消化內(nèi)科

2015 年肝硬化靜脈曲張出血防治指南（上篇） xiaoxiao5413 靜脈曲張腹水肝硬化 英國胃腸病學(xué)會(huì)指南研究小組近期針對(duì) 2000 年制定的肝硬化患者靜脈曲張出血的首版指南進(jìn)行了全面修訂，相關(guān)內(nèi)容發(fā)表在?2015 年?5 月的?Gut 雜志上。 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，有必要對(duì)肝硬化靜脈曲張相關(guān)指南進(jìn)行修訂，尤其是關(guān)于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPSS）對(duì)急性靜脈曲張出血的作用，及靜脈曲張出血的預(yù)防藥物（尤其是非選擇性β受體阻滯劑 NSBB）對(duì)靜脈曲張的治療有了新的進(jìn)展。 該指南主要參考了 2010 年發(fā)表的?Baveno?V? 共識(shí)聲明及北意大利內(nèi)鏡俱樂部（NIEC）2012 年版急性上消化道出血指南（CG141），后二者均已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。 指南中證據(jù)的質(zhì)量及推薦級(jí)別采用?AGREE?II 工具進(jìn)行評(píng)估。由于肝硬化患者靜脈曲張出血特征及相關(guān)發(fā)癥有其多樣性，因此不適宜刻板的遵循指南。 英國一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，靜脈曲張出血僅僅占急性上消化道出血的?10%? 左右，其中?2/3 患者有相關(guān)既往史，超過一半的患者是在正常工作時(shí)間內(nèi)發(fā)生的出血。在入院?24 小時(shí)內(nèi)行胃鏡檢查的人數(shù)只占總數(shù)的?66%，占肝硬化病史患者的?70%。其中絕大多數(shù)胃鏡是在內(nèi)鏡室進(jìn)行。僅?14% 患者是在全身麻醉下行內(nèi)鏡檢查，其中?2/3 患者需要行內(nèi)鏡下治療。 需要注意的是，在行內(nèi)鏡檢查之前，僅僅?27%? 的患者應(yīng)用過抗生素；應(yīng)用血管收縮藥物的患者比例略高，為?44%。此外，只有?4 名患者（10?mmHg? 或隨訪中發(fā)現(xiàn)其增長 ≥ 10% 均提示出現(xiàn)靜脈曲張。 2.? 胃-食管靜脈曲張的診斷 內(nèi)鏡可用于靜脈曲張的診斷，其他非侵入性的篩查靜脈曲張的方法包括膠囊內(nèi)鏡、瞬時(shí)彈性圖及實(shí)驗(yàn)室、放射學(xué)檢查。 （1）內(nèi)鏡 目前廣泛認(rèn)為內(nèi)鏡是診斷胃-食管靜脈曲張的金標(biāo)準(zhǔn)，主要不足是對(duì)小或?I? 級(jí)食管靜脈曲張的觀察者間信度一致率參差不齊。最近的研究發(fā)現(xiàn)，非麻醉鼻胃鏡診斷準(zhǔn)確率與傳統(tǒng)內(nèi)鏡相似，且優(yōu)點(diǎn)為更加容易耐受、成本低。然而，尚無相關(guān)的對(duì)照研究且不能實(shí)施內(nèi)鏡下套扎治療。 （2）膠囊內(nèi)鏡 在 Franchis 等人的大型研究中，曾應(yīng)用?30 例膠囊內(nèi)鏡與標(biāo)準(zhǔn)的胃鏡結(jié)果進(jìn)行比較，主要研究終點(diǎn)為一致率達(dá)到或超過?90%，該研究未能達(dá)到。Lapalus 等的研究有類似的發(fā)現(xiàn)。因此盡管膠囊內(nèi)鏡可用于拒絕行胃鏡的患者，但不能作為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡的替代檢查工具。 （3）瞬時(shí)彈性圖 瞬時(shí)彈性圖應(yīng)用超聲原理，通過測量低頻波的傳播速度，以評(píng)估與肝臟纖維化程度相關(guān)的組織彈性。 Vizzutti 等研究發(fā)現(xiàn)用閾值?17.6?kPa 診斷食管靜脈曲張的敏感度高達(dá)?90%，但特異度僅為?43%。一項(xiàng)包括?298 名患者的研究表明，最適宜的預(yù)測食管靜脈曲張的閾值為?21.5?kPa（敏感度?76%，特異度?78%）。一個(gè)非對(duì)照的研究表明，瞬時(shí)彈性圖在預(yù)測門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥方面的有效性與?HVPG 等同。 綜上所述，由于缺乏一致的結(jié)果及對(duì)照試驗(yàn)，瞬時(shí)彈性圖在預(yù)測靜脈曲張方面具有爭議，它可能在預(yù)測肝硬化患者的失代償方面更有用途。 （4）放射及血清學(xué)指標(biāo) 一項(xiàng)前瞻性研究表明，血小板計(jì)數(shù)/脾臟體積?≤?909 預(yù)測靜脈曲張的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為?100%、94%。但是尚無類似研究得出類似結(jié)論。 預(yù)測靜脈曲張出血有關(guān)的危險(xiǎn)因素 目前認(rèn)為與預(yù)測靜脈曲張出血有關(guān)的最重要的因素包括： 1.? 門脈壓力 絕大多數(shù)情況下，門脈壓力反映了曲張靜脈內(nèi)部的壓力，HVPG＞10?mmHg 會(huì)導(dǎo)致食管靜脈曲張的發(fā)生。盡管普遍認(rèn)為?HVPG＞12?mmHg 可導(dǎo)致靜脈曲張出血，但是門脈高壓的嚴(yán)重程度和靜脈曲張出血的危險(xiǎn)之間無線性關(guān)系。 Groszmann 等曾進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)比普萘洛爾及安慰劑對(duì)預(yù)防首次靜脈曲張出血的作用，結(jié)果表明如果門靜脈壓力梯度（PPG）能被降低至＜12?mmHg，則靜脈曲張不會(huì)發(fā)生出血。另有研究表明門脈壓力降低?20% 可減少進(jìn)一步出血。 業(yè)界普遍認(rèn)可，上述提到的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)即為藥物治療門靜脈高壓需達(dá)到的指標(biāo)。胃部靜脈曲張?jiān)陂T靜脈壓力＜12?mmHg 時(shí)仍可發(fā)生出血，曲張靜脈血管壁張力對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)影響更大。為了減少出血，需要更大幅度的降低門靜脈壓力。相關(guān)內(nèi)容在胃靜脈曲張部分將會(huì)更加詳細(xì)討論。目前為止，測定門靜脈壓力以指導(dǎo)藥物治療僅限于英國的臨床試驗(yàn)。 2.? 曲張靜脈的體積大小 曲張靜脈的體積最好在內(nèi)鏡下進(jìn)行評(píng)估。由于缺乏區(qū)別大/小靜脈曲張的定義，目前發(fā)表的相關(guān)結(jié)果不一。 小的靜脈曲張通常直徑較窄，且內(nèi)鏡下充氣后容易變平，而體積大的靜脈曲張通常較寬，充氣后很難變平或者不能變平。眾多研究表明，隨著靜脈曲張?bào)w積變大，出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。 3.? 曲張靜脈血管壁及張力 有學(xué)者應(yīng)用體外模型證明，曲張靜脈的破裂和管壁的張力有關(guān)，而后者取決于曲張靜脈的直徑。該模型表明，增加曲張靜脈的體積及降低血管壁的厚度可引起血管破裂。近來內(nèi)鏡下超聲及測壓已被用于估計(jì)曲張靜脈血管壁壓力。 紅色征對(duì)于預(yù)測靜脈曲張出血十分重要，因?yàn)樯鲜鎏卣魈崾境霈F(xiàn)了微血管擴(kuò)張、血管壁厚度降低，進(jìn)而導(dǎo)致曲張靜脈血管壁結(jié)構(gòu)及張力改變。 日本門脈高壓研究協(xié)會(huì)的一項(xiàng)回顧性研究表明，80% 有紅色征及藍(lán)色曲張靜脈的患者發(fā)生了靜脈曲張出血，提示它是肝硬化靜脈曲張出血的重要預(yù)測因素。 4.? 肝臟疾病的嚴(yán)重程度及出血指數(shù) NIEC 及日本學(xué)者的前瞻性研究均表明，第一次靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)與如下三個(gè)因素有關(guān)，即肝臟疾病的危險(xiǎn)程度（以?Child 分級(jí)評(píng)定）、曲張靜脈體積及紅色征。 NICE 研究表明，根據(jù)有無危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)從?6% 至?76% 不等。更進(jìn)一步的研究表明?HVPG 及曲張靜脈內(nèi)壓力亦是第一次靜脈出血的獨(dú)立預(yù)測因素。 總之，決定靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的最重要因素包括肝臟疾病的嚴(yán)重程度、曲張靜脈的體積及紅色征的出現(xiàn)?。測定?HVPG 可用于篩查需要治療的患者及評(píng)估療效。 首次靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率 解讀靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)時(shí)需謹(jǐn)慎，就疾病發(fā)展自然史而言，靜脈曲張不同于肝疾病的其他并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病等。大部分研究不注重肝臟疾病的嚴(yán)重程度及酒精性肝硬化患者是否繼續(xù)飲酒，但是二者對(duì)靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)均有重要影響。 大部分研究表明，20-50% 肝硬化患者在隨訪期間會(huì)發(fā)生靜脈曲張出血，近期的研究表明靜脈曲張?6 周死亡率為?20%，住院期間死亡率為?15%，較前明顯下降，得益于內(nèi)鏡、藥物及介入治療技術(shù)的提高，尤其是?TIPSS 技術(shù)。 比較普萘洛爾及安慰劑用于一級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)，得出了與分流手術(shù)用于一級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)相似的結(jié)論，即大部分出血發(fā)生在隨訪的最初?2? 年內(nèi)。在這些研究中，第一次靜脈曲張出血率從?22% 至?61% 不等，與研究中嚴(yán)重肝臟疾病患者人數(shù)有關(guān)。隨訪?2? 年后死亡率出現(xiàn)從?24% 至?49% 不等。 一級(jí)預(yù)防 由于?30-50% 門脈高壓患者會(huì)發(fā)生靜脈曲張出血，且?20% 死于首次出血，因此有必要預(yù)防用藥阻止靜脈曲張的發(fā)展及出血。目前尚無充足的證據(jù)提示需要對(duì)無靜脈曲張的患者進(jìn)行治療。一項(xiàng)規(guī)模較大的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，噻嗎洛爾不影響無靜脈曲張、無門脈高壓、HVPG＞6?mmHg 患者靜脈曲張的發(fā)展及出血。 藥物治療對(duì)于阻止小的靜脈曲張出血的作用尚不明確，三項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行了研究。 其中?Cales 等研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾或可導(dǎo)致輕度或無靜脈曲張患者病情進(jìn)展，但是該試驗(yàn)包含了無靜脈曲張的患者，且失訪患者較多。第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，納多洛爾降低了靜脈曲張出血，但是無生存獲益，且不良事件增多。Sarin 等研究未發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)小靜脈曲張有任何影響，但是對(duì)門脈壓力影響較大。 1.? 手術(shù) （1）門體分流 Meta? 分析顯示，接受分流手術(shù)的患者靜脈曲張出血減少（OR?=?0.31），但是肝性腦病（OR?=?2）及死亡（OR?=?1.6）的風(fēng)險(xiǎn)增加。此時(shí)，無證據(jù)表明可以將?TIPSS? 用于一級(jí)預(yù)防。 （2）斷流手術(shù) Inokuchi 的研究表明，接受斷流手術(shù)的患者靜脈曲張出血及死亡率均降低，但是目前由于各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用的斷流手術(shù)流程不同，對(duì)該研究的理解存在難題。上述結(jié)果尚需進(jìn)一步肯定。 2.? 藥物治療 （1）非選擇性β受體阻滯劑 用于靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防的主要藥物是?NSBB。普萘洛爾可以降低?PPG，減少奇靜脈血流及降低曲張靜脈壓力。主要機(jī)制是引起內(nèi)臟血管收縮，減少心輸出量。HVPG 降低與藥物劑量無關(guān)，且?HVPG 降低與心率降低的程度無關(guān)。 觀察性研究表明，注射普萘洛爾后，HVPG 降低?10%-12% 可減少出血及肝臟失代償。然而，除了大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，大部分不能常規(guī)測定?HVPG。 納多洛爾對(duì)門脈血流動(dòng)力學(xué)的影響與普萘洛爾相似。兩項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)表明它可減少出血，盡管該結(jié)論僅在一項(xiàng)研究的預(yù)實(shí)驗(yàn)中得到印證。對(duì)總體存活率無影響。 卡維地洛既是?NSBB，也是血管舒張劑（α1 受體阻滯劑），因此可以降低門靜脈側(cè)支循環(huán)阻力，同時(shí)通過作用于肝臟星狀細(xì)胞降低肝內(nèi)阻力。血流動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明卡維地洛降低門脈壓力作用強(qiáng)于普萘洛爾，但它可導(dǎo)致血壓下降。 最適宜的劑量為?6.25–12.5?mg/天，劑量加大時(shí)藥效并不增加，不良反應(yīng)卻增加-尤其是低血壓?？ňS地洛（12.5?mg/天）比普萘洛爾（40?mg?bid）、納多洛爾（80?mg/天）價(jià)格便宜。 兩個(gè)關(guān)于卡維地洛及靜脈曲張?zhí)自g(shù)（VBL）用于一級(jí)預(yù)防的?RCTs? 已發(fā)表，第一個(gè)研究表明卡維地洛明顯降低出血，但是對(duì)生存無影響。第二個(gè)研究表明，二者對(duì)于出血及死亡的影響無差別，但是?VBL 的依從性較好，與第一個(gè)研究不同，該研究中病毒性肝炎患者人數(shù)多于酒精性肝硬化患者。血流動(dòng)力學(xué)有響應(yīng)的患者，指服用?4? 周?NSBB? 后?HVPG 降至?≤?12?mm?Hg 或與基線水平相比下降幅度達(dá)?20%。 最近有基于低水平證據(jù)的觀點(diǎn)，認(rèn)為?NSBB 可使肝硬化及難治性腹水患者的預(yù)后變差。有學(xué)者提出了關(guān)于β受體阻滯劑治療肝硬化的「時(shí)間窗假設(shè)」，即?NSBB 對(duì)于代償期及早期失代償期肝硬化有用，但是對(duì)于極早期肝硬化（如無靜脈曲張）患者可能沒用，對(duì)于終末期難治性腹水肝硬化患者則是有害的。 然而，最近的大型觀察性研究對(duì)上述假設(shè)的最后一條提出了質(zhì)疑，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果發(fā)現(xiàn)?NSBB 治療難治性腹水患者后其生存改善，除外患者有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。因此?NSBB 應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用于難治性腹水患者。 臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)檢測血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如血壓，當(dāng)患者出現(xiàn)了低血壓、腎功能不全時(shí)停用?NSBB。NSBB 其他的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)包括有癥狀的心動(dòng)過緩、哮喘及心衰，不嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括疲勞、失眠及性功能障礙。 （2）單硝酸異山梨酯（ISMN） 當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn)，血管舒張劑如單硝酸異山梨酯降低門脈壓力的效果與普萘洛爾相似后，對(duì)它產(chǎn)生了濃厚的興趣，但一項(xiàng)研究將?ISMN 與普萘洛爾比較后發(fā)現(xiàn)，二者無明顯差異；另外一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了?ISNM 與安慰劑，發(fā)現(xiàn)二者之間無顯著差異。因此，不推薦?ISMN 單藥用于一級(jí)預(yù)防。 （3）β受體阻滯劑和?ISMN 一項(xiàng)?RCT 比較納多洛爾聯(lián)合?ISMN 及納多洛爾單藥治療靜脈曲張出血的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥明顯降低了出血頻次，但是對(duì)死亡率無明顯影響。? 然而，Garcia-Pagan 在一項(xiàng)雙盲的?RCT 中，比較普萘洛爾聯(lián)合?ISMN 及普萘洛爾聯(lián)合安慰劑后發(fā)現(xiàn)，二者無差異，但是聯(lián)合用藥后不良反應(yīng)增加。 （4）質(zhì)子泵抑制劑 一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)指出，消除靜脈曲張后，應(yīng)用雷貝拉唑可減少出血，降低死亡率。然而，該試驗(yàn)中研究對(duì)象異質(zhì)性較大，VBL 同時(shí)被用于一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防，且研究對(duì)象僅為?43 名，限制了上述結(jié)論的有效性。 尚無比較質(zhì)子泵抑制劑及?NSBB 的研究。一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究表明，將質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化及腹水患者使自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。 然而，最近的一項(xiàng)前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加死亡。質(zhì)子泵抑制劑也可增加艱難梭菌的感染風(fēng)險(xiǎn)。 3.? 內(nèi)鏡治療 （1）曲張靜脈套扎術(shù) 最近的一項(xiàng)關(guān)于?VBL 和?NSBB 治療靜脈曲張出血的?meta 分析，表明雖然?VBL 可減少出血，但是二者對(duì)總體死亡率及出血相關(guān)死亡率的影響無明顯差異。 套扎可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥如致命性套扎相關(guān)性出血，而?NSBB 可降低致命性不良事件。最佳的套扎間隔在靜脈曲張的二級(jí)預(yù)防部分進(jìn)行了詳細(xì)討論。 一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，患者在?VBL 消除靜脈曲張后，每?3 個(gè)月或?6 個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪，結(jié)果顯示二者無出血死亡率差異。然而，該研究中患者存在明顯異質(zhì)性，有的患者行?VBL 作為一級(jí)預(yù)防，有的作為二級(jí)預(yù)防。 （2）硬化劑治療 硬化劑治療與?NSBB 或?VBL 聯(lián)用比?NSBB? 或?VBL 單用，無任何優(yōu)勢，而且增加醫(yī)源性并發(fā)癥如狹窄。此時(shí)不推薦將硬化劑治療作為預(yù)防肝硬化患者靜脈曲張出血的治療措施。 指南推薦：肝硬化患者靜脈曲張的一級(jí)預(yù)防。 查看信源地址 編輯：羅妍????來源：丁香園 對(duì)診斷門靜脈高壓最有價(jià)值的依據(jù)是 ?A：肝功能異常 ?B：脾大和脾功能亢進(jìn) ?C：食管胃底靜脈曲張 ?D：肝掌陽性 恭喜你答對(duì)了，1個(gè)丁當(dāng)已入賬。 累計(jì)答對(duì)9題 30 每月答對(duì) 30 題，將有神秘大獎(jiǎng)一份。 相關(guān)文章 2015 年肝硬化靜脈曲張出血防治指南（下篇） 2015 年肝硬化靜脈曲張出血防治指南（中篇） 2015 最新「肝硬化食管胃靜脈曲張出血防治指南」要點(diǎn) cTIPS 預(yù)防肝硬化靜脈曲張?jiān)俪鲅獌?yōu)于藥物治療 肝硬化失代償期：停用 β 受體阻滯劑需三思 最新評(píng)論 ? mimorsa?2016-02-16 請(qǐng)問這篇文章的英文叫什么？如何搜到？ ? hysrealyman?2016-01-23 太多的信息了，發(fā)現(xiàn)自己太落后了 ? lytljj?2015-12-23 要是能附上引用文獻(xiàn)就更好了 肺炎管理 萬古霉素：治療金黃色葡萄球菌菌血癥的不老戰(zhàn)士 點(diǎn)擊

患者朋友，感謝您對(duì)我的信任，接受了內(nèi)鏡下的治療。進(jìn)行治療后，您的曲張會(huì)緩解，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)減少，但是內(nèi)鏡的定期隨訪是非常必要的，一般治療后一個(gè)月要復(fù)查胃鏡，并根據(jù)胃鏡情況決定下步治療及隨訪時(shí)間，祝您健康！

胃鏡是上消化道疾病的首選檢查方法，具有安全無創(chuàng)、圖像清晰、確診率高等優(yōu)勢。 下述癥狀患者需要胃鏡檢查：咽部異物感、吞咽困難或疼痛、燒心反酸、胸骨后疼痛及燒灼感，上腹部疼痛、飽脹、食欲下降、體重減輕等癥狀原因不明者；上消化道出血原因不明者；需要隨訪觀察的病變，如潰瘍病、萎縮性胃炎、手術(shù)后殘胃、反流性食管炎、Barrett食管等；藥物治療后前后對(duì)比觀察或手術(shù)后的隨訪；X線檢查不能確診或不能解釋的上消化道病變，特別是黏膜病變和懷疑有腫瘤者；需要做內(nèi)鏡下治療的患者，如異物取出、止血、狹窄擴(kuò)張、支架置入、息肉摘除、癌前病變及早期癌切除等等。