濟(jì)寧市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心

一、概述????膽囊息肉是指來源于膽囊壁并向膽囊腔內(nèi)突出或隆起的病變，是形態(tài)學(xué)診斷的概念，又稱“膽囊黏膜隆起性病變”。????近年來隨著影像技術(shù)的發(fā)展和健康體檢的推廣，越來越多的膽囊息肉被檢測出來。膽囊息肉的發(fā)病率因地區(qū)和人群而異。據(jù)文獻(xiàn)報道荷蘭人口的膽囊息肉發(fā)病率較低，僅為0.9%；亞洲人的發(fā)病率較高，約5.4%-9.96%；我國膽囊息肉發(fā)病率為6.9%-9.5%。男性發(fā)病率高于女性，40-59歲為發(fā)病高峰。二、膽囊息肉形成的危險因素1．年齡與性別????性別是膽囊息肉的獨立危險因素，男性患病率高于女性。年齡與膽囊息肉的發(fā)病率關(guān)系尚無共識，有研究報道膽囊息肉的患者主要集中在40-59歲的中年人；也有數(shù)據(jù)顯現(xiàn)，隨著年齡增長，患膽囊息肉的風(fēng)險顯著增加，年齡≥65歲的患病率是18歲患者的4.5倍，這可能和患病的年齡累計效應(yīng)有關(guān)。2.乙肝病毒（HBV）感染????HbsAg陽性是膽囊息肉的獨立危險因素，而且HBsAg陽性受試者的膽囊息肉風(fēng)險大約是HBsAg陰性受試者的2.5倍。研究表明膽囊息肉可能與HBV引起膽囊粘膜變化、膽固醇沉積和膽汁粘度增加有關(guān)，具體機制仍需進(jìn)一步研究來闡明。3.脂肪肝????目前脂肪肝與膽囊息肉的關(guān)系尚不明確，有文獻(xiàn)報道脂肪肝與＞5mm息肉有關(guān)。4.血脂????大量文獻(xiàn)顯示高甘油三酯（TG）水平、高總膽固醇（TC）水平、低高密度脂蛋白（HDL）水平和高低密度脂蛋白（LDL）水平是膽囊息肉發(fā)展的危險因素。高密度脂蛋白和低密度脂蛋白是膽固醇的主要載體，通過影響膽汁的濃度和膽汁中膽固醇的代謝，顯著增加了GPLs在人群中的患病率。代謝綜合征與多發(fā)性膽囊息肉有關(guān)。血脂異常是惡性腫瘤的獨立危險因素，使膽囊病變患者惡性腫瘤的風(fēng)險增加2.674倍。5.體重超標(biāo)????體重超標(biāo)是膽囊息肉形成的危險因素，膽囊息肉的患病率隨體重指數(shù)（BMI）增加而升高，并且肥胖是膽囊癌的重要危險因素。6.種族????多項研究顯示亞洲人膽囊癌發(fā)病率明顯高于其他種族。東南亞人情膽囊息肉患病率是撒哈拉以南非洲人群的5.8倍，印度人患膽囊癌的風(fēng)險明顯高于白種人。三、膽囊息肉分類????病理學(xué)上將其分為良性息肉和惡性息肉：良性息肉又分為非腫瘤性息肉和腫瘤性息肉。非腫瘤性息肉包括膽固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、腺肌病；腫瘤性息肉主要指腺瘤。惡性息肉主要是指腺癌。1.?良性息肉膽固醇息肉????膽固醇息肉是最常見的膽囊息肉類型，約占總體的50-70%，通常＜10mm，并且有蒂，外觀呈黃色、易碎，通過蒂附著在膽囊黏膜表面。一些研究認(rèn)為膽固醇息肉的形成可能是膽固醇在膽囊壁固有層中的巨噬細(xì)胞內(nèi)沉積所致，與細(xì)胞增殖無關(guān)，一般不發(fā)生惡變。膽囊腺肌癥????膽囊腺肌癥是膽囊息肉的另一常見類型，約占總數(shù)的25%，多為單發(fā)，常位于膽囊底部，大小10mm-20mm不等。膽囊腺肌癥分為局灶性、階段性和彌漫性三種類型。其形成被認(rèn)為是膽囊壁黏膜和固有肌層增厚的結(jié)果，并且與膽固醇警惕或結(jié)石沉積有關(guān)。炎性息肉????炎性息肉約占總數(shù)的10%，直徑一般＜10mm，其形成與慢性炎癥有關(guān)，由肉芽形成和繼發(fā)于慢性炎癥的纖維組織構(gòu)成。增生性息肉????增生性息肉可為單發(fā)或多發(fā)，常發(fā)生于膽囊體部和底部，組織學(xué)特征是上皮細(xì)胞增生伴粘液腺上皮化生、與間質(zhì)纖維肌肉層相連的平滑肌纖維和杯狀細(xì)胞。膽囊腺瘤????膽囊腺瘤少見，約為總數(shù)的4-7%，常表現(xiàn)為1mm-25mm大小、無蒂蒂孤立性息肉，有明確的惡變傾向。其起源于膽囊壁偏平細(xì)胞或發(fā)育不良的上皮細(xì)胞。2.?惡性息肉????腺癌是膽囊惡性息肉的最常見類型，此外還有印戒細(xì)胞癌和粘液腺癌等類型。四、膽囊息肉的診斷????膽囊息肉在大多數(shù)情況下是無癥狀的，通常是通過影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)的。一些晚期惡性息肉患者可能出現(xiàn)腹痛、消化不良和黃疸等癥狀。由于血液指標(biāo)診斷膽囊息肉的特異性差、準(zhǔn)確度低，目前主要采用影像學(xué)檢查。腹部超聲因其較高的診斷率、經(jīng)濟(jì)、可復(fù)測性高，是膽囊息肉診斷和隨訪的主要檢測手段。CT、MRI、內(nèi)窺鏡超聲（EUS）、微流成像（MFI）等檢查方法，雖然也有助于膽囊息肉的診斷，但不常規(guī)使用。除非懷疑膽囊惡性腫瘤時，才作為進(jìn)一步檢查使用。五、膽囊息肉的治療手術(shù)指征????針對膽囊息肉的治療主要是防止其發(fā)生惡變，對于具有惡變風(fēng)險的膽囊息肉，建議盡早手術(shù)治療。手術(shù)指征如下：1．有癥狀的膽囊息肉；2．合并膽囊結(jié)石的息肉；3．長徑≥10mm的息肉；4．寬基底的息肉；5．生長較快的息肉，隨訪兩年增長≥2mm；6．長徑＜10mm，但影像學(xué)證實血供豐富的息肉；7．影像學(xué)未檢測到血流信號的長徑5-9mm息肉，合并膽囊癌危險因素的息肉（年齡＞50歲，6個月內(nèi)膽囊息肉增大超過2mm、膽囊壁增厚>3mm等）；8.合并膽道畸形（折疊膽囊、隔膜膽囊、重復(fù)膽囊、膽胰管匯合異常）的息肉；9．膽囊腺肌癥；10.膽囊腺瘤。手術(shù)方式：1.腹腔鏡膽囊切除術(shù)是治療膽囊息肉的金標(biāo)準(zhǔn)；2.?因保膽取息肉手術(shù)，并未徹底去除形成息肉的病因，而且保膽手術(shù)本身會增加患膽囊癌的風(fēng)險，不建議行保膽手術(shù)治療膽囊息肉；3.1cm單孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)是濟(jì)寧市公共衛(wèi)生中心馬建博士近期開展的針對膽囊良性疾病的手術(shù)方式。相比其他單位開展的單孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)，切口更小，更美觀，恢復(fù)更快。

本共識為規(guī)范慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治愈（或功能性治愈）的治療策略和技術(shù)原則而制訂。本共識旨在幫助臨床醫(yī)生在提高慢乙肝臨床治愈的抗病毒治療中做出合理決策。本共識制訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來源于慢乙肝核苷類藥物經(jīng)治患者或核苷類藥物先行治療患者。本共識中的證據(jù)等級分為A、B和C三個等級，推薦等級分為1和2兩個級別（表1，根據(jù)GRADE分級修訂）。 隨著HBV疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的普及和強效抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV感染的防治取得了長足的進(jìn)步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年約超過65萬人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。慢乙肝的治療目標(biāo)是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善、組織病理改善以及長期預(yù)后改善相關(guān),是目前國內(nèi)外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標(biāo)，即功能性治愈或稱為臨床治愈。然而直接抗病毒藥物（DAA）［如核苷（酸）類似物（NA）］或免疫調(diào)節(jié)劑［如聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN）］單獨使用實現(xiàn)臨床治愈的作用有限。理論上，NA和PEG-IFN針對HBV發(fā)揮不同的抗病毒作用機制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補的效應(yīng)。臨床實踐證明，以NA和PEG-IFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對部分優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案例和經(jīng)驗，開展了系列隨機對照臨床研究。本共識闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，總結(jié)了慢乙肝臨床治愈路線圖的專家共識，指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療決策的制訂，以幫助慢乙肝患者實現(xiàn)臨床治愈。 1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和臨床治愈 1.1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸 作為一種獨特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人體后通過肝細(xì)胞膜上受體，如鈉離子-牛磺酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（NTCP）侵入肝細(xì)胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）進(jìn)入細(xì)胞核并形成病毒復(fù)制的模板——共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），HBV cccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病毒微染色體，具有高度穩(wěn)定性，cccDNA半衰期較長，無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補充，保持一定數(shù)量的轉(zhuǎn)錄模板。此外，HBV基因組在宿主細(xì)胞酶的作用下，病毒雙鏈線性DNA還可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的啟動子和增強子，無法成為病毒復(fù)制的模板，但因其含有HBsAg的啟動子區(qū)域，可持續(xù)表達(dá)HBsAg，是HBeAg陰性患者HBsAg的主要來源。HBV獨特復(fù)雜的基因組和復(fù)制模式使得病毒難以從體內(nèi)徹底清除。 HBV感染人體后可導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者還可分為慢性/非活動性HBV攜帶者、HBeAg陽性/陰性慢乙肝、隱匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等狀態(tài)。90%的圍生期感染和25%～30%的嬰幼兒感染發(fā)展為慢性感染；而5歲以后感染者絕大多數(shù)可自發(fā)清除HBV，僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和疾病進(jìn)程主要取決于病毒復(fù)制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用。HBV急性感染后，機體通過產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在清除病毒、控制疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸，一般無需抗病毒治療，患者多在感染后半年內(nèi)發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，多數(shù)伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡管不代表體內(nèi)HBV被徹底清除，但患者長期預(yù)后良好。與急性自限性感染相比，慢性HBV感染時，HBV持續(xù)復(fù)制介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞亞群功能失衡及紊亂，HBV特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答的特異性和強度顯著降低、功能耗竭，從而不能有效發(fā)揮抗病毒作用，最終導(dǎo)致免疫耐受狀態(tài)和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的臨床治愈 大多數(shù)慢乙肝患者通過抗病毒治療可獲得生化學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答，即ALT復(fù)常、HBV DNA持續(xù)低于檢測值下限（基本的治療終點），部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和（或）血清學(xué)轉(zhuǎn)換并達(dá)到可靠的停藥終點（滿意的治療終點），最終獲得肝組織學(xué)改善并降低肝硬化和HCC的發(fā)生風(fēng)險。隨著治療個體化方案不斷優(yōu)化和追求的目標(biāo)不斷推進(jìn)，以及現(xiàn)階段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治療的成功，為探索慢乙肝的治愈策略增強了信心。 慢乙肝治愈的類型主要包括完全治愈（又稱為病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱為功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。完全治愈即血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實現(xiàn)。臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在,肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治愈類似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標(biāo)志著慢乙肝的持久免疫學(xué)控制，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。然而HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡≥50歲是HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HCC發(fā)生的危險因素之一。因此對于適合的優(yōu)勢人群應(yīng)盡可能追求早期臨床治愈。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢慢乙肝人群中通過優(yōu)化治療方案實現(xiàn)。 1.3 現(xiàn)有抗病毒藥物實現(xiàn)臨床治愈的局限性 目前批準(zhǔn)的慢乙肝抗病毒藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點的DAA（如NA）。有限療程的PEG-IFN或長期NA治療可獲得持續(xù)生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝臟組織學(xué)改善，顯著降低但無法徹底消除HCC發(fā)生風(fēng)險。然而單獨應(yīng)用PEG-IFN或DAA均難以實現(xiàn)HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上的接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NA治療。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NA可強效抑制HBV復(fù)制，然而即使是恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）等一線NA，均不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。盡管長期NA治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且NA治療難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后復(fù)發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長期甚至終身服用。如何進(jìn)一步提高NA經(jīng)治患者的治療療效并盡可能實現(xiàn)臨床治愈是臨床亟待解決的熱點和難點問題。 干擾素通過增強免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）的產(chǎn)生并經(jīng)干擾素信號通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。此外，干擾素可通過增強HBV前基因組RNA（pgRNA）和核心顆粒的降解，或通過對cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。與NA相比，干擾素療程有限，血清學(xué)應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久，但干擾素單獨使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對較差。干擾素治療優(yōu)勢人群的特點包括相對年輕（包括青少年）、A或B基因型、基線高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%～7%，稍高于NA治療。上述慢乙肝優(yōu)勢人群在無干擾素使用禁忌證的情況下建議優(yōu)先考慮PEG-IFN治療,治療原則請參見相關(guān)干擾素治療指南。 現(xiàn)階段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)使機體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到完全控制病毒復(fù)制甚至實現(xiàn)臨床治愈的目的。單獨應(yīng)用NA或PEG-IFN對宿主免疫的影響不同，且對免疫應(yīng)答的恢復(fù)作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫應(yīng)答，如增強CD56bright自然殺傷（NK)細(xì)胞的抗病毒活性，但可能導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞功能消耗，對HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能的恢復(fù)作用有限。NA單獨應(yīng)用不能修復(fù)NK細(xì)胞的抗病毒活性，但對于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢復(fù)CD56bright NK細(xì)胞的功能。經(jīng)過NA長期治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，受損的HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能部分恢復(fù)提示病毒載量和HBsAg下降可能有助于HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能重建。此外，NA抑制HBV復(fù)制，可以直接增強PEG-IFN誘導(dǎo)的天然免疫激活效應(yīng)，上述免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)為兩類藥物合理聯(lián)用可能發(fā)揮相加或協(xié)同效應(yīng)提供了理論依據(jù)。研究表明對于獲得HBsAg清除的患者，阿德福韋酯（ADV）和PEG-IFN聯(lián)合治療可促進(jìn)HBV特異性T細(xì)胞功能部分恢復(fù)。ETV和PEG-IFN序貫治療誘導(dǎo)的血清學(xué)應(yīng)答與治療早期固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能修復(fù)以及ISGs的表達(dá)變化密切相關(guān)，PEG-IFN序貫治療激活CD56brightNK細(xì)胞的功能，后者通過直接和間接途徑促進(jìn)HBsAg和cccDNA的清除?？偠灾?，諸多數(shù)據(jù)證實了聯(lián)合治療在恢復(fù)宿主抗病毒免疫應(yīng)答和清除病毒方面的優(yōu)勢。