-
2012年03月30日
4195
1
1
-
何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內科 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療進展陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)是一種由于1個或幾個造血干細胞經獲得性體細胞PIG-A(phosphotidyl inositol glycan complementation group A)基因突變造成的非惡性的克隆性疾病,PIG-A突變造成糖基磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol,GPI)錨合成異常,導致由GPI錨連接在細胞膜上的一組膜蛋白丟失,包括CD16,CD55,CD59等,臨床上主要表現(xiàn)為慢性血管內溶血,造血功能衰竭和反復血栓形成。正常人體內亦可測到多種PIG-A基因突變,但突變?yōu)槎嗫寺?,且起源于定向造血祖細胞階段。PNH患者突變源于造血干細胞階段,呈單克隆,或雖有多個突變,但存在一個絕對優(yōu)勢突變基因。關于PNH的發(fā)病機制,Dacie提出的所謂PNH發(fā)病的雙重發(fā)病學說(dual pathogenesis theory,DPT)是被普遍認可和接受的假說:首先,造血干細胞在一定條件下發(fā)生突變,產生GPI缺陷的PNH克??;其次,由于某種因素(先多認為是免疫因素),發(fā)生造血功能損傷或造血功能衰竭,PNH克隆獲得增殖優(yōu)勢,超過正??寺?。GPI接連的抗原多種,也造成對PNH細胞生物學行為解釋的復雜性,但兩個GPI錨蛋白——CD55、CD59,由于其對補體調節(jié)中的重要作用,始終在PNH發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療被緊密關注。CD55是細胞膜上的C3轉化酶衰變加速因子(DAF),通過調節(jié)C3和C5補體蛋白轉化酶調控早期補體級聯(lián)反應。起初認為CD55在PNH的紅細胞溶血中有重要作用,并以此來解釋PNH的紅細胞對補體的敏感性。然而,單純CD55缺乏并能導致溶血,這在先天性CD55缺乏癥患者中得到了證實。CD59又被稱為反應性膜攻擊復合物抑制劑(MIRL),其可以阻止C9摻入C5b-8復合物中,而阻止膜攻擊單位形成,達到抑制補體終末攻擊反應的作用。1990年發(fā)現(xiàn)了1例先天性CD59缺乏癥患者,其表現(xiàn)出眾多PNH的典型表現(xiàn),如血管內溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓,因此,目前認為PNH的典型表現(xiàn)——血管內溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。典型的PNH以慢性血管內溶血,血紅蛋白尿,及含鐵血黃素尿為主要表現(xiàn),但大多數(shù)患者常不典型,發(fā)病隱襲,病程遷延,病情輕重不一。發(fā)病高峰年齡在20~40歲之間,個別發(fā)生兒童或老年,男性顯著多于女性。國內總結203例PNH患者,首發(fā)癥狀為貧血占56.7%,血紅蛋白尿僅占12.8%,黃疸兼貧血占5.9%。近來陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)診斷與治療均有一些進展,涉及到PNH的FLAER診斷、肺動脈高壓以及Eulizumab和化療治療PNH。1 流式細胞術診斷流式細胞術是診斷PNH的金標準,可以對PNH血細胞進行定量分析?;驹硎强乖贵w反應。最常用的是抗CD55及CD59抗體,加入流式細胞儀后可以與細胞表面CD55及CD59特異性的結合。而未被CD55、CD59結合的細胞即為PNH細胞。通過顯色分析可以確定CD55ˉ、CD59ˉ的細胞數(shù)量。隨著研究的不斷深入,人們已經注意到了傳統(tǒng)的流式細胞術對于PNH克隆檢測的局限性。MDS、細胞發(fā)育不全或炎癥反應等都有可能導致膜蛋白的缺失,如CD14、CD16、CD55、CD59等不表達,這時若還是采用傳統(tǒng)的流式細胞術就會出現(xiàn)誤診的可能性。而FLAER白細胞分析法就避免了此種情況的發(fā)生。FLAER能特異地與細胞膜上的GPI蛋白結合,在膜上形成孔洞而使細胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH細胞的專有特性,可以用此法把PNH細胞和正常細胞區(qū)分開來,從而為PNH診斷提供一種簡便的方法。最近有文獻報道,以FLAER為基礎對粒細胞和單核細胞進行多參數(shù)分析能夠檢測到較小的PNH克隆,這種方法可以提高檢測的陽性率。主要原理是利用PNH的粒細胞和單核細胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式細胞儀中加入相應的抗體后,正常細胞可以與之結合,而PNH粒細胞和中性細胞由于缺乏相應抗原而不能與之結合,最后通過顯色分析確定PNH粒細胞和中性粒細胞的數(shù)量。在此項研究中收集了536例患者,將FLAER對白細胞的分析和CD59對紅細胞的分析進行了比較。結果發(fā)現(xiàn)采用FLAER分析法,有63例患者檢測到了PNH克隆,檢出率11.8%,并且克隆數(shù)都較大,不受溶血和輸血的影響;而傳統(tǒng)的CD59分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆,檢出率6.2%,檢測出的克隆數(shù)都較小,很容易受到溶血和輸血的影響。因此,F(xiàn)LAER對白細胞的分析能夠更可靠的反應PNH克隆的數(shù)量。此篇文獻還建議,對于疑似PNH患者的初篩應選擇FLAER分析法,CD59對紅細胞的分析應該在檢測到有PNH粒細胞和單核細胞克隆的基礎上再進行。這種做法既可靠又經濟。有少數(shù)PNH患者只有粒細胞表達異常,對于此種情況來說只能采用白細胞分析法才能檢測到PNH克隆,若此時采用紅細胞分析法只能導致錯誤的診斷。許多文獻已經報道了血栓事件的發(fā)生可能與PNH白細胞克隆數(shù)有關,PNH粒細胞大于50%,血栓形成的風險增加,此時應采取預防性抗凝治療。所以可以這樣理解,以FLAER為基礎的多參數(shù)分析法對白細胞檢出率的高敏感性能夠指導治療。再障患者隨著病情的發(fā)展也可以檢測出PNH克隆,F(xiàn)LAER白細胞分析法的高敏感性對于監(jiān)測AA患者病情的變化有著總要意義,可以較早的了解疾病所處階段,以調整治療方案。有文獻報道,再障患者檢測到PNH克隆后會影響到免疫抑制治療的效果。免疫抑制劑治療PNH+再障的6個月療效、5年無失敗生存率明顯好于PNH-再障患者。對于PNH患者異基因骨髓或干細胞移植術后微小殘留病灶的檢測,F(xiàn)LAER白細胞分析法的意義更大。2 肺動脈高壓肺動脈高壓是溶血性貧血的常見并發(fā)癥,主要機理可能為血管內溶血釋放游離血紅蛋白入血,游離的血紅蛋白與NO的結合能力要比氧氣高百倍,使得血液中NO的含量下降;或者是溶血使得血管內皮功能紊亂,內皮合成的一類重要的舒血管物質就是NO,內皮功能紊亂使NO的化學合成減少。PNH患者NO的消耗增加、合成減少使血液中NO的量進一步降低,而NO在體內可以參與動脈血壓的調解,當血壓升高時,內皮細胞合成并釋放NO,NO能夠使阻力血管擴張,故血壓下降。另外,NO還可以介導某些舒血管效應。基于NO的種種舒血管效應PNH患者出現(xiàn)血壓增高、肺動脈壓力增高就不足為奇。Anita Hill等對有溶血性PNH患者做了超聲心動圖來評估肺動脈高壓的狀況。標準為:在靜息狀態(tài)下三尖瓣反流(TRV)≥2.5m/s。20例被評估患者中14例(70%)有PH。12例(60%)輕中度PH,2例(10%)重度PH(均值TRV 3.7±0.2m/s)。這些患者的NO清除率都很高。32例患者血漿NO清除量為34.6±8.3ug,而9例正常個體NO清除量為2.2±0.6ug(P<0.0001)。雖然此項研究并沒有給出患者肺動脈壓力的直接數(shù)據(jù),但是已經很好的證明了血管內溶血與血管阻力密切相關。以前有文獻報道將PNH患者PH的狀況用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往預示右心功能衰竭及冠脈疾病。治療常規(guī)治療主要是控制溶血發(fā)作,如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質激素等免疫抑制劑,以及雄激素刺激血細胞生成。長期血紅蛋白尿可導致缺鐵。鐵劑可使活性氧產生,PNH細胞對氧化損傷很敏感,易誘發(fā)血紅蛋白尿。肯定缺鐵后應從小劑量開始治療,為常規(guī)劑量的1/3~1/10,仍有反應者應停用。輸血除能提高血紅蛋白,維持組織需氧,尚能抑制紅細胞生成,間接減少補體敏感的紅細胞。近來,PNH治療主要有以下進展:2.1 EulizumabEculizumab人源型抗補體C5單克隆抗體,補體C5是補體級聯(lián)反應中最后一個酶促反應底物,C5在C5轉化酶作用下裂解為C5a和C5b, C5b參與膜攻擊復合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補體成分活化的重組人源型單克隆抗體,能特異性與人末端補體蛋白C5結合,通過抑制補體C5向C5a和C5b的裂解,阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復合物C5b-9的組成。臨床研究表明,該抗體對C5有高度親和力,能阻斷C5a和C5b-9的形成,并保護哺乳動物細胞不受C5b-9介導的損傷,完全阻斷補體介導的血細胞破壞。Eulizumab可以降低PNH患者血壓,從而改善患者肺動脈高壓的情況。有文獻報道,大部分PNH患者血NT-proBNP水平較高,它是肺血管阻力增加、右心室舒張功能不全的標志,最終會導致PH 的發(fā)生。用Eulizumab治療后,溶血、NO清除、血管張力、呼吸困難等癥狀在2周內會得到明顯改善,同時高NT-proBNP水平也有所下降??梢哉J為PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降,或者肺微血栓的迅速溶解的結果。在Eulizumab治療1-4周過程中,患者的血壓明顯下降,收縮壓中位改變?yōu)?10mmHg。已經發(fā)現(xiàn)患者NT-proBNP高水平、呼吸困難與肺動靜脈壓力升高高度相關。 Eulizumab還能夠使患者呼吸困難的癥狀得到改善。呼吸困難是肺壓力增高的重要表現(xiàn)。Anita Hill等觀察了Eulizumab對呼吸困難治療的療效,與安慰劑組相比實驗組患者呼吸困難明顯改善(P<0.001),大概2周左右出現(xiàn)療效,持續(xù)到實驗結束。值得注意的是患者呼吸困難的改善與血漿游離血紅蛋白的水平無關。血紅蛋白總水平在Eulizumab 26周的治療過程中并沒有發(fā)生改變。Eulizumab能夠減少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常見的癥狀,肺栓塞及肺微血栓形成也可以導致肺動脈高壓。為了確定Eulizumab對血栓形成的影響,Peter Hillmen等對195例患者進行了對照試驗,接受Eulizumab治療的患者血栓發(fā)生率從7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受eulizumab治療的對照組血栓發(fā)生率從2.34%升至4.38%;接受抗凝治療的血栓發(fā)生率為10.61%,同樣的病人再接受eulizumab治療血栓的發(fā)生率降至0.62%(p<0.01)。說明抗凝治療不足以預防血栓的形成,而eulizumab可顯著減少pnh病人血栓的發(fā)生率。< p="">Eulizumab減少補體介導的溶血作用,使紅細胞的破壞減少,溶血依賴的輸血就會相應減少,從而提高患者的生活質量。2.2 聯(lián)合化療對于難治、復發(fā)的PNH患者還可以進行聯(lián)合化療。有文獻報道,予8例難治及復發(fā)的PNH患者化療方法,其中3例應用DA方案:柔紅霉素40mg靜滴,第1、2天,20mg靜滴,第3天,阿糖胞苷100mg/d靜滴,共5天。5例使用HA方案:高三尖杉酯堿2-3mg/d靜滴,共5天;阿糖胞苷100mg/d靜滴,共5天。同時給予基礎及支持治療。結果發(fā)現(xiàn)8例例患者化療均有效。治療后所有患者腎上腺糖皮質激素的用量較化療前減少66%-100%,中位數(shù)75%;化療前用量為(62.9±19.1)mg/d,化療后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01),2例已經脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血,1例中度貧血,血紅蛋白濃度為(52.8±13.6)g/L,化療后2例進步,6例明顯進步,血紅蛋白濃度為(85.5±17.1)g/L(P<0.01)。8例患者中除1例從未輸過血外,6例患者化療后完全脫離輸血;另1例輸血間期延長。提示da或ha方案化療能夠有效地減少pnh克隆負荷,控制溶血,改善血常規(guī),而且大大減少了激素的用量,無嚴重、致命的不良反應。2.3異基因造血干細胞移植這是目前唯一能夠治愈PNH的方法。BMT治療一般僅限于那些難治性、耐腎上腺皮質激素或有激素禁忌癥的PNH患者。移植前要進行化療,只有在預處理中盡可能地清除PNH克隆,才能夠防止PNH復發(fā)。對于大多數(shù)患者目前還是以藥物治療為主。 2.4 抗凝治療靜脈血栓是PNH最重要的并發(fā)癥,主要在腔靜脈和顱靜脈,約50%的歐美PNH患者發(fā)生過靜脈血栓,且約1/3由于血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血,PNH患者也以PNH/AA綜合征表現(xiàn)多,溶血和血栓的表現(xiàn)要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知,但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補體激活。由于一次靜脈血栓發(fā)生就可以對PNH患者的預后產生極大影響,已有建議在PNH患者中常規(guī)抗凝治療?;仡櫺匝芯糠治霰砻鳎A法令能顯著降低血栓的形成,建議中性粒細胞中PNH克隆超過50%,血小板大于10萬/dL,無其他華法令禁忌癥者考慮使用。關于抗血小板藥物,如阿司匹林的應用尚無研究報道。總之,流式細胞技術在PNH的診斷中發(fā)揮著重要作用,只采用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟,但對于那些只有粒系表達障礙的患者此種檢驗方法就存在局限性。FLAER為基礎的多參數(shù)分析彌補了這一不足,但目前還沒有統(tǒng)一診斷標準。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應,常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應用Eulizumab的病人會出現(xiàn)腦膜炎球菌感染,因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外,在臨床應用過程中尚存在限制因素包括:①藥物相關因素:Eculizumab可顯著減少血管內溶血,但并不能治愈PNH,患者一旦應用Eculizumab,則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發(fā)消失(極少發(fā)生),若中斷治療,患者隨即出現(xiàn)溶血性PNH臨床癥狀及其并發(fā)癥;輸注次數(shù)頻繁,輸注計劃嚴格,長期應用不良反應不可預知和價格昂貴等。至于其對PH的影響,由于病例數(shù)有限,Eulizumab是否真的能夠逆轉PH還需要大量的臨床數(shù)據(jù)來證實。2012年03月12日
8962
1
2
-
徐文江主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 1、本病在臨床表現(xiàn),血象及骨髓等方面與再障頗為相似,尤其在無血紅蛋白尿出現(xiàn)者,常易誤診為單純再生障礙性貧血。故對此類病人應認真檢查,長期隨訪以區(qū)別單純?yōu)殛嚢l(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、再障—睡眠性血紅蛋白尿綜合征或單純?yōu)樵偕系K性貧血。另外,本病尚需與其他溶血性疾病進行鑒別,尤其是陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿、冷凝集素綜合征、血紅蛋白病等。 2、陣發(fā)性睡眠血紅蛋白尿起病多較緩,但亦有起病較急者。臨床出現(xiàn)血紅蛋白尿的典型病例診斷不難。對于無明顯典型血紅蛋白尿者,則易誤診、漏診。故臨床具有如下表現(xiàn)者,應考慮本病可能,進一步作有關檢查:如不明原因貧血,特別是初步診斷為溶血性貧血而病因不明者;不明原因全血細胞減少,無論骨髓增生減低與否;頑固性不明原因缺鐵,尤其是伴有溶血者;反復發(fā)作靜脈血栓形成,尤其是伴有腹痛或頭痛者;不明原因的血管內溶血,尤其是有血紅蛋白尿者。 3、對于無血紅蛋白尿發(fā)作,骨髓增生低下,中重度血細胞減少的本病患者,常用刺激造血的藥物,如雄激素,一般以口服為主,但在使用時應注意肝損害等副作用,應常規(guī)加強護肝,如肝太樂、肝得健等,不宜使用聯(lián)苯雙酯,因其味酸,以免誘發(fā)或加重溶血。 4、對于有典型血紅蛋白尿發(fā)作,骨髓增生活躍者,應積極控制溶血發(fā)作,可用皮質激素、右旋糖酐、碳酸氫鈉、大劑量維生素E等,還可定期足量輸注洗滌紅細胞以抑制II、III型紅細胞生成而減輕溶血;必要時可考慮小劑量化療。另外,鐵劑在確有缺鐵時可予常規(guī)劑量的1/3~1/10酌情補給,注意不能按常規(guī)劑量補充,更不能在未有明確缺鐵證據(jù)前盲目補鐵,以免刺激補體敏感細胞大量增殖誘發(fā)溶血。對于有血栓形成者,宜使用右旋糖酐,據(jù)報道分子量為142000者效果更好;還可使用抗凝劑,但肝素使用要慎重,除非廣泛血栓形成,否則最好不用,因有報道可誘發(fā)溶血。對于本病還有報道可使用大劑量654-II,如血紅蛋白尿發(fā)作時予90mg~120mg,靜脈滴注,病情穩(wěn)定后改為20mg,每日3次口服。 5、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿屬祖國醫(yī)學黃疸(陰黃)、虛勞、瘀證等范圍。其主要病機是濕熱交蒸,郁而發(fā)黃;或濕毒化火,傷營敗血;或氣血虧虛,血不華色;或久病入絡,氣滯血瘀。其中慢性貧血期病機關鍵在脾胃、肝腎虛損,氣血不足;急性溶血期病機關鍵在濕熱毒邪蘊蒸;變證則因氣虛氣滯,瘀血阻絡。本病以脾腎陰陽氣血虧虛為本,濕熱、瘀血為標。臨床正虛與邪實常同時存在,標本緩急時可互相轉化,證型之間?;ハ嗉鎶A,尤須把握病機,辨證施治。一般慢性貧血期多選用益氣養(yǎng)血,健脾補腎,填精生髓,滋補肝腎等法;急性溶血期多采用清熱利濕,祛瘀退黃;瘀血閉竅阻絡變證則選用益氣活血,祛瘀通絡,開竅等法。有報道黃芪建中湯、茵陳蒿湯、茵陳五苓散等加減可防治溶血發(fā)作。尚有報道單味中草藥楊梅根皮提取物制成的“防溶靈”治療本病,有效率79.3%,可供參考。另外,凡酸味中藥亦有可能誘發(fā)或加重溶血,故對本病均宜慎用或忌用,如五味子、山萸肉、酸棗仁、烏梅、川木瓜等。亦可于方中加入烏賊骨、瓦楞子、珍珠母、牡蠣等制酸藥物。6、本病至今尚未有理想的治療方法;異基因造血干細胞移植可望去除異常造血克隆,達到根治目的,但由于受到供體缺乏、費用高昂、副反應大等限制,未能廣泛、常規(guī)使用。由于缺乏特效療法,盡量避免誘發(fā)因素就顯得更為重要,包括積極增強體質,防治病毒感染;避免使用可能誘發(fā)溶血的藥物;避免食用桔子、芒果、食醋等酸味食物,以及韭菜、飲酒等;避免劇烈運動、過度疲勞及精神刺激;盡量避免或減少手術、創(chuàng)傷,必要時不輸全血及濃縮紅細胞而改輸洗滌紅細胞;對于本病患者慎行預防接種,妊娠、月經來潮期間盡量減少酸味飲食。對于溶血發(fā)作頻繁的病人,可酌情加服小蘇打等堿性藥物。2010年06月06日
6712
1
2
-
練詩梅主任醫(yī)師 大連理工大學附屬中心醫(yī)院 血液內科 大連市中心醫(yī)院血液內科練詩梅:1本病為一慢性病,目前除骨髓移植外,尚無特效治療方法。2通過正確處理,包括避免勞累和精神緊張、避免感染發(fā)熱、避免濫用藥物、避免一些誘發(fā)因素等,可以減少急性溶血和并發(fā)癥的發(fā)生。3若存在骨髓增生不良,可試用ATG/ALG、環(huán)孢素A等藥物,但是均有副作用。4異基因骨髓移植風險較大,須權衡利弊。移植的費用因具體情況不同而異,至少30-50萬。5國內外均有PNH作異基因骨髓移植成功的報道?;颊撸寒惢蚬撬枰浦诧L險怎么大?我想知道具體情況以及存在的風險是怎么樣的?能麻煩練醫(yī)生說一下嗎?大連市中心醫(yī)院血液內科練詩梅:移植并發(fā)癥大概如下: 1預處理相關急性毒副作用:口腔潰瘍、急性胃腸反應等,大多數(shù)能耐受。 2感染:細菌感染、真菌感染、病毒感染等,嚴重時可危及生命。 3移植物抗宿主疾病:急性或慢性GVHD,可危及生命。所引用預防和治療藥物副作用較大,均抑制機體免疫力,可繼發(fā)或加重前述感染。 4肝靜脈阻塞病,治療較困難。 5間質性肺炎:是嚴重并發(fā)癥之一。 6出血性膀胱炎 7復發(fā) 8移植失敗,排斥 9等等2009年02月11日
8577
0
1
相關科普號

何廣勝醫(yī)生的科普號
何廣勝 主任醫(yī)師
江蘇省人民醫(yī)院
血液內科
4319粉絲104.2萬閱讀

李君醫(yī)生的科普號
李君 副主任醫(yī)師
廊坊市中醫(yī)院
兒科
50粉絲41.6萬閱讀

薛愷醫(yī)生的科普號
薛愷 主任醫(yī)師
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
血液科
5937粉絲23.4萬閱讀