肝癌靶向藥物研究進(jìn)展
Contents 目錄 01 HCC信號通路研究進(jìn)展 02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用 及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展 03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索 正在載入… HCC相關(guān)信號通路 信號通路 參與HCC發(fā)生、發(fā)展機(jī)制 VEGF / VEGFR / PDGFR / FGFR 血管生成和成熟血管的維護(hù) EGFR / IGF / HGF e - MET 細(xì)胞增殖、運動和凋亡抑制 PI3K / AKT / mTOR 細(xì)胞生長、新陳代謝及抗細(xì)胞凋亡 RAS / RAF / MEK / ERK 細(xì)胞生長、生存及調(diào)控分化 JAK/STAT 細(xì)胞分化、增殖、凋亡等 沈藝南，等。肝細(xì)胞癌相關(guān)分子靶向治療研究進(jìn)展。臨床肝膽病雜志，2015；31（1）：130-3 HCC與血管發(fā)生 ?在HCC中, 許多促血管生成因子過度分泌，包括： ?血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) ?血小板衍生生長因子(PDGF) ?胎盤生長因子 ?轉(zhuǎn)化生長因子α與β ?基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) ?表皮生長因子(EGF) ?肝細(xì)胞生長因子 ?血管生成素 ?白介素(IL)-4, IL-8 Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:864–80 正在載入… VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006) ●VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。 VEGFR1 VEGFR3 VEGFR2 ●VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。 ●VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。 VEGFR2在血管生成中起首要作用 Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. ?VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。 TACE術(shù)后殘余癌組織VEGF陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加 對照組 TACE組 VEGF陽性腫瘤細(xì)胞通過褐染鑒別 Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9. TACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高 Rapid growth of HCC (+) (n =25) Rapid growth of HCC (-) (n =15) Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL) 127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057 Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22. Contents 目錄 01 HCC信號通路研究進(jìn)展 02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用 及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展 03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索 抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽 制劑類型 作用 主要靶點 代表制劑 抗VEGF 抗體 結(jié)合和中和游離的 VEGF VEGF Bevacizumab（貝伐珠單抗） 抗VEGFR 抗體 通過與受體結(jié)合阻斷 VEGF VEGFR-2 IMC-1121B （Ramucirumab) 可溶性VEGFR 結(jié)合和中和游離的 VEGF VEGF, PIGF VEGF-B VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) 小分子TKIs 直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞 VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR-? c-kit, Flt-3 BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼） Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼） 正在載入… 肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展 數(shù)據(jù)來源 http://www. clinicaltrials.gov. 治療藥物 研發(fā)公司 臨床試驗分期 索拉非尼（Sorafenib） 拜耳 Ⅲ期-陽性 厄羅替尼（Erlotinib） 羅氏 Ⅱ期-已關(guān)閉 西妥昔單抗（Cetuximab） 默克 Ⅱ期-已關(guān)閉 拉帕替尼（Lapatinib） GSK Ⅱ期-已關(guān)閉 舒尼替尼（Sunitinib） 輝瑞 Ⅲ期-失敗 linifanib 雅培 Ⅲ期-失?。ㄎ催_(dá)到主要終點） 貝伐單抗（Bevacizumab） 羅氏 Ⅱ期-已關(guān)閉 布立尼布（Brivanib）一線、二線 BMS Ⅲ期-均失?。ㄎ催_(dá)到主要終點） 瑞格非尼（Regorafenib）二線 拜耳 Ⅲ期-正在進(jìn)行中 雷莫蘆單抗（ramucirumab）二線 禮來 III期-失?。ㄎ催_(dá)到主要終點） Tivantinib 二線 ArQule Ⅲ期-正在進(jìn)行中 Lenvatinib二線 阿帕替尼二線 衛(wèi)材 恒瑞 Ⅲ期-正在進(jìn)行中 Ⅱ期-陽性 Ⅲ期-正在進(jìn)行中 奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究 索拉非尼聯(lián)合TACE的探索：START研究 Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013) 終點指標(biāo) ? 安全性#和耐受性（主要） ?TTP ? PFS ? OS ?TACE次數(shù) ?有效率和疾病 穩(wěn)定率 ?血清AFP變化 第1次TACE后 第4-7天 1周期：6周-8周 TACE* 阿霉素30-60 mg 索拉非尼 400 mg BID N = 300 TACE 阿霉素30-60 mg 試驗設(shè)計 入組標(biāo)準(zhǔn) ?肝癌患者 ?無法切除HCC ?ECOG PS 0,1 ?Child-Pugh score ≤7 ?多結(jié)節(jié)或單個結(jié)節(jié)>3cm ?最大腫瘤不超過10cm ? 既往未接受TACE治療 *選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞； #安全性—根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評估。 TTP=至疾病進(jìn)展時間，PFS=無疾病進(jìn)展時間，OS=總生存期 ——單臂、探索性研究 START中國患者亞組結(jié)果 START研究中國患者亞組統(tǒng)計報告 中位TTP：12.3個月 中位OS：25.1個月 概率 時間(天) 75 127.0 50(中位值) 369.0 25 748.0 生存概率 時間(天) 75 364.0 50(中位值) 753.0 25 - TACE±索拉菲尼治療中期肝癌患者 一項多中心隊列研究 中期肝癌患者 ECOG ps：0-1 Child-Pugh class A-B ( ≤ 7) 主要評估 ?TACE聯(lián)合索拉菲尼對比TACE的療效 ?聯(lián)合治療組中皮膚不良反應(yīng)≥2級患者較單純TACE患者的OS 中期肝細(xì)胞癌患者（N=606） TACE+索拉菲尼 N=202 TACE alone N=404 隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn) 2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080. 組別 mOS（月） mOS（月） 傾向評分匹配 TACE+索拉菲尼 22.3 22.3 TACE 18.1 17.9 P值 P=0.281 P=0.343 83例患者皮膚不良反應(yīng)≥2級定義為有效，經(jīng)過第二次傾向評分匹配 mOS比較： TACE±索拉菲尼治療中期肝癌患者 mOS比較： 組別 mOS（月） TACE+索拉菲尼 （皮膚不良反應(yīng)≥2級） 27.9 TACE 18.3 P值 P=0.046 2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080. Contents 目錄 01 HCC信號通路研究進(jìn)展 02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用 及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展 03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性 產(chǎn)生高度、選擇性抑制 1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. 阿帕替尼臨床前研究結(jié)論 ?阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制） ?通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用 ?口服給予大鼠后在肝臟、小腸、肺部分布較高； ?有效劑量下動物耐受性良好。 阿帕替尼Ⅰ期臨床研究結(jié)果 顯示阿帕替尼對肝，胃，肺，結(jié)直腸，食管等多種實體瘤 均帶來治療獲益（第二周期評價） 瘤種 ORR （%） DCR （%） 胃癌 18.1 63.6 結(jié)直腸癌 8.0 68.0 肺癌 0 75.0 乳腺癌 0 66.7 鼻咽癌 0 100.0 腎癌 100.0 100.0 食管癌 0 100.0 肝癌 0 100.0 小腸間質(zhì)瘤 100.0 100.0 左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤 0 0 阿帕替尼晚期肝癌Ⅱ期臨床研究 單臂、隨機(jī)、開放、多中心Ⅱ期臨床研究 腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計法 ?主要研究終點：疾病進(jìn)展時間（TTP） ?次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評分（QoL），藥物的安全性 ?無法或不愿意進(jìn)行手術(shù)和經(jīng)肝動脈介入治療 ?未經(jīng)過系統(tǒng)化療和分子靶向治療 ?Child-pugh肝功能評級：A級 ?BCLC分期：B或C期 ?ECOG 評分0-2 ?預(yù)計生存期≥12周 （第一階段為36例，第二階段擴(kuò)大樣本至121例） R 阿帕替尼850 mg qd （28天為1周期） （N=70） 阿帕替尼750 mg qd （28天為1周期） （N=51） 隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn) 主要研究終點―mTTP (全分析集) 分組 mTTP (95% CI), 月 p 值 850 mg 4.21 (2.14,5.86) 0.2629 750 mg 3.32 (2.04,5.86) 疾病進(jìn)展時間（月） 非頭對頭研究 Oriental Study Apatinib Phase II 索拉非尼：mttp=2.8月 阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月 分組 mTTP (95% CI), 月 p 值 索拉非尼 2·8 [2·63–3·58] 0.0005 安慰劑 1·4 [1·35–1·55] 主要研究終點―mTTP (符合方案集) p=0.1470 分析集 分組 例數(shù) 達(dá)終點率 mTTP (95% CI), 月 p 值 HR(95%CI) PPS 850 mg 54 65% 5.86 (4.21,9.93) 0.1470 0.68 (0.40-1.15) 750 mg 40 63% 4.96 (2.96,7.18) 參考：ORIENTAL研究（東方人群）mTTP--索拉非尼 vs. 安慰劑=2.8 月 vs. 1.4月 850mg與750mg組無統(tǒng)計學(xué)差異 次要研究終點―OS (全分析集) 分組 mOS (95% CI), 月 p 值 850 mg 9.71 (6.61,12.04) 0.7671 750 mg 9.82 (5.71,12.07) 存活率 總生存期（月） p=0.7671 分組 mOS (95% CI), 月 p 值 索拉非尼 6.5 (5.56,7.56) 0.014 安慰劑 4.2 (3.72,5.46) Apatinib Phase II Oriental Study 阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月 索拉非尼：mOS=6.5月 次要研究終點―OS (符合方案集) 總生存期（月） 分析集 分組 例數(shù) 達(dá)終點率 mOS (95% CI), 月 p 值 HR(95%CI) PPS 850 mg 54 78% 10.50 (8.00,15.36) 0.9279 0.98 (0.61-1.58) 750 mg 40 70% 11.25 (7.46,15.75) p=0.9279 參考：ORIENTAL研究（東方人群）mOS--索拉非尼 vs. 安慰劑=6.5月 vs. 4.2月 存活率 850mg與750mg組無統(tǒng)計學(xué)差異 次要研究終點―ORR*、DCR** 周期 分析集 療效指標(biāo) 阿帕替尼850 mg組 阿帕替尼750 mg組 p 值 第二周期 FAS ORR（%） 10.00 1.96 0.1655 DCR（%） 58.57 64.71 0.4942 PPS ORR（%） 12.96 2.50 0.1546 DCR（%） 75.93 82.50 0.4413 第三周期 FAS ORR（%） 8.57 0.00 0.0853 DCR（%） 48.57 37.25 0.2154 PPS ORR（%） 11.11 0.00 0.0797 DCR（%） 62.96 47.50 0.1350 阿帕替尼肝癌Ⅱ期臨床研究 受到國際認(rèn)可 ? 入選2014 ASCO 壁報 highlights session 正在載入… III期臨床研究正在開展中 肝癌III期臨床研究進(jìn)行中 ?隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心 主要入選標(biāo)準(zhǔn) ?年齡≥18 ?嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC ?系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受 ?Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（≤7分）； ?BCLC分期： B-C期 ?ECOG 評分0 -1 (N=360) 隨 機(jī) 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 安慰劑 P.O., Q.D. 隨訪至死亡 (N=240) (N=120) 主要療效指標(biāo)： 總生存期（OS） 次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時間（TTP），無進(jìn)展生存期（PFS）， 3/6/12個月的無進(jìn)展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等
