神經(jīng)外科

垂體泌乳素（PRL）腺瘤是最常見(jiàn)的垂體功能性腺瘤，在女性常導(dǎo)致閉經(jīng)、泌乳和不育，在男性常表現(xiàn)為性欲減退和陽(yáng)痿，泌乳素大腺瘤可因其占位效應(yīng)引起視力視野障礙、垂體功能低下和海綿竇受侵等表現(xiàn)，高泌乳素血癥還可因其抑制性激素作用而引起骨質(zhì)疏松。垂體PRL腺瘤的治療目標(biāo)是使PRL恢復(fù)正常、恢復(fù)生育功能、使腫瘤體積減小和緩解性功能低下癥狀。其治療方式主要包括使用多巴胺激動(dòng)劑的藥物治療和手術(shù)治療，極少數(shù)藥物和手術(shù)治療無(wú)效者才需要放射治療。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科許志勤一 藥物治療在國(guó)外文獻(xiàn)中，垂體PRL腺瘤首選藥物治療。用于治療PRL腺瘤的藥物主要有溴隱停、培高利特、高利特、卡麥角林等多巴胺激動(dòng)劑，其作用機(jī)制主要是與細(xì)胞膜的D2受體結(jié)合后在mRNA水平阻斷PRL基因的轉(zhuǎn)錄，并使泌乳素瘤細(xì)胞胞漿結(jié)構(gòu)尤其是使粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著縮小，而粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是激素合成和Golgi體的部位，泌乳素瘤細(xì)胞萎縮后由于細(xì)胞外空間擴(kuò)大，可引起不同程度的鈣化、淀粉蛋白沉淀、血管周?chē)徒M織間隙的纖維化，因此上述藥物不僅能降低血PRL水平，還能使PRL腺瘤體積縮小。溴隱?？梢允?0%～90%垂體PRL微腺瘤和約70%垂體PRL大腺瘤患者PRL恢復(fù)正常及腫瘤體積縮小，PRL恢復(fù)正常的女性患者中 90%恢復(fù)月經(jīng)和生育能力?？溄橇诌x擇性地作用于D2受體，為長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑，和溴隱停相比，其作用時(shí)間更持久，每周只需用藥1～2次，療效更好，而副作用更小，患者更易于耐受，并且對(duì)其它多巴胺激動(dòng)劑耐藥的患者也可能有效。在長(zhǎng)期使用多巴胺激動(dòng)劑治療的過(guò)程中需要定期監(jiān)測(cè)血清PRL水平，并根據(jù)PRL水平調(diào)整藥物劑量，而MRI復(fù)查的頻率則可根據(jù)具體情況而定。一般來(lái)說(shuō)，血清PRL水平與腫瘤大小密切相關(guān)，在PRL顯著增高之前出現(xiàn)腫瘤體積顯著增大的情況極少見(jiàn)。大宗病例統(tǒng)計(jì)分析表明，大約95%未經(jīng)治療的垂體PRL微腺瘤體積不會(huì)進(jìn)一步增大。對(duì)于垂體PRL微腺瘤，只需定期監(jiān)測(cè)血清PRL，只有在血清PRL水平升高時(shí)才有必要復(fù)查MRI。當(dāng)垂體PRL腺瘤為大腺瘤、生長(zhǎng)活躍的侵襲性腺瘤時(shí)，復(fù)查MRI的頻率可以適當(dāng)勤一些，比如2～3年復(fù)查一次。侵襲性腺瘤的組織學(xué)標(biāo)記Ki-67和細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）只能反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的增生活性，而其對(duì)預(yù)后的價(jià)值有限。所有多巴胺激動(dòng)劑都有副作用，其發(fā)生率約為4.5%～12%，最常見(jiàn)副作用有惡心、嘔吐、口干、消化不良、眩暈、體位性低血壓、頭痛、鼻腔不通氣和便秘等。上述副作用多在治療初始時(shí)出現(xiàn)，以后患者可能逐漸耐受，部分患者也可能在治療過(guò)程中出現(xiàn)，停藥后可逆。垂體PRL腺瘤患者每日服用2.5～10mg溴隱?；蛎恐?.25～2mg卡麥角林時(shí)極少出現(xiàn)永久性副作用。但是有報(bào)道合并帕金森病的垂體PRL腺瘤患者長(zhǎng)期接受大劑量溴隱停、卡麥角林或者培高利特治療時(shí)可能出現(xiàn)胸膜增厚、間質(zhì)性肺病、漿膜纖維化和心臟瓣膜回流。因此對(duì)于抗藥和需要使用大劑量多巴胺激動(dòng)劑的患者應(yīng)該定期檢查心臟超聲。妊娠時(shí)由于雌激素能刺激泌乳素的合成和誘導(dǎo)泌乳素細(xì)胞增生，因此妊娠可能引起垂體PRL腺瘤體積增大，妊娠時(shí)約有3%垂體PRL微腺瘤和30%垂體PRL大腺瘤會(huì)出現(xiàn)引起臨床癥狀的腫瘤體積顯著增大。如果治療的目標(biāo)之一就是妊娠，則應(yīng)優(yōu)先選擇溴隱停，因?yàn)殇咫[停的安全性已經(jīng)獲得更多和更廣泛的證據(jù)，大宗病例的統(tǒng)計(jì)資料顯示妊娠早期使用溴隱停不會(huì)增加自然流產(chǎn)和嬰兒先天畸形的發(fā)生率，而一旦妊娠得到證實(shí)，就應(yīng)該停用溴隱停，并定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者臨床體征的變化，每三個(gè)月至少檢查一次視力和視野，必要時(shí)復(fù)查MRI。而復(fù)查血清PRL沒(méi)有必要，因?yàn)槿焉飼r(shí)PRL水平并不一定會(huì)升高，且PRL水平與腫瘤體積增大沒(méi)有關(guān)聯(lián)。多巴胺激動(dòng)劑藥物治療的主要缺點(diǎn)是停藥后可能出現(xiàn)高泌乳素血癥復(fù)發(fā)和腫瘤體積再次增大。但垂體PRL腺瘤長(zhǎng)期應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑后能引起垂體組織血管周?chē)w維化和細(xì)胞自殺作用，提示多巴胺激動(dòng)劑可能使PRL水平永久性正常。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，垂體PRL腺瘤平均使用多巴胺激動(dòng)劑治療12～84個(gè)月、血PRL恢復(fù)正常后撤除藥物，平均隨診6～60個(gè)月，其中7%～69%的患者血PRL繼續(xù)維持在正常范圍。一般認(rèn)為垂體PRL腺瘤接受多巴胺激動(dòng)劑治療后，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可以試行停藥：1) PRL水平正常；2) MRI提示腫瘤消失或者腫瘤體積減小50%以上；3) 腫瘤距離視交叉5mm以上；4) 海綿竇未受侵犯。微腺瘤可以直接停藥，大腺瘤者宜逐漸停藥，停藥后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血PRL水平，如果血PRL再次升高，則需恢復(fù)使用既往藥物。雌激素可能在垂體泌乳素腺瘤的形成過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用，而口服避孕藥物具有對(duì)抗雌激素的作用。如果女性垂體PRL微腺瘤病人沒(méi)有生育要求，也可使用口服避孕藥物治療其性腺機(jī)能減退癥狀，口服避孕藥物較多巴胺激動(dòng)劑更便宜且副作用更小，但口服避孕藥物時(shí)可能出現(xiàn)PRL輕度升高，需要每年復(fù)查血PRL水平。二 手術(shù)治療雖然近30余年來(lái)垂體PRL腺瘤藥物治療的基礎(chǔ)和臨床研究取得巨大成功，但隨著經(jīng)蝶竇顯微外科技術(shù)、神經(jīng)內(nèi)窺鏡技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)和術(shù)中MRI技術(shù)的發(fā)展，垂體腺瘤的經(jīng)蝶手術(shù)技術(shù)日趨成熟而安全，手術(shù)致殘率低于4%，死亡率低于0.6%，經(jīng)蝶手術(shù)已經(jīng)為大多數(shù)垂體腺瘤的首選手術(shù)方式，經(jīng)蝶手術(shù)治療仍然是垂體PRL腺瘤的主要治療方式之一。根據(jù)2005年在圣地亞哥舉行的第9次國(guó)際垂體會(huì)議制定的PRL腺瘤處理指南，垂體PRL腺瘤的經(jīng)典手術(shù)指征包括：不能耐受多巴胺激動(dòng)劑副作用者，多巴胺激動(dòng)劑治療無(wú)效者，使用多巴胺激動(dòng)劑治療后出現(xiàn)腦脊液漏者和因?yàn)槟[瘤卒中引起視力迅速下降或顱神經(jīng)麻痹等嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷者。近年來(lái)大量文獻(xiàn)報(bào)道，垂體PRL腺瘤尤其PRL微腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)治療后也可獲得非常好的療效，至少可以和多巴胺激動(dòng)劑藥物治療的療效相比擬。在有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)師，垂體PRL腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)治療后的長(zhǎng)期治愈緩解率可達(dá)70～80%，垂體PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和局限于鞍內(nèi)的PRL腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)治療后的長(zhǎng)期治愈緩解率更可高達(dá)80～92％，非侵襲型垂體PRL腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)后的治愈緩解率可達(dá)85.5%。因垂體PRL腺瘤而致不育的女性，手術(shù)后只要血PRL恢復(fù)正常，其懷孕生育的幾率可達(dá)90%，真正達(dá)到根治的目的。女性垂體PRL大腺瘤患者在受孕前如果接受了手術(shù)治療，其懷孕期間引起臨床意義腫瘤體積顯著增大的幾率可由30%降為5%。因此垂體PRL腺瘤的現(xiàn)代手術(shù)治療適應(yīng)癥還可包括：垂體PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和非侵襲型PRL腺瘤，上述情況也可首選手術(shù)治療。但男性垂體PRL腺瘤單純經(jīng)蝶手術(shù)治療后的長(zhǎng)期治愈緩解率僅為23~35%，侵襲型垂體PRL腺瘤單純手術(shù)治療則難以達(dá)到內(nèi)分泌學(xué)治愈。三 放射治療由于大多數(shù)垂體PRL腺瘤通過(guò)藥物和/或手術(shù)治療可以獲得非常好的療效，放射治療只能作為其輔助治療方式。垂體腺瘤的放療方式包括傳統(tǒng)的分次外照射放療、立體定向適形分次放療和立體定向單次劑量放療，后者又分伽瑪?shù)斗暖熀突诰€性加速器的立體定向單次劑量放療。一般認(rèn)為放射治療只適用于多巴胺激動(dòng)劑藥物治療無(wú)效和手術(shù)治療后仍有腫瘤殘余的垂體PRL腺瘤。立體定向單劑量放療適用于局限于鞍內(nèi)、距離視覺(jué)通路5mm以上或者主要向鞍旁海綿竇發(fā)展的垂體PRL腺瘤，作用于視覺(jué)通路的放療劑量應(yīng)限制在8Gy以內(nèi)。分次放療則不僅適用于前述情況，還適用于腫瘤向鞍上發(fā)展、與視覺(jué)通路更接近的PRL腺瘤。放療的作用起效較慢，往往需要1～數(shù)年才能顯現(xiàn)。放射治療可以較好地控制垂體PRL腺瘤體積的增長(zhǎng)，但難以使血清PRL水平恢復(fù)正常，垂體PRL腺瘤單純采用放射治療后的內(nèi)分泌學(xué)治愈緩解率只有0%～36.3%，其中采用傳統(tǒng)外照射平均為34.1%，采用單次劑量立體定向放療平均為31.4%。垂體腺瘤放射治療的長(zhǎng)期并發(fā)癥主要是垂體功能低下，隨診10～20年其發(fā)生率平均約為50%，最高的達(dá)78%；其它并發(fā)癥還包括腦血管意外、視神經(jīng)損害、神經(jīng)功能異常和軟組織反應(yīng)等；因放療引起垂體功能低下的危害性甚至要高于不接受放療。四 垂體PRL腺瘤治療方式選擇的一般原則一般認(rèn)為，只要對(duì)多巴胺激動(dòng)劑敏感、又能耐受藥物的副作用并且愿意堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥的垂體PRL腺瘤患者，都可以首選多巴胺激動(dòng)劑藥物治療。對(duì)于不能耐受多巴胺激動(dòng)劑副作用、多巴胺激動(dòng)劑治療無(wú)效、使用多巴胺激動(dòng)劑治療后出現(xiàn)腦脊液漏和因?yàn)槟[瘤卒中引起視力迅速下降或顱神經(jīng)麻痹等嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷的垂體PRL腺瘤患者應(yīng)該選擇手術(shù)治療。對(duì)于垂體PRL微腺瘤、囊性腺瘤、局限于鞍內(nèi)和非侵襲型垂體PRL腺瘤，經(jīng)蝶手術(shù)治療可以獲得和藥物治療相媲美的治療效果，并有完全治愈的可能，也可以首選手術(shù)治療。女性垂體PRL大腺瘤患者如果決定懷孕和生育，也可先行手術(shù)治療，以降低懷孕期間引起臨床意義腫瘤體積增大的幾率。對(duì)于侵襲性垂體PRL腺瘤，單純手術(shù)和/或藥物治療均難以取得良好的治療效果，可以首選多巴胺激動(dòng)劑藥物治療；如果患者不能耐受多巴胺激動(dòng)劑副作用、藥物治療后腫瘤體積縮小不明顯而仍有視神經(jīng)功能障礙等嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷或者藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)腦脊液漏，則應(yīng)行手術(shù)治療；如果經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后仍有較多腫瘤殘余，則可進(jìn)一步行放射治療，根據(jù)殘余腫瘤大小和生長(zhǎng)方式?jīng)Q定具體放療方式。如果殘余腫瘤局限于鞍內(nèi)、距離視覺(jué)通路5mm以上或者主要向鞍旁海綿竇發(fā)展，可以選擇立體定向單次劑量放療，如果殘余腫瘤主要向鞍上發(fā)展、與視神經(jīng)或視交叉關(guān)系密切，可以選擇分次外照射或者立體定向適形分次放療。男性垂體PRL腺瘤對(duì)各種治療方式的敏感性相對(duì)較差，可能也需要選擇藥物、手術(shù)和/或放射治療的綜合治療方式。此外，約有45%女性高泌乳素血癥患者在絕經(jīng)后其血清PRL恢復(fù)正常，因此接近或者正處于絕經(jīng)期的女性PRL腺瘤患者也可隨診觀察，如果其PRL水平繼續(xù)維持在較高水平，可以參照上述原則選擇治療方式。

溴隱停是目前國(guó)內(nèi)治療垂體泌乳腺瘤的主要藥物，大多數(shù)垂體泌乳素腺瘤患者可以首選溴隱停藥物治療，另外還有一部分接受了經(jīng)蝶手術(shù)后沒(méi)有達(dá)到內(nèi)分泌學(xué)治愈（即血泌乳素沒(méi)有恢復(fù)正常）的患者仍然需要服用溴隱停。但是溴隱停應(yīng)該怎樣服用呢？北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科許志勤由于溴隱停有一定的副作用，主要是胃腸反應(yīng)、頭暈、便秘等，人群中大約有10％左右的垂體泌乳素瘤病人難以耐受溴隱停的副作用。因此服用溴隱停時(shí)應(yīng)該從小劑量開(kāi)始，可以根據(jù)腫瘤大小、血泌乳值，先每日1/4片~半片開(kāi)始，在飯中服用（先吃幾口飯，再服藥，然后繼續(xù)吃飯）或者飯后服用，如果沒(méi)有什么反應(yīng)，3~5天后再逐漸加量，目標(biāo)是找到使血泌乳素維持正常水平的最小劑量，然后長(zhǎng)期堅(jiān)持服用至少兩年，兩年后可以試著減量和停藥，但停藥后大多數(shù)患者血泌乳素又會(huì)增高，因此大多數(shù)患者可能需要終身服藥。一般來(lái)說(shuō)，女性泌乳素微腺瘤一般每日半片~1片就可使泌乳素控制到正常，女性泌乳素大腺瘤需1~3片左右，泌乳素巨大腺瘤可能需要每日3~6片才能控制，男性泌乳素瘤往往需要每日3~6片才能使其泌乳素恢復(fù)正常、甚至每日6片都難以使泌乳素恢復(fù)正常。如果每日1片的量就可控制血泌乳素在正常水平，可以早半片、晚半片口服，半月~1月后根據(jù)泌乳素復(fù)查結(jié)果增減劑量；如每日需2片，可以逐漸過(guò)渡到早1片、晚1片，再根據(jù)復(fù)查結(jié)果增減劑量；每日3片的話，則逐漸過(guò)渡到早、中、晚各1片；最多可以逐漸過(guò)渡到每日6片，即早、中、晚各2片。如果每日6片溴隱停仍不能使泌乳素控制到正常，就該考慮改藥了，可以改為卡麥角林?？溄橇帜壳皣?guó)內(nèi)還沒(méi)有上市，需要到國(guó)外或者香港購(gòu)買(mǎi)，如果實(shí)在又弄不到卡麥角林的話，那就只有選擇手術(shù)或者手術(shù)＋放療了。大約85％垂體泌乳素微腺瘤或者非侵襲型垂體泌乳素腺瘤患者單純經(jīng)蝶手術(shù)后即可以獲得內(nèi)分泌學(xué)治愈；侵襲型垂體泌乳素腺瘤單純經(jīng)蝶手術(shù)基本上都難以獲得內(nèi)分泌學(xué)治愈，術(shù)后往往還需輔以藥物治療或放療。

垂體腺瘤是一種良性腫瘤，分為很多種類，常見(jiàn)的垂體腺瘤有泌乳素腺瘤，生長(zhǎng)激素腺瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（庫(kù)興?。┖蜔o(wú)功能腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤等。經(jīng)蝶竇手術(shù)是一種比較安全的手術(shù)入路，創(chuàng)傷小，療效好，術(shù)后恢復(fù)快，為了您的順利康復(fù)，出院后請(qǐng)注意以下事項(xiàng)：1. 可以正常飲食，無(wú)特殊限制。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科許志勤2. 注意適當(dāng)休息，如無(wú)特殊情況，一月后即可正常工作。3. 術(shù)后出現(xiàn)味覺(jué)、嗅覺(jué)減退多為暫時(shí)的，無(wú)需特殊處理，多可自行恢復(fù)。4. 經(jīng)口鼻蝶手術(shù)者，上唇粘膜切口的縫線是可吸收的腸線，將自行脫落，無(wú)需拆線。經(jīng)單鼻孔蝶竇手術(shù)者一般不需縫針。5. 手術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)，痰中仍可能有血絲，如果量不多，屬于正常情況，可觀察不用處理。6. 鼻腔中的鼻痂不要用手去扣，應(yīng)待其自行脫落，如鼻塞可使用新麻液、氯霉素眼藥水、復(fù)方薄荷油滴鼻。或到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院耳鼻喉科進(jìn)行鼻痂清理。7. 注意鼻孔內(nèi)有無(wú)清亮液體流出。如有，應(yīng)考慮到腦脊液鼻漏的可能。用尿糖試紙測(cè)試，如果陽(yáng)性應(yīng)考慮有腦脊液鼻漏，及時(shí)復(fù)查與病房大夫取得聯(lián)系，得到治療指導(dǎo)。一般來(lái)說(shuō)，只要手術(shù)當(dāng)中沒(méi)有出現(xiàn)腦脊液漏情況的話，手術(shù)后即使出現(xiàn)鼻腔流液，一般也不會(huì)是腦脊液鼻漏，而是鼻腔粘膜的分泌物。8. 要注意盡量避免上呼吸道感染。9. 出院后激素逐漸減量。強(qiáng)的松每周減量一次，每次1片，最后減去早晨服用的強(qiáng)的松。如出現(xiàn)厭食、乏力等感覺(jué)，可酌情增加強(qiáng)的松半片～1片；甲狀腺激素可每2周減量一次，每次半片，在減量過(guò)程中，如果出現(xiàn)畏寒、心悸，心率緩慢等情況，可以酌情增加半片。10. 出院后如果尿量持續(xù)超過(guò)3000ml/日，或>200ml/h。應(yīng)考慮多尿甚至尿崩癥可能，可在醫(yī)生指導(dǎo)下口服雙氫克尿塞25-50mg，每日3次，痛可寧100－200mg每日3次，或者口服彌凝0.05mg，每日2～4次。并適當(dāng)限制飲水，每日測(cè)體重。同時(shí)應(yīng)檢查血電解質(zhì)，如果出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院糾正。有時(shí)即使尿量正常，也可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，尤其是低鈉血癥和低鉀血癥（常為遲發(fā)性抗利尿激素異常分泌綜合征，入量大于出量，出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥、低鉀血癥），此時(shí)多伴有輕至中重度惡心和嘔吐、頭暈，如出現(xiàn)上述情況，需要及時(shí)到醫(yī)院去抽血查電解質(zhì)，如有低鈉血癥，需要采取補(bǔ)鈉、限水、利尿、激素等治療，一般術(shù)后 2周左右即可恢復(fù)正常。11. 出院后3個(gè)月、半年、一年常規(guī)來(lái)院復(fù)查，并需終身隨診。一般第一次來(lái)隨診時(shí)，接診醫(yī)生會(huì)根據(jù)具體情況告訴您下次隨診的大概時(shí)間。