大同市第四人民醫(yī)院

肝硬化出現(xiàn)上消化道大出血是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥,常常危及病人的生命。第一次大出血病死率是百分之五十,所以防治上消化道大出血尤為重要。 一.出血的原因。肝硬化發(fā)展到一定階段往往會(huì)出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)和門靜脈高壓。 1.脾功能亢進(jìn)最主要表現(xiàn)為，外周血的白細(xì)胞降低和血小板降低。白細(xì)胞降低往往病人容易出現(xiàn)感冒或者感染。感冒是肝硬化病人平時(shí)最常見疾病,也是誘發(fā)肝硬化出現(xiàn)上消化道出血的最常見原因。自發(fā)性腹膜炎是肝硬化最常見的并發(fā)癥,往往會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)腹水,出現(xiàn)腹水往往又會(huì)加重自發(fā)性腹膜炎。出現(xiàn)腹水就會(huì)誘發(fā)消化道出血.血小板降低往往會(huì)在病人出血時(shí)候不容易止血危及病人生命。 2.門靜脈高壓往往會(huì)導(dǎo)致食道和胃底靜脈曲張,食道和胃底靜脈曲張就容易導(dǎo)致消化道出血. 二.出血的預(yù)防。由于消化道出血的死亡率很高所以預(yù)防是很重要的。 1.首先要治療原發(fā)病。導(dǎo)致肝硬化的病因很多。有心源性的，病毒性的，酒精性的，藥物性的,自身免疫性的,代謝性的,等等,要積極治療原發(fā)病，防治肝硬化出現(xiàn)門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)。 2.要定期檢查血常規(guī),肝功能,肝膽脾ｂ超檢查,和胃鏡檢查以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)脾功能亢進(jìn)和門靜脈高壓。 3.積極預(yù)防感冒:肝硬化病人在秋冬季節(jié)時(shí)候，應(yīng)及早注射流感疫苗。同時(shí)要避免到人群聚集的地方,室內(nèi)應(yīng)該定期通風(fēng)并且要消毒,一旦感冒應(yīng)及早治療。 4.積極預(yù)防自發(fā)性腹膜炎:肝硬化病人由于白細(xì)胞降低和腸道細(xì)菌的移位很容易出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎,采取的措施有1,口服升高白細(xì)胞的藥。2,服用益生菌,3,一旦明確有自發(fā)性腹膜炎應(yīng)該早用抗生素。 5.飲食方面的注意事項(xiàng):1.不要吃隔夜剩菜剩飯。2,胃鏡檢查紅色征陽性，應(yīng)該給于流食或者半流食.3,吃飯不要吃的太飽。 三,出血前的預(yù)防治療。1,對于嚴(yán)重的脾功能亢進(jìn)的患者應(yīng)該及早行脾切除和門靜脈斷流術(shù)。 2,對于胃鏡檢查紅色征陽性的病人，應(yīng)該及早行食道胃底靜脈硬化術(shù)。 四,如何及早發(fā)現(xiàn)消化道出血和要采取措施。1,病人出現(xiàn)消化道出血時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)惡心，頭暈,黑便,要經(jīng)常觀察大便。 2,一旦出現(xiàn)消化道出血的癥狀應(yīng)該及時(shí)到醫(yī)院治療，千萬不能在家耽誤。

自身免疫性肝炎經(jīng)常有患者在網(wǎng)上咨詢有關(guān)自身免疫性肝炎的問題，在我國慢乙肝是最常見的引起慢性肝損害的疾病，但近年來，自身免疫性肝病的發(fā)病呈上升趨勢，自身免疫性肝病通常分為三種：自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），另外還有由上述幾種疾病重疊和變化引起的重疊變異綜合癥等。下面先就常見的AIH做一下闡述，以便讓懷疑或確診此病的患者，對該病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后有一個(gè)初步的的認(rèn)識，更好的配合相關(guān)的檢查和治療，以取得更好的療效。一、概述：1950年Waldenstrom首先發(fā)現(xiàn)一種特殊類型的慢性肝炎，主要見于女性，伴有黃疸、丙種球蛋白明顯升高及閉經(jīng)，后期常發(fā)展成肝硬化。由于本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在某些相似的臨床表現(xiàn)和自身抗體，后來Mckey即將其命名為“狼瘡樣肝炎”（lupoid hepatitis）。以后發(fā)現(xiàn)本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人在臨床表現(xiàn)和自身抗體上有明顯差別。1992年，國際會(huì)議將“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎”統(tǒng)稱為“自身免疫性肝炎”（autoimmune hepatitis；AIH），并取消了病程6個(gè)月以上的限制，確定本病為非病毒感染性的自身免疫性疾病。二、定義：是一種病因不明的，以高球蛋白血癥、有多種自身抗體和肝臟慢性壞死性炎癥為特點(diǎn)的疾病?；静±砀淖兪歉涡∪~周圍有碎屑壞死，亦可出現(xiàn)橋樣壞死，并有明顯的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。三、流行病學(xué) ：在西歐和北美國家的人群中，AIH的患病率為0.1~1.2/10萬人。在日本約為0.015~0.08/10萬人。我國尚未見有關(guān)報(bào)道。病因還不清楚，有以下幾種學(xué)說：自身免疫功能異常（ＣＴＬ、ＡＤＣＣ）、遺傳因素（HLA-DR3、 HLA-DR4）、病毒感染(分子模擬學(xué)說)、藥物因素、食物添加劑 大量食用包裝或處理的薯片、薯?xiàng)l、玉米和小麥類零食，各種軟飲料等四、分型：通常非為三型三種AIH亞型的特點(diǎn)類型 AIH 1型 AIH 2型 AIH 3型標(biāo)記性抗體 ANA，SMA 抗LKM-1 抗SLA/LPANA＞1:160(%) 67 2 29SMA＞1:160(%) 62 0 74血γ-球蛋白增高程度 + +++ +女性患者比例(%) 70 不一定 90高發(fā)年齡段(歲) 10~30 、45~70 2~14 30~50對糖皮質(zhì)激素的療效反應(yīng) 良好 中等 良好發(fā)展成肝硬化的機(jī)會(huì)(%) 45 82 75五、常見的自身抗體：抗核抗體(anti-nuclear antibody,ANA)、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody,SMA)、抗肝腎微粒體抗體-1(anti-liver and kidney microsome antibody-1,LKM-1抗體)、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)蛋白1抗體(antibodies to liver cytosolic protein type 1,LC-1抗體)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic)、抗肝胰自身抗體(autoantibodies to liver-pancreas,LP)和抗可溶性肝抗原抗體(anti-soluble liver antigen antibodies,SLA)、抗人唾液酸化糖蛋白受體抗體 ASGPR抗體(anti-human asiaglycoprotein recepter antibodies)六、病理改變：典型的慢性活動(dòng)性肝炎的改變，伴有明顯的匯管區(qū)淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(界板性肝炎，interface hepatitis),有較少量的嗜酸及中性粒細(xì)胞。一般可見碎屑壞死(PN)，相鄰的PN成橋樣壞死（ bridging necrosis) 和全腺泡／小葉性壞死(panacinar necrosis),嚴(yán)重的病例相鄰的全腺泡壞死相互融合為亞大塊和大塊肝壞死（submassive,massive necrosis)。脂肪變較少見。常在發(fā)病后2年由高度活動(dòng)性病變向肝硬化過渡。最后發(fā)展成大結(jié)節(jié)性肝硬化。七、臨床表現(xiàn)1．起病和病程： 常呈慢性遷延性病程。多數(shù)患者起病比較緩慢，隨著病情的進(jìn)展，晚期可出現(xiàn)肝硬化和門脈高壓癥。起病時(shí)多無特異性癥狀，易誤診為其他疾病，等到出現(xiàn)持續(xù)性黃疸，并經(jīng)肝功能和血清自身抗體的檢測后，才診斷本病。部分患者亦可急性起病，大約有25%左右的病人發(fā)病時(shí)類似急性病毒性肝炎。2．性別和年齡： 多見于女性，男女之比為1:4~6。此病多見于青少年，大約50%的患者年齡介于10~20歲之間。部分病人則發(fā)病于絕經(jīng)期婦女。3．主要癥狀和體征： 患者癥狀與慢性肝炎相似，常見的癥狀有乏力、食欲減退、惡心、厭油膩食物、腹脹等。有時(shí)可有低熱、上腹或肝區(qū)疼痛。女性患者月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)者比較常見。黃疸比較常見，多為輕度或中度，深度黃疸比較少見。大約有20%的患者可以沒有黃疸?？砂橛懈纹⒋?、蜘蛛痣和肝掌。在進(jìn)展到肝硬化時(shí)，還可出現(xiàn)腹水和下肢浮腫。肝外表現(xiàn) :關(guān)節(jié)疼痛：對稱性、游走性、反復(fù)發(fā)作，無關(guān)節(jié)畸形；皮損：皮疹、皮下出血點(diǎn)或瘀斑、毛細(xì)血管炎；血液學(xué)改變：輕度貧血、白細(xì)胞和血小板減少，Coombs試驗(yàn)陽性的溶血性貧血少見，少數(shù)可伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多；胸部病變：胸膜炎、肺不張、肺間質(zhì)纖維化或纖維性肺泡炎、肺動(dòng)靜脈瘺、肺動(dòng)脈高壓；腎臟病變：腎小球腎炎、腎小管酸中毒。內(nèi)分泌失調(diào)：類似Cushing體征、橋本甲狀腺炎、粘液性水腫、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病，男性乳房增大、女性月經(jīng)不調(diào)。AIH患者伴有風(fēng)濕病者并不少見，如SS、SLE、RA等。部分病人可有潰瘍性結(jié)腸炎。4．實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能試驗(yàn)：血清膽紅素常輕度或中度增高，以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和堿性磷酸酶也（ALP）升高。γ-球蛋白明顯增高，這是AIH的特點(diǎn)之一。免疫血清學(xué)檢查：AIH患者的血清中可以測出多種自身抗體，這是本病的特征性的臨床表現(xiàn)，也是診斷的主要依據(jù)。5.歸納起來共有如下特點(diǎn)：多見于女性。多數(shù)患者的起病比較隱襲緩慢。血清γ-球蛋白水平顯著增高，以IgG為主。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高。血清中可檢測出滴度較高的ANA、SMA、LKM、SLA/LP等自身抗體。病毒性肝炎的標(biāo)記物均為陰性。肝組織病理檢查顯示慢活肝的組織學(xué)改變，如匯管區(qū)碎屑樣壞死或小葉中央?yún)^(qū)與匯管區(qū)之間的橋樣壞死，伴有明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。無膽管損傷。排除其他原因的肝病，如病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物對肝臟的損害、肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。無酗酒，新近沒有用過肝毒性藥物。對腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物治療有效八、治療治療目的是迅速緩解病情和使患者處于持續(xù)的緩解期。1.一般治療：適當(dāng)限制體力活動(dòng)和休息。忌酒。進(jìn)食低脂、高蛋白和含維生素豐富膳食。避免使用對肝臟有損害的藥物。2.藥物治療：2.1腎上腺皮質(zhì)激素：常用的制劑是潑尼松或潑尼松龍。多數(shù)病人經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后，除了臨床癥狀減輕、肝功能化驗(yàn)指標(biāo)好轉(zhuǎn)外，肝臟的病理組織學(xué)也會(huì)有不同程度的改善，不過，多數(shù)學(xué)者追隨觀察的結(jié)果顯示，最終發(fā)展為肝硬化的幾率并無明顯降低。常用劑量為每天口服潑尼松或潑尼松龍40~60mg，療程宜長，待臨床癥狀和肝功能生化指標(biāo)改善，病情獲得緩解后，劑量可以減少，但減量必須要慢，過早減量或停藥，病情容易再次加重或復(fù)發(fā)。如果單用腎上腺皮質(zhì)激素治療不能使病情緩解，則可以考慮與硫唑嘌呤等免疫抑制劑聯(lián)合治療。腎上腺皮質(zhì)激素最好選用潑尼松龍，因?yàn)榭诜娔崴珊螅氃诟蝺?nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后才能發(fā)揮治療作用，當(dāng)肝功能受損的病人，這種轉(zhuǎn)化作用可能存在障礙。腎上腺皮質(zhì)激素的副作用有滿月臉、痤瘡、多毛、骨質(zhì)疏松、體重增加、血壓增高、誘發(fā)糖尿病、容易繼發(fā)感染等。2.2硫唑嘌呤:單用硫唑嘌呤治療AIH的療效較差，通常在腎上腺皮質(zhì)激素治療中因療效不理想、腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較大或經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后病情已趨緩解，外加硫唑嘌呤聯(lián)合治療。常用劑量為每日潑尼松龍30~40mg和硫唑嘌呤75~100mg。硫唑嘌呤的副作用主要是抑制骨髓的增生，大劑量和長療程應(yīng)用時(shí)必須重視，應(yīng)該觀察血象的變化。此外，也可以出現(xiàn)粘膜潰瘍、惡心、食欲減退、脫發(fā)等副作用。2.3其他保肝護(hù)肝藥物：如甘草酸制劑、水飛薊制劑、有保肝護(hù)肝作用的各類中藥、熊去氧膽酸等。3.單一治療還是聯(lián)合治療：3.1單一治療：兒童，年輕女性已妊娠或意欲妊娠者；惡性腫瘤患者；白細(xì)胞明顯減少者；對硫唑嘌呤失耐受者（如硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏）3.2聯(lián)合治療：成年AIH，無應(yīng)用硫唑嘌呤禁忌 癥者，如白細(xì)胞減少、藥物性淤膽等；停經(jīng)后婦女，肥胖、情緒不穩(wěn)定者；糖尿病、不穩(wěn)定性高血壓、骨質(zhì)疏松、痤瘡等。單一治療 聯(lián)合治療第一周 潑尼松60 mg/d 潑尼松30 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d第二周 潑尼松40 mg/d 潑尼松20 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d第三周 潑尼松30 mg/d 潑尼松15 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d第四周 潑尼松30 mg/d 潑尼松15 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d維持量 潑尼松20 mg/d 潑尼松10 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d3.3免疫抑制劑療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解 ①癥狀顯著改善或基本消失。②肝功能改善。③肝活組織學(xué)恢復(fù)正常，或顯示病變活動(dòng)度最低。部分緩解 治療至12個(gè)月時(shí)，肝功能不能恢復(fù)至正常；或者肝功能雖恢復(fù)正常，但肝組織學(xué)仍顯示炎癥持續(xù)存在。無效 不論癥狀有無改善，有下列情況之一者為無效：①治療至6個(gè)月時(shí)無進(jìn)一步改善。②肝活組織學(xué)治療前后無顯著改善。治療失敗 即使提示疾病活動(dòng)性的指標(biāo)有所改善，但癥狀加重，病情惡化。復(fù)發(fā) 經(jīng)治療完全緩解后，ALT／AST又回升至正常上限2倍以上，肝活組織學(xué)顯示病變再度活動(dòng)。九、肝移植經(jīng)藥物治療無效、病程進(jìn)入晚期的患者，可考慮肝移植治療。肝移植手術(shù)后，AIH仍會(huì)復(fù)發(fā)，所以必須繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑治療，以降低AIH的復(fù)發(fā)率。自身抗體持續(xù)陽性與AIH復(fù)發(fā)無明確的關(guān)系。停藥后復(fù)發(fā)的患者，仍可恢復(fù)開始時(shí)的誘導(dǎo)治療方案，一般仍可再次誘導(dǎo)完全緩解。鑒于多次復(fù)發(fā)的患者，對免疫抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，誘導(dǎo)治療達(dá)到緩解后（臨床癥狀消失，ALT／AST恢復(fù)至正常上限2倍以下），應(yīng)用低劑量的免疫抑制劑維持治療，長期用藥以維持緩解。硫唑嘌呤單一用藥不能誘導(dǎo)緩解，但可維持緩解。AIH患者對免疫抑制劑治療的反應(yīng)已知與基因背景有關(guān)，HLA-DR3陽性患者完全緩解者少復(fù)發(fā)者多，陰性則相反。十、預(yù)后自身免疫性肝炎的預(yù)后與炎癥活動(dòng)嚴(yán)重程度及宿主遺傳素質(zhì)有關(guān)，重癥患者不經(jīng)治療10年死亡率為90％。經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委?，在高度活?dòng)性的自身免疫性慢性肝病患者中約60%在3年內(nèi)病變靜止，5年的存活率平均為90%。

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本《指南》。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級別5個(gè)等次[1]，文中以括號內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。 一、病原學(xué) 乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去外膜（envelope），穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼 (capsid)，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA；再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽 (衰) 期長，很難從體內(nèi)徹底清除[1,2]。 HBV含４個(gè)部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前-S/S區(qū)編碼大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前-C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。 前-C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前-C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前-C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。 P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349～692 aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M變異，由于受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4](Ⅰ)。 S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍有HBV低水平復(fù)制 (血清HBV DNA常< 104拷貝/ml)[5]。 根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%、或S區(qū)基因序列差異≥4%，可將HBV分為A～H 8個(gè)基因型；各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙肝患者對干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)?；蛐褪欠裼绊懞塑疹愃莆锏寞熜形炊ㄕ?。 HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種（quasispecies），其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。 HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃ 10h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸、碘伏也有較好的滅活效果。 二、流行病學(xué) 乙型肝炎 (簡稱乙肝) 呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV流行的強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[7]。我國屬HBV高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙肝疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%[8](Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3（主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古）；基因型主要為C型和B型[9]。 HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、經(jīng)破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍產(chǎn) (生) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1,10](Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。由于嚴(yán)格實(shí)施對獻(xiàn)血員進(jìn)行HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已很少發(fā)生。一般生活或工作接觸，如握手、擁抱等無血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實(shí)[27]。 三、自然史 人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點(diǎn)是：HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期則表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性/抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于閾值，ALT水平正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。 在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期為非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的HBV感染者中，部分病人又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前-C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。 兒童和成年HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的比例分別為50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些病人可有肝炎反復(fù)發(fā)作[8]。對684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展肝硬化估計(jì)的年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項(xiàng)對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行平均9年 (1～18.4年) 隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20](Ⅰ)。HBeAg陽性者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml)[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。 四、預(yù)防 （一）乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男同性戀或有多個(gè)性伙伴和靜脈藥癮者等)。全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。接種方法為嬰幼兒大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)接種，兒童和成人在上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。新生兒和兒童接種重組酵母乙型肝炎疫苗的劑量為5μg或10μg，成人為10μg或20μg；新生兒和兒童接種重組中國倉鼠卵母 (CHO) 細(xì)胞乙型肝炎疫苗為10μg，成人為20μg。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%[26](Ⅱ-3)。 對于HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早接種10μg酵母乙型肝炎疫苗，同時(shí)在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU)，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)接種乙型肝炎疫苗10μg，間隔1和6個(gè)月后分別接種乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12 h內(nèi)注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性的母親哺乳[29](Ⅲ)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；對成人建議接種20μg酵母乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或免疫無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，于第二次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測血清中抗-HBs，以判斷其是否產(chǎn)生抗體。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs < 10 mIU/ml，可給予加強(qiáng)免疫[30](Ⅲ)。 (二)傳播途經(jīng)預(yù)防 應(yīng)大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防 (standard precautions) 的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時(shí)，均應(yīng)戴手套。各服務(wù)行業(yè)的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗；對有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理，建議其在性交時(shí)用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。 (三)意外暴露后HBV預(yù)防[31] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1．血清學(xué)檢測 應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。 如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，并同時(shí)于不同部位接種乙型肝炎疫苗。 (四)對患者和攜帶者的管理 各級醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時(shí)，應(yīng)按照中華人民共和國傳染病防治法，及時(shí)向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心 (CDC) 報(bào)告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情，確定是否住院或在家治療。患者用過的醫(yī)療器械及用具 (如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)窺鏡及口腔科鉆頭等) 應(yīng)嚴(yán)格消毒，尤其應(yīng)加強(qiáng)對帶血污染物的消毒處理。 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“五、臨床診斷”)， 除不能獻(xiàn)血及從事直接接觸食品和保育員工作外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但要加強(qiáng)隨訪。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。 五、臨床診斷 HBsAg陽性超過6個(gè)月，或有乙肝或HBsAg陽性史，現(xiàn)HBsAg仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、肝功能試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： （一）慢性乙型肝炎 1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 上述兩型慢性乙型肝炎根據(jù)肝功能試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度 (見2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]) （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，二者必須同時(shí)具備，才能作出病理診斷。 1．代償期肝硬化 指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝衰竭表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。 2．失代償期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B或C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝衰竭表現(xiàn)，如血清白蛋白＜35 g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度多降低 (失代償期<60%)。亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[32]。 (三)攜帶者 1．慢性HBV攜帶者 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。對血清HBV DNA較高者 (>105拷貝/ml)，應(yīng)動(dòng)員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和作相應(yīng)治療。 2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于閾值，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell (肝炎活動(dòng)指數(shù)) HAI < 4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。 （四）隱匿型慢性乙肝 血清HBsAg陰性，但血清和／或肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性；另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 六、實(shí)驗(yàn)室檢查 （一）生物化學(xué)檢查 1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。 2．膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L），可超過171μmol/L。并可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 3．凝血酶原時(shí)間及凝血酶原活動(dòng)度 凝血酶原時(shí)間 (PT) 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，凝血酶原活動(dòng)度 (PTA) 是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，< 20%者提示預(yù)后不良。亦有用國際標(biāo)準(zhǔn)化比 (INR) 來表示此項(xiàng)指標(biāo)者。 4．膽堿酯酶(ChE)可反映肝臟合成功能，可用于判斷病情輕重、監(jiān)測肝病發(fā)展趨勢。 5．血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，輕度AFP升高也常提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后，也可監(jiān)測HCC的發(fā)生，但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間及其動(dòng)態(tài)變化，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 （二）HBV血清學(xué)檢測 HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化學(xué)發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽性表示HBV復(fù)制水平低 (但有前-C區(qū)突變者例外); HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清轉(zhuǎn)換；抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。 為了解有無HBV與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時(shí)或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和變異檢測 1．HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、監(jiān)測血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒療效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特異性引物PCR法；(2) 限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP); (3) 線性探針反向雜交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；(5) 基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)SFDA正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。 3．HBV 耐藥突變株檢測[33, 34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶區(qū)基因序列分析；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP)；(3) 熒光實(shí)時(shí)PCR LightCycler法；(4)線性探針反向雜交法等。上述方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或公認(rèn)的最佳試劑盒。 七、病理學(xué)診斷 慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎 (interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面炎癥可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化。 免疫組化法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg和HBcAg表達(dá)。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV復(fù)制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達(dá)，則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV。 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，可參照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價(jià)藥物療效[35-38]。 八、影像學(xué)診斷 可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。 九、總體治療目標(biāo) 慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。 十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[39-42] 一般適應(yīng)證包括：(1) HBV DNA≥105拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2) ALT 32倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10倍正常值上限，血總膽紅素水平 (TBIL) 應(yīng)<2倍正常值上限；(3) 如ALT < 2倍正常值上限，但肝組織病理學(xué)Knodell HAI≥4，或中度 (G2～3) 及以上炎癥壞死和／或中度 (S2) 以上纖維化病變。 對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (Ⅲ)。 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種病人可參考AST水平。 十一、抗病毒治療應(yīng)答[39～42] 治療應(yīng)答包含多項(xiàng)內(nèi)容，有多種分類方法。 （一）單項(xiàng)應(yīng)答 1．病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response): 指血清HBV DNA轉(zhuǎn)為陰性或低于某一規(guī)定值。 2．血清學(xué)應(yīng)答（serological response）：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 3．生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response): 指血清ALT或AST恢復(fù)正常。 4．組織學(xué)應(yīng)答 (histological response): 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。 （二）時(shí)間順序應(yīng)答 1. 初始或早期應(yīng)答 (initial or early response): 治療12周時(shí)的應(yīng)答。 2．治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 (response at end of therapy): 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。 3．持久應(yīng)答 (sustained response)：治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。 4．反彈 (breakthrough): 達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高。 5．復(fù)發(fā) (relapse): 達(dá)到治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高。 （三）聯(lián)合應(yīng)答（combination response） 1．完全應(yīng)答 (complete response, CR): 指出現(xiàn)生化學(xué)、血清學(xué)和病毒學(xué)聯(lián)合應(yīng)答，如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA小于最低檢測限 (PCR法) 和血清HBeAg轉(zhuǎn)換； HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA小于最低檢測限 (PCR法)。 2．部分應(yīng)答 (partial response, PR): 介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA <105拷貝/ml，但無血清HBeAg轉(zhuǎn)換。 3．無應(yīng)答 (non- response, NR): 未達(dá)到以上應(yīng)答者。 十二、干擾素類 薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經(jīng)普通干擾素α(IFNα) 治療4～6個(gè)月后，治療組和未治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (雜交法) 分別為37%和17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)[39](Ⅱ)。有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%～90%， 但持久應(yīng)答率僅為10%～47% (平均24%)[40, 41](Ⅰ)。 有人報(bào)道，干擾素療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。干擾素 (5MU 皮下注射，每日1次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時(shí)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45](Ⅱ)。 國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，用聚乙二醇化干擾素 (PegIFN)α-2a (40 KD) 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為32%[46,47]；HBeAg陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48周后隨訪24周，HBV DNA < 2×104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時(shí)為42%。 亞太地區(qū)一項(xiàng)II期臨床研究顯示，每周1次PegIFNα-2a (40 KD) 治療24周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于IFNα[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為35%和36%[6]。PegIFNα-2a (40 KD) 在我國已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。 對IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，再用IFNα治療仍可獲得療效[42,50](Ⅱ)，亦可換用其他干擾素亞型、PegIFN或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅲ)。 （一）干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前高ALT水平；(2) HBV DNA< 2×108拷貝/ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝臟纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素[51-54]（Ⅱ）。 治療12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要。 （二）干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 治療前應(yīng)檢查（1）生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；（2）血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；（3）病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4) 對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾??；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。 治療過程中應(yīng)檢查：（1）開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；（2）生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（3）病毒學(xué)標(biāo)志：治療開始后每3個(gè)月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；（4）其他：每3個(gè)月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；（5）應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。 （三）干擾素的不良反應(yīng)及其處理[53] IFNα的主要不良反應(yīng)包括： 1．流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀（Ⅲ）。隨療程進(jìn)展，此類癥狀逐漸減輕或消失。 2．一過性骨髓抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.5×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。 3．精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。因此，使用 IFNα前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng)（Ⅲ），但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα。 4．IFNα可誘導(dǎo)自身抗體和自身免疫性疾病的產(chǎn)生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 5．其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。 （四）干擾素治療的禁忌證 十三、核苷（酸）類似物 (一)拉米夫定(lamivudine)國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平，血清HBeAg轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也較高[55-59]。長期治療可以減輕炎癥、降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1,2]。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[60-62]。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[63,64]。對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。 患者隨用藥時(shí)間的延長，發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%、66%)[65-67], 從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平升高[69]，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA批準(zhǔn)用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺? (二)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) 目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[70], 應(yīng)用1、2、3年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（< 1000拷貝/ml）分別為28%、45%、56%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%、3.1%[71]; 治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，但每日10 mg劑量對腎功能影響較小[77]，每日10 mg，治療48～96周，約有2%～3%病人血清肌酐較基線值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，對應(yīng)用阿德福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。 阿德福韋酯已獲我國SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。 (三)恩替卡韋（entecavir） 恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制[80]。治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%，且只見于已發(fā)生YMDD變異者[81]。該藥在2005年3月已獲美國FDA批準(zhǔn)；在我國已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，正在SFDA審批中。 (四)應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 治療前檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有條件的單位治療前后各行1次肝穿刺檢查。 治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪，以評價(jià)療效和提高依從性：(1) 生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3個(gè)月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指標(biāo)。無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，治療1年時(shí)HBV DNA仍可檢測到，或HBV DNA下降小于2個(gè)log10值者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1～3個(gè)月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。 十四、免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月（Ⅱ-3）。 十五、其它抗病毒藥物及中藥治療 苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從苦豆子中提取，其純度>98%。已制成靜脈和肌肉注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步確認(rèn)。 十六、關(guān)于聯(lián)合治療 1. 不推薦IFNα聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。對IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究（Ⅱ－2）。 2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療初治患者或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。 3．有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持續(xù)應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。 4．IFNα或拉米夫定與其他藥物（包括中草藥）聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。 十七、抗病毒治療的推薦意見 （一）慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 對慢性HBV攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其作肝穿刺檢查，如肝組織學(xué)有肝炎病變 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或不愿做肝穿刺檢查者，建議暫不進(jìn)行治療。對非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）類似物治療(Ⅱ－2)。 (二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 對于HBV DNA 定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝活檢顯示G2和/或S2以上病變者，應(yīng)開始抗病毒治療?？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿，選用干擾素或核苷 (酸) 類似物治療。 對HBV DNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個(gè)月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療 (Ⅲ)。 1．IFNα 500萬IU (可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月 (Ⅰ)，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[52](Ⅱ)。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療6個(gè)月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。 2．PegIFNα-2a 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (Ⅰ)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。 3．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治療1年時(shí)，如HBV DNA 和ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清轉(zhuǎn)換后至少再繼續(xù)用藥6個(gè)月。當(dāng)監(jiān)測2次，每次至少間隔6個(gè)月，HBeAg血清轉(zhuǎn)換并伴有HBV DNA (PCR法) 檢測不出時(shí)，可以停藥[85](Ⅱ)。 4．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。可參照拉米夫定的療程[85] (Ⅱ)。 (三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104拷貝/ml，ALT水平2～10×ULN者（或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)有肝炎病變 (≥G2或/和≥S2)，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。因難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至血清HBV DNA小于最低檢測限，ALT復(fù)常。因其復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 (Ⅰ)。因需要較長期治療，最好選用干擾素或阿德福韋酯等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。對達(dá)不到上述推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (Ⅲ)。 1．IFNα 500萬IU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年 (Ⅰ)。 2．PegIFNα-2a 180mg，每周1次，皮下注射，療程至少1年 (Ⅰ)。 3．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服，療程至少1年。 當(dāng)監(jiān)測3次 (每次至少間隔6個(gè)月) HBV DNA (PCR法) 測不到和ALT正常時(shí)可以停藥[87]（Ⅱ）。 4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治療后達(dá)到HBV DNA測不到且ALT復(fù)常者，療程同阿德福韋酯[87] (Ⅱ)。 (四)代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥105拷貝/ml (HBeAg陰性者為HBV DNA≥104拷貝/ml)，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。 1．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。 2. 阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。 3．IFNα 因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量（Ⅲ）。 （五）失代償期乙型肝炎肝硬化患者 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，但抗病毒治療本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證 (Ⅱ)。對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療拉米夫定變異耐藥的核苷 (酸) 類似物（Ⅱ－2）。 （六）應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間（Ⅱ-1, Ⅱ-3）。對拉米夫定耐藥者，可改用阿德福韋酯。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。 （七）肝移植患者 對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1～3個(gè)月開始服用拉米夫定，每日100 mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100～150 mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml)。但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (Ⅱ-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用阿德福韋酯。 （八）其他特殊情況的處理 1．對IFNα治療無應(yīng)答患者的處理 對經(jīng)過規(guī)范IFNα治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用IFNα治療的療效很低 (Ⅱ)?？稍囉肞egIFN或核苷（酸）類似物治療 (Ⅲ)。 2．關(guān)于強(qiáng)化治療 是指在治療初始階段每日應(yīng)用IFNα，連續(xù)2～3周后改為隔日或每周3次。目前對此療法意見不一，因此不予推薦 (Ⅲ)。 3. 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療 拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”(breakthrough)， 建議加用其他核苷 (酸) 類似物如阿德福韋酯 (Ⅰ) 并重疊3個(gè)月或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFNα(建議重疊用藥3個(gè)月)。 4． 停用核苷 (酸) 類似物后復(fù)發(fā)者的治療 如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸) 類似物如阿德福韋酯治療； 如無禁忌證，亦可用IFNα治療（Ⅲ）。 (九)兒童患者 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，IFNα治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3～6 MIU/m2，最大劑量不超過10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程服用拉米夫定治療（Ⅰ）。 十八、抗炎保肝治療 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞、延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑和水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，Ⅱ－3)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低ALT、AST水平。抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。 十九、抗纖維化治療 有研究表明，經(jīng)干擾素或拉米夫定治療后，肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。據(jù)報(bào)道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究規(guī)范 (GCP) 進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步確認(rèn)各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。 二十、治療藥物的選擇和流程 目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。前者的優(yōu)點(diǎn)是療程相對固定，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少；其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對不固定，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者具體病情及其個(gè)人意愿的基礎(chǔ)上，在本《指南》的原則框架下確定個(gè)體化的治療方案 (見流程圖)。 二十一、患者隨訪 治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3～6個(gè)月檢測1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。 對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個(gè)月檢測一次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查。 對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者 (＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3～6個(gè)月檢測AFP和腹部B超 (必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)每1～2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。