多巴胺系統(tǒng)被認(rèn)為對執(zhí)行控制功能起著主導(dǎo)作用。Fan等(2002)設(shè)計(jì)了一套簡短的注意網(wǎng)絡(luò)測試(ANT)并報(bào)道了40例的正常人的結(jié)果提示：ANT能有效地測驗(yàn)注意的警覺、定向和執(zhí)行功能，且這三個(gè)注意的元素問相互獨(dú)立。王長青和汪凱等的研究在正常中國人中重復(fù)了類似的結(jié)果，汪凱和董毅等的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者選擇性損害注意的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，而頂葉損害患者表現(xiàn)為定位網(wǎng)絡(luò)的障礙。這些神經(jīng)心理學(xué)研究將進(jìn)一步支持注意網(wǎng)絡(luò)假說，以及完善注意網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)生物學(xué)模型。 注意除了對信息加工的易化增強(qiáng)作用外，還可對一些信息加工有抑制作用。例如Posner和Cohen(1984)在對空間選擇性注意的定向問題研究中發(fā)現(xiàn)一種抑制現(xiàn)象，并將其稱之為返回抑制(inhibition ofreturn，IOR)。實(shí)驗(yàn)范式如下：采用突然變亮或變暗的方法對空間某一位置進(jìn)行提示即線索化，當(dāng)線索和靶子的呈現(xiàn)時(shí)間間隔(SOA)小于某一時(shí)間時(shí)，線索化位置上的靶子反應(yīng)時(shí)問(RT)要小于無線索化位置的RT，出現(xiàn)埸化效應(yīng)；但當(dāng)sOA大于某一時(shí)間點(diǎn)時(shí)，則線索化位置上的靶子RT要大于無線索化位置的RT易化效應(yīng)轉(zhuǎn)化為抑制效應(yīng)。這種易化效應(yīng)轉(zhuǎn)化為抑制效應(yīng)的時(shí)間轉(zhuǎn)折點(diǎn)約為200～300ms。返回抑制可能具有重要的生物進(jìn)化性意義，將注意從已搜索位置轉(zhuǎn)移，繼而對新的位置搜索．提高搜索的效率，以利于快速的搜索活動(dòng)，它反映了心理機(jī)制的靈活性和適應(yīng)性。而關(guān)于l()R的神經(jīng)機(jī)制研究開始活躍。Posner在PSP患者中的研究表明中腦的動(dòng)眼神經(jīng)核、中腦的網(wǎng)膜頂蓋通道、上丘與l()R有關(guān)，而Vicas等(2003)研究表明頂葉可能是JOR產(chǎn)生的中樞．另外也有研究表明Parkinson病患者以及精神分裂癥患者均可表現(xiàn)有IOR的異常。 諾貝爾獎(jiǎng)得主Click認(rèn)為：“自從雙螺旋結(jié)構(gòu)提出后，分子生物學(xué)的一些問題已大體得到解決，而人類對自己的精神活動(dòng)理解的太少?！闭J(rèn)知神經(jīng)科學(xué)是研究大腦機(jī)制的前沿學(xué)科，記憶、情緒和注意的腦神經(jīng)機(jī)制研究是“腦的世紀(jì)”認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，作為神經(jīng)心理學(xué)工作者，我們面臨著機(jī)遇和挑戰(zhàn)．具有獨(dú)特的條件開展這認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的前沿研究，為最終解開腦的奧妙再作貢獻(xiàn)。腦出血研究的新進(jìn)展華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床神經(jīng)醫(yī)學(xué)研究中心附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(430030) 張?zhí)K明 腦出血發(fā)病率、死亡率和致殘率均較高，但目前為止尚無肯定、有效的治療方法，同時(shí)對基礎(chǔ)研究也遠(yuǎn)遠(yuǎn)地落后于腦缺血。近年來腦出血的研究又有新進(jìn)展，結(jié)合國內(nèi)及我中心近年來的工作對腦出血系列研究綜述如下。 一、腦出血后灶周水腫的性質(zhì) 此方面的機(jī)制較復(fù)雜，結(jié)合國內(nèi)外和我們近年來的研究結(jié)果在下述幾方面獲得有意義的結(jié)論。 1．血塊收縮、血清成分析出是形成超早期血腫周圍病灶的主要原因 在國外及我們的研究中均發(fā)現(xiàn)腦出血后1～4h內(nèi)2／3的患者頭顱CT顯示血腫周圍的低密度病灶，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為這種病灶是快速出現(xiàn)的血管源性或細(xì)胞毒性水腫，但很難想象在如此短的時(shí)間里會(huì)形成明顯的腦水腫。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)豬腦葉出血后1h血腫灶周即可檢測到血清成分，但BBB完整。在我們對患者及豬腦出血超早期的動(dòng)態(tài)MR研究中發(fā)現(xiàn)，超早期TI、T2可顯示灶周的水樣信號．DWI顯示灶周AIR7值升高，但電鏡未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞開放，3h之內(nèi)Evan’s藍(lán)不能通過BBB而出現(xiàn)在灶周組織，即超早期無血管源性腦水腫的證據(jù)。同時(shí)尚發(fā)現(xiàn)中等量的出血灶周無ADC值的降低，說明不存在細(xì)胞毒性損害。當(dāng)腦內(nèi)注射肝素抗凝的血液時(shí)則在超早期不形成這種灶周病灶，這些結(jié)果均提示這種水樣物質(zhì)是血塊收縮釋放出的血清成分，而非真正意義的腦水腫。此外我們在臨床微創(chuàng)血腫引流術(shù)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)穿刺針位于血腫周邊時(shí)常常可以引流出較多的淡紅色以及半固態(tài)的血液。而位于血腫中心時(shí)引流效果差，須借助于尿激酶的溶解作用，因此對此病灶形成機(jī)制的闡明對微創(chuàng)血腫引流治療有指導(dǎo)意義。 2．腦出血后灶周以血管源性水腫為主，僅在大量出血時(shí)存在細(xì)胞毒性損害

腦梗塞的死亡率較腦出血低，一般預(yù)后較腦出血好一些，但病情嚴(yán)重的腦梗塞，預(yù)后不佳。腦梗塞的預(yù)后與下列因素有關(guān)：1、與阻塞的血管大小有關(guān) 如阻塞的是小血管，腦缺血范圍小，側(cè)支循環(huán)易形成，恢復(fù)較快，預(yù)后較好。如阻塞的血管大，腦缺血范圍大，腦組織受損嚴(yán)重，臨床癥狀恢復(fù)慢，預(yù)后較差。2、與發(fā)病速度有關(guān) 緩慢逐漸發(fā)病者，較易形成側(cè)支循環(huán)，腦缺血可逐漸代償，預(yù)后較好。急性起病者，未能建立側(cè)支循環(huán)，預(yù)后較差。3、與梗塞的次數(shù)和數(shù)量有關(guān) 首次發(fā)作，預(yù)后較好。但一次大面積梗塞，預(yù)后較差。發(fā)生兩次以上的梗塞，特別是兩側(cè)腦血管均受累預(yù)后較差。梗塞灶越多，預(yù)后越差。梗塞灶單一者，預(yù)后較好。4、與栓子的性質(zhì)有關(guān) 如栓子疏松，在隨血液運(yùn)行過程中，自身破碎，流到血流的遠(yuǎn)端，阻塞小血管者，預(yù)后較好。而脂肪栓子、空氣栓子、細(xì)菌栓子，比心源性栓子預(yù)后嚴(yán)重。但心源性栓子引起腦膿腫者，預(yù)后較差。5、與局灶定位癥狀輕重有關(guān) 發(fā)病后偏癱失語等定位癥狀較輕，預(yù)后較好。反之，偏癱失語程度較重者，預(yù)后較差。6、與昏迷程度有關(guān) 昏迷程度嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間越長，預(yù)后越差。起病時(shí)無昏迷，以后進(jìn)入昏迷，且昏迷程度逐漸加重者，預(yù)后較差。病人神志始終處于清醒狀態(tài)，預(yù)后較好。7、與有無合并癥有關(guān) 如合并褥瘡，肺部感染，尿路感染，糖尿病，冠心病，心律不齊，心力衰竭等，預(yù)后較差，無合并癥者，預(yù)后較好。8、與患者年齡有關(guān) 年齡大，體質(zhì)差，預(yù)后較差。年齡小，體質(zhì)好，預(yù)后好。