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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會(huì)中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長(zhǎng)效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計(jì)及結(jié)果如下：NETTER-2試驗(yàn)是國(guó)際、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期研究，評(píng)估177Lu-DOTA-TATE一線(xiàn)治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個(gè)國(guó)家45個(gè)中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽(yáng)性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(jī)(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對(duì)照組）。主要研究終點(diǎn)結(jié)果為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）PFS，次要研究終點(diǎn)結(jié)果為ORR和QoL。評(píng)估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線(xiàn)治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，可顯著增加治療應(yīng)答，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個(gè)月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線(xiàn)治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)8.2個(gè)月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時(shí)間無(wú)差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀(guān)察到3/4級(jí)淋巴細(xì)胞（38.1%vs2.7%）、白細(xì)胞（4.1%vs0%）、中性粒細(xì)胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時(shí)血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時(shí)間為4.4個(gè)月。治療組與對(duì)照組之間感染率無(wú)顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個(gè)周期后約14個(gè)月，觀(guān)察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機(jī)治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時(shí)間事件都被認(rèn)為與治療無(wú)關(guān)，并歸因于GEP-NET進(jìn)展所引起。觀(guān)察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達(dá)到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個(gè)月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個(gè)治療周期內(nèi)。該研究證實(shí)了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類(lèi)患者人群的一線(xiàn)治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)于該類(lèi)腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會(huì)上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長(zhǎng)度和更高的線(xiàn)性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個(gè)癌細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)周?chē)】到M織的毒性。一項(xiàng)全球、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進(jìn)展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達(dá)確認(rèn)時(shí)間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進(jìn)展（PD），無(wú)劑量限制性毒性（DLTs），無(wú)因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項(xiàng)II期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究，評(píng)估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊(duì)列1，N=36）和PRRT難治性（隊(duì)列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊(duì)列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀(guān)緩解（ORR=55.62%），未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個(gè)月,在正在進(jìn)行的II期研究隊(duì)列1中，到目前為止，20例確認(rèn)緩解的受試者中有17例DoR≥6個(gè)月，其中10例一名受試者的DoR≥12個(gè)月。在隊(duì)列1的受試者中，淋巴細(xì)胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級(jí)和4級(jí)AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊(duì)列1的療效總結(jié)：核素治療是未來(lái)10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認(rèn)為增殖速度相對(duì)比較快，生長(zhǎng)抑素治療控制效果欠理想的NET的一線(xiàn)首選治療（SSTR陽(yáng)性表達(dá)），目前國(guó)內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開(kāi)展相應(yīng)的研發(fā)，多項(xiàng)III期試驗(yàn)開(kāi)展。另外α核素相對(duì)于β核素具有明顯的優(yōu)勢(shì)，國(guó)外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來(lái)研究開(kāi)展的可及性是需要解決的問(wèn)題。2024年06月30日
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）雖然預(yù)后良好，但是臨床上經(jīng)常遇到合并肝轉(zhuǎn)移的患者。外科手術(shù)依然是pNET肝轉(zhuǎn)移最重要治療手段之一，選擇何種手術(shù)方式及手術(shù)時(shí)機(jī)仍然是值得探討的問(wèn)題。后面會(huì)整理一系列晚期pNET轉(zhuǎn)化治療的內(nèi)容與大家交流，今天為大家分享近期我中心的1例pNET合并肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)的案例?；颊邽?2歲女性，2022年8月因?yàn)橹邢赂雇窗楦篂a1年伴就診，外院CT提示胰腺體尾部低強(qiáng)化腫塊影，范圍9447mm，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)環(huán)狀強(qiáng)化影，大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺?gòu)浡愿谎┱嘉唬浅＞薮?，累及整個(gè)胰腺，接觸肝總動(dòng)脈、腹腔干分叉，侵犯門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移。CT及MRI考慮胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移可能，遂直接安排患者進(jìn)行病理活檢。肝活檢病理提示NETG2，Ki678%。胰腺病理活檢提示NETG2，Ki673%。MGMT啟動(dòng)子甲基化水平分別為9%和11%（大于8%為陽(yáng)性）。但兩個(gè)部位活檢SSTR2A均為陰性?？紤]患者腫瘤負(fù)荷巨大且區(qū)域性門(mén)脈高壓嚴(yán)重，經(jīng)MDT討論后制定了先轉(zhuǎn)化治療再手術(shù)的策略，轉(zhuǎn)化治療方案為索凡替尼250mg系統(tǒng)性治療+TAE肝轉(zhuǎn)移局部治療，以期通過(guò)轉(zhuǎn)化降低腫瘤負(fù)荷，為后續(xù)手術(shù)治療創(chuàng)造更好的條件。經(jīng)過(guò)近9個(gè)月的治療，可以看到肝臟轉(zhuǎn)移瘤治療效果顯著，肝右葉巨大的轉(zhuǎn)移病灶顯著縮?。ㄓ疑蠄D），肝轉(zhuǎn)移瘤均顯著縮小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降，整體腫瘤大小變化不大。已經(jīng)達(dá)到轉(zhuǎn)化目的！遂經(jīng)MDT討論安排手術(shù)治療。因腫瘤及藥物因素，患者術(shù)前存在比較嚴(yán)重的貧血（不足80g/L）。輸血科、麻醉科等多學(xué)科協(xié)作，于2023年6月19日行全胰切除術(shù)+門(mén)靜脈重建（保留胃左靜脈）+橫結(jié)腸切除+肝轉(zhuǎn)移瘤切除。術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰腺巨大腫瘤侵犯門(mén)靜脈和腸系膜上靜脈、左腎靜脈、橫結(jié)腸系膜及橫結(jié)腸，手術(shù)時(shí)間達(dá)9.5小時(shí)。術(shù)后患者恢復(fù)相對(duì)比較順利，拔除腹腔引流管后目前已出院。標(biāo)本類(lèi)型：全胰腺切除標(biāo)本腫瘤部位：胰腺組織學(xué)類(lèi)型：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）組織學(xué)分級(jí)：G3腫瘤數(shù)目和大小：?jiǎn)卧?，大?2.0×5.0×4.5cm胰腺腫瘤累及范圍：累及胰周脂肪組織：（+）累及脾臟：（-）神經(jīng)侵犯：（+）脈管內(nèi)癌栓：（-）切緣：膽/肝管切緣：另見(jiàn)F2023-008278報(bào)告胃切緣：（-）十二指腸遠(yuǎn)端切緣：（-）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)/淋巴結(jié)總數(shù))：胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況:2/12枚見(jiàn)腫瘤“NO.12LN”淋巴結(jié)1枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。“NO.16aLN”淋巴結(jié)1枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移?！癗O.15LN”淋巴結(jié)6枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移?！安糠諴V”未見(jiàn)腫瘤?！昂５卤と恰币?jiàn)腫瘤，伴神經(jīng)侵犯；淋巴結(jié)4枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移?！安糠諷MV”未見(jiàn)腫瘤?！白髠?cè)腎門(mén)組織”淋巴結(jié)1/1枚見(jiàn)腫瘤?！癗O.5LN”送檢為脂肪組織?！癗O.4.6LN”淋巴結(jié)9枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移?！癗O.7.8.9LN”淋巴結(jié)1枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。“降結(jié)腸系膜組織”淋巴結(jié)6枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移?！白蟾文[物”見(jiàn)腫瘤，結(jié)合臨床病史，可符合轉(zhuǎn)移?！皺M結(jié)腸”未見(jiàn)腫瘤；腸旁淋巴結(jié)7枚，未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化及特殊染色檢查：免疫組化及特殊染色檢查：（特檢編號(hào):A2023-08703）腫瘤細(xì)胞AE1/AE3（+）,E-Cadherin（+）,B-Catenin（膜+）,SYN（+）,CgA（+）,CD56（+）,SSTR2A（3+）,P53（野生型）,?Ki67（熱點(diǎn)區(qū)約50%+）,Insm-1（-）,CD99（-）,PR（-）,Trypsin（-）,BCL-10（-）,Insulin（-）,Gastrin（-）,Glucagon（-）,Somatostatin（-）,Serotonin（-）,VIP（-）,PP（-）,ACTH（-）,Menin（-）,C-met（-）。（特檢編號(hào):A2023-09188）肝腫物Ki67（熱點(diǎn)區(qū)約3%+）。手術(shù)治療對(duì)于轉(zhuǎn)移性pNET的價(jià)值？多項(xiàng)指南明確指出，手術(shù)治療是轉(zhuǎn)移性pNET重要的治療手段之一，但是需要結(jié)合病理分級(jí)、腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移部位及原發(fā)腫瘤可切除性等綜合評(píng)估。手術(shù)治療一方面可以降低腫瘤負(fù)荷，對(duì)于合并局部并發(fā)癥（如出血、梗阻等）還可以解決相關(guān)問(wèn)題，為患者創(chuàng)造后續(xù)治療的條件。特別是對(duì)于胰腺體尾部巨大腫瘤，往往合并嚴(yán)重的區(qū)域性門(mén)脈高壓，嚴(yán)重的靜脈曲張存在出血風(fēng)險(xiǎn)。是不是所有轉(zhuǎn)移性pNET患者手術(shù)前都需要接受轉(zhuǎn)化治療？除非可以同時(shí)切除所有的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶，否則建議先行轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化治療的重點(diǎn)在對(duì)于轉(zhuǎn)移病灶（特別是肝轉(zhuǎn)移）的轉(zhuǎn)化，肝動(dòng)脈介入栓塞TAE是行之有效的局部治療方式！本例患者可以看到經(jīng)過(guò)TAE治療后肝轉(zhuǎn)移病灶得到了顯著的緩解。轉(zhuǎn)化治療常常選擇哪些藥物？轉(zhuǎn)化治療往往會(huì)選擇客觀(guān)反應(yīng)率比較高的藥物，增加轉(zhuǎn)化成功率，比如TKI類(lèi)抗血管生成藥、替莫唑胺+卡培他濱。本例患者我們選擇了索凡替尼進(jìn)行轉(zhuǎn)化，從病理中也可以看到MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性，也提示本例可能對(duì)于替莫唑胺治療反應(yīng)良好。另外，PRRT也是未來(lái)晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)化治療的重要手段。2023年07月12日3636
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖然歸為惡性腫瘤，但它有一些特殊的表現(xiàn)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常表現(xiàn)為發(fā)展緩慢、生存時(shí)間長(zhǎng)，因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人千萬(wàn)不要過(guò)度緊張焦慮。正所謂“知已知彼，百戰(zhàn)不殆”，我寫(xiě)了一系列神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的科普，希望幫廣大病友正確認(rèn)識(shí)這個(gè)少見(jiàn)病，當(dāng)你對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有了正確的認(rèn)識(shí)后，就不會(huì)產(chǎn)生不必要的負(fù)面情緒了。希望我們能共同戰(zhàn)勝疾病，實(shí)際“活的好，活的久”。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是什么？怎么治療？神經(jīng)內(nèi)分泌瘤定期復(fù)查要檢查哪些項(xiàng)目？關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，你必須知道的幾個(gè)重點(diǎn)轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤就永遠(yuǎn)不能手術(shù)了？神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NETG3能否用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療？靶向藥？化療藥？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的藥物有哪些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌一定要注意的特殊檢查神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人必須知道的檢查－Ga68-PET/CT在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中的重要地位不要忽視神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷的特殊性“組合拳”多模式治療為轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤帶來(lái)新希望胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后是否要定期復(fù)查？類(lèi)癌不是癌癥？不再談癌色變！2021年06月10日2061
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）；小腸NENs（small intestinal NENs，SI-NENs）和胰腺NENs（pan-creatic NENs，Pan-NENs）；生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）診斷與病理/分子生物學(xué)2020版指南采用了世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。肽類(lèi)激素如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和5-羥色胺等的特異性染色可用于確定激素相關(guān)臨床癥狀的來(lái)源，但免疫組化結(jié)果與臨床癥狀有時(shí)并不完全一致，因?yàn)闊o(wú)功能NENs（non-functioning NENs，NF-NENs）也可以合成生物活性物質(zhì)。當(dāng)Ki-67指數(shù)與核分裂象分級(jí)不一致時(shí)，應(yīng)就高不就低。無(wú)法行SSTR功能顯像檢查時(shí)，可以進(jìn)行免疫組化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突變可用于區(qū)分NET G3和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuro en-docrine carcinomas，NECs）。 推薦要點(diǎn)：病理診斷報(bào)告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級(jí)、嗜鉻蛋白A（chromogranin A，CgA）和突觸素（synapsin，Syn）等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類(lèi)激素等的特異性染色，以及是否使用某些分子標(biāo)志物進(jìn)行診斷。分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估疾病分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)且應(yīng)進(jìn)行持續(xù)評(píng)估（III/A），歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumour Society，ENETS）提出的GEP-NETs的TNM分期已被國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Comm-ittee on Cancer，AJCC）采用，對(duì)于所有的NECs，需要應(yīng)用腺癌的分期系統(tǒng)。腫瘤的原發(fā)部位與預(yù)后有關(guān)，Pan-NETs或原發(fā)于結(jié)直腸的NETs的預(yù)后較SI-NETs差。 推薦要點(diǎn)： TNM分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行評(píng)估（III/A）。 全身SSTR成像檢查應(yīng)作為 腫瘤分期、術(shù)前評(píng)估和再分期的一部分（IV/A）。 推薦使用68Ga/18F/64Cu SSTR-PET-CT，如果無(wú)條件，也可以使用SRS，但其靈敏度較低（IV/B）。 SRS應(yīng)包括SPECT橫斷面成像。 對(duì)于肝轉(zhuǎn)移病灶，MRI優(yōu)于CT，對(duì)于肺部病灶建議行CT檢查（III/A）。 FDG-PET在NENs中是可選檢查，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估，平衡潛在優(yōu)勢(shì)和經(jīng)濟(jì)成本（IV/C）。3 局部/局部進(jìn)展期病變的處理 對(duì)于局部/局部進(jìn)展期NET G1和G2，手術(shù)切除是首選的治療方法。在功能性NETs中，應(yīng)在任何局部干預(yù)措施開(kāi)始之前，對(duì)臨床癥狀進(jìn)行控制（IV/A）。3.1 Pan-NETs局部Pan-NETs的術(shù)前評(píng)估應(yīng)注意腫瘤大小、是否存在非特異性癥狀、有無(wú)功能、病灶的具體部位和有無(wú)局部侵犯等。 腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm無(wú)癥狀的無(wú)功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以選擇觀(guān)察等待而無(wú)需立即手術(shù)，但由于缺乏前瞻性研究和后續(xù)隨訪(fǎng)結(jié)果，因此2020版指南認(rèn)為對(duì)這一策略應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。目前，對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤長(zhǎng)徑≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀(guān)察，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀(guān)察等待（IV/B)。出現(xiàn)局部侵犯征象（如主胰管擴(kuò)張和/或出現(xiàn)黃疸和/或懷疑淋巴結(jié)受累）的年輕患者，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考慮行保留胰腺組織的手術(shù)方式，同樣可以延長(zhǎng)生存。此外，對(duì)于有功能的Pan-NETs，無(wú)論腫瘤大小，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)（胰十二指腸切除術(shù)或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)）聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)（IV/A）。局部剜除適用于腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰島素瘤），以及部分經(jīng)選擇的有觀(guān)察等待禁忌證的NF-Pan-NETs。 對(duì)于胰腺局部病灶較大和/或高級(jí)別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術(shù)切除（IV/A），可以考慮新輔助治療，但缺乏相關(guān)證據(jù)。4 進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理4.1 轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療大部分GEP-NENs生物學(xué)行為相對(duì)比較惰性，手術(shù)在轉(zhuǎn)移性疾病中也能發(fā)揮作用。IV期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，仔細(xì)評(píng)估腫瘤分級(jí)、肝轉(zhuǎn)移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術(shù)治療；已發(fā)生腹腔外轉(zhuǎn)移以及高級(jí)別GEP-NENs，不建議直接手術(shù)（IV/B）。進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NEC是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證（IV/A）， 而NET G3可以考慮手術(shù)。 GEP-NETs伴肝轉(zhuǎn)移行根治性切除術(shù)（R0，R1）后5年生存率可達(dá)85%，當(dāng)肝轉(zhuǎn)移多發(fā)且不可切除時(shí)，姑息性切除的作用存在爭(zhēng)議；在行姑息性手術(shù)前，原發(fā)部位和是否存在相關(guān)癥狀是需要考慮的重要因素。為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，晚期SI-NETs可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除（IV/C），但I(xiàn)V期患者小腸原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存在爭(zhēng)議，預(yù)防性原發(fā)病灶切除可能不能延長(zhǎng)生存期。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NTEs（如類(lèi)癌綜合征）或有功能的Pan-NETs[如胰島素瘤和VIP瘤（vasoactive intestinal peptide oma）]，減瘤術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀（IV/B）。但是，對(duì)于進(jìn)展期GEP-NETs，無(wú)論是原發(fā)病灶切除還是減瘤術(shù)，是否有潛在的生存獲益仍存爭(zhēng)議。 對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是一種較好的選擇，但需要遵循下述原則：無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，病理學(xué)證實(shí)分化好的NET（G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%），原發(fā)病灶已切除，肝轉(zhuǎn)移＜50%肝臟體積，移植前至少6個(gè)月經(jīng)治療后病灶穩(wěn)定，年齡＜60歲（IV/B）。符合這些條件的患者，肝移植后5年生存率可達(dá)69.0%～97.2%。肝移植前必須經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）慎重討論,仔細(xì)評(píng)估其他可選治療手段。 對(duì)于手術(shù)不能根治切除的肝轉(zhuǎn)移，可以考慮肝動(dòng)脈栓塞或局部消融治療；手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。4.2 輔助治療因?yàn)槿狈η罢靶噪S機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)，所以不推薦NET G1/G2行術(shù)后輔助治療（IV/A）。但是，對(duì)于NEC，可以考慮鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療（V/C）。4.3 藥物治療系統(tǒng)性治療的目的是控制腫瘤相關(guān)的臨床癥狀和腫瘤生長(zhǎng)（I/A）。4.3.1 控制癥狀的治療 SSA（長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽）為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療，可以改善70%～80%的類(lèi)癌綜合征癥狀（潮紅和腹瀉）（I/A），主要的藥物不良反應(yīng)是短暫的胃腸道癥狀（腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣和惡心等）。對(duì)于治療后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或繼續(xù)加重的患者，可以增加SSA給藥劑量或縮短用藥間隔（可以每3周甚至每2周1次（IV/C），但缺乏前瞻性研究證據(jù)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。常規(guī)治療失敗時(shí)，可以考慮使用長(zhǎng)效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí)，可以采用α干擾素（interferon-α，IFN-α）聯(lián)合SSA作為二線(xiàn)治療（II/B）。 口服色氨酸羥化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以減少腸蠕動(dòng)[23]，已被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有類(lèi)癌綜合征腹瀉的患者（用法：250 mg，每 天3次），并可與SSA聯(lián)合使用（I/A）。應(yīng)該注意的是，肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）治療期間或之后，胰島素瘤引起的低血糖或類(lèi)癌綜合征的腹瀉癥狀可能會(huì)發(fā)生惡化，需要密切關(guān)注（IV/A）。 對(duì)于難治性類(lèi)癌綜合征，選擇增加SSA劑量還是SSA聯(lián)合其他治療（如特羅司他乙酯、IFN-α、PRRT），需要更多的研究數(shù)據(jù)。 對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類(lèi)癌綜合征，還可以選擇依維莫司（everolimus）治療，但歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）或美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）均未批準(zhǔn)該適應(yīng)證（IV/B）。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）可以長(zhǎng)期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。SSA是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高血糖素瘤等的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。對(duì)于SSA治療無(wú)效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制癥狀的方法。4.3.2 抗增殖治療目前還缺乏對(duì)治療選擇的預(yù)測(cè)因素，如何選擇治療與腫瘤病理和臨床特征、病變范圍、生物學(xué)行為和SSA受體顯像結(jié)果有關(guān)；此外，藥物的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國(guó)家藥物可及性的影響。治療包括生物治療（SSA、IFN-α）、靶向藥物哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）舒尼替尼和化療。這些治療方案均無(wú)法治愈腫瘤，但疾病穩(wěn)定的持續(xù)時(shí)間卻不同，取決于不同的預(yù)后因素，包括腫瘤的分級(jí)、侵犯范圍和進(jìn)展程度等。 SSTR陽(yáng)性，生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期胃腸道NETs（gastrointestinal NETs，GI-NETs）和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長(zhǎng)（I/A），腫瘤負(fù)荷可能影響初始治療選擇。NET G1和/或腫瘤負(fù)荷小（肝轉(zhuǎn)移病灶＜10%肝體積以及無(wú)肝外轉(zhuǎn)移），且疾病穩(wěn)定者，可以考慮觀(guān)察等待（IV/A）。IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者（IV/B）。推薦依維莫司用于化療或未化療過(guò)的進(jìn)展期Pan-NETs G1/G2和明確進(jìn)展的無(wú)功能GI或肺NETs（I/A）。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。類(lèi)癌綜合征患者應(yīng)慎重使用依維莫司。依維莫司常見(jiàn)不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹瀉（約30%）、疲 勞（ 約30%）、感 染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%）， 約60%接受治療的患者需要減量或中斷治療。 推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療（I/A），由于缺乏數(shù)據(jù)，舒尼替尼在Pan-NECs中目前沒(méi)有適應(yīng)證。最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉（59%）、惡心（45%）、虛弱（34%）、嘔吐（34%）和疲勞（32%），其他包括高血壓（26%）、淋巴細(xì)胞減少（26%）和頭發(fā)顏色改變（29%）。 2020版指南中提到了我國(guó)自主研發(fā)的TKI藥物索凡替尼（surufatinib）治療非胰腺來(lái)源NETs中國(guó)患者的III期研究（SANET-ep）結(jié)果，希望該藥物能夠最終納入指南推薦中。4.4 全身化療推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期NEN G3（II/A），研究結(jié)果表明分化好的非胰腺來(lái)源消化道NETs的化療效果不佳，對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客觀(guān)緩解率（overall response rate，ORR）為11.5%（5.8%～17.2%），因此，對(duì)這類(lèi)腫瘤不推薦化療（II/C）。但腫瘤快速進(jìn)展，Ki-67指數(shù)為15%～20%的G2 NET可能從化療中獲益，但需個(gè)體化考慮。 鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）化療一直是晚期G1/G2Pan-NETs的一線(xiàn)推薦（II/A），但國(guó)內(nèi)沒(méi)有STZ?？梢圆捎锰婺虬罚╰emozolomide，TEM）單藥或TEM聯(lián)合卡培他濱（CAPTEM）作為晚期Pan-NETs的治療（II/B）， 但O-6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的表達(dá)或啟動(dòng)子甲基化能否預(yù)測(cè)TEM的療效存在爭(zhēng)議。轉(zhuǎn)移性高級(jí)別小細(xì)胞或大細(xì)胞NEC，無(wú)論原發(fā)部位，推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線(xiàn)化療（III/A），早期治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。二線(xiàn)治療沒(méi)有明確方案，TEM單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮（IV/B）。NET G3（通常Ki-67指數(shù)＜55%）采用順鉑為基礎(chǔ)方案的ORR明顯低于分化差的NEC，因此不推薦用于NET G3（IV/C），對(duì)于這部分患者可以考慮TEM、靶向藥物、PRRT（針對(duì)經(jīng)篩選的患者）等治療方案。4.5 PRRT PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs（需要所有病灶均為SSTR陽(yáng)性），與釔-90（90Y）標(biāo)記的SSA相比，177Lu越來(lái)越受到青睞，因?yàn)槠淠I毒性更低，且有可能進(jìn)行閃爍造影和劑量測(cè)定。177Lu-DOTATATE推薦用于中腸NETs和Pan-NETs的治療（I/A）。NET G3患者可考慮PRRT治療（IV/C），但需謹(jǐn)慎選擇。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級(jí)長(zhǎng)期腎損傷。5 個(gè)體化治療在缺乏明確的預(yù)測(cè)標(biāo)志物和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的情況下，晚期不可切除患者的治療選擇通常取決于個(gè)體的臨床、病理特征和SSTR功能顯像結(jié)果（IV/A）。已發(fā)現(xiàn)的與預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物需要進(jìn)一步驗(yàn)證，可能會(huì)對(duì)未來(lái)的治療策略產(chǎn)生影響。2020年11月01日1458
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 2020年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)在時(shí)隔8年后推出了新版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治與隨訪(fǎng)指南。在此將指南的精華濃縮翻譯分享給大家參考。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但最常見(jiàn)的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器官，其次為肺。NENs包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 (neuroendocrine tumours，NETs)以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (neuroendocrine carcinomas，NECs)。該指南主要關(guān)注點(diǎn)為散發(fā)性小腸NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的診治，因?yàn)檫@是晚期胃腸胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常見(jiàn)的類(lèi)型, 而其他胃腸道來(lái)源的NENs處理均應(yīng)遵循同樣的原則。腫瘤的增殖活性、生長(zhǎng)抑素受體 (somatostatin receptor , SSTR) 的表達(dá)水平、腫瘤的生長(zhǎng)速度以及腫瘤負(fù)荷均為臨床治療決策制定過(guò)程中需要考慮的重要因素診斷與病理/分子生物學(xué)2020版指南采用了2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(表1)。病理診斷報(bào)告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級(jí)、嗜鉻蛋白A (CgA) 和突觸素 (Syn) 等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類(lèi)激素 (如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血清素等) 的特異性染色。分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行評(píng)估。CT及MRI是最常用的影像學(xué)評(píng)估手段。而對(duì)于CT或MRI均無(wú)法明確的肝臟病灶，超聲造影有時(shí)不失為一種很好的檢查方法。內(nèi)鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可進(jìn)行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段。68Ga、64Cu標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(somatostatin analogues，SSA) PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期、術(shù)前影像學(xué)評(píng)估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于評(píng)估G3 NENs 和Ki-67指數(shù)較高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT顯示攝取陽(yáng)性提示NENs預(yù)后較差。對(duì)于所有G2級(jí)以上NENs患者同時(shí)行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息，但應(yīng)個(gè)體化評(píng)估，平衡潛在優(yōu)勢(shì)和經(jīng)濟(jì)成本。局部/局部進(jìn)展期病變的處理對(duì)于局部/局部進(jìn)展期G1/G2 NETs，手術(shù)切除是首選的治療方法。腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm無(wú)癥狀的無(wú)功能Pan-NETs可以選擇觀(guān)察等待而無(wú)需立即手術(shù)，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀(guān)察。伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀(guān)察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象的年輕患者，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于有功能的Pan-NETs，無(wú)論腫瘤大小，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)。局部剜除適用于腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰島素瘤)。對(duì)于SI-NETs，根治性切除手術(shù)可以降低腸道并發(fā)癥 (腸梗阻和局部缺血) 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且可以改善預(yù)后。進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理1. 轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療對(duì)于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，可以選擇手術(shù)治療。對(duì)于晚期SI-NETs，為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NTEs (如類(lèi)癌綜合征) 或有功能的Pan-NETs, 減瘤手術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀。對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是較好的選擇，也可以考慮肝動(dòng)脈栓塞或局部消融治療。手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。2. 術(shù)后輔助治療對(duì)于G1/G2 NETs，不推薦行術(shù)后輔助治療，但是對(duì)于NEC可以考慮鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療。3. 控制功能性GEP-NENs癥狀的藥物治療長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療，可以改善70%～80%的類(lèi)癌綜合征癥狀 (潮紅和腹瀉)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。常規(guī)治療失敗時(shí)，可以考慮使用長(zhǎng)效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí)，可以采用IFN-α聯(lián)合SSA作為二線(xiàn)治療。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有類(lèi)癌綜合征腹瀉的患者。對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類(lèi)癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，PPI可以長(zhǎng)期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。4. 抗增殖治療 GEP-NENs的抗增殖治療包括生物治療 (SSA、IFN-α)、靶向藥依維莫司、舒尼替尼和化療。 SSTR陽(yáng)性，生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長(zhǎng)。 IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過(guò)的進(jìn)展期G1/G2 Pan-NETs 和明確進(jìn)展的無(wú)功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療。5. 全身化療推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期G3 NENs，而對(duì)于分化良好、生長(zhǎng)緩慢的GI-NETs不推薦全身化療。然而，但對(duì)于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67指數(shù)接近于G3的G2 NETs患者則可考慮。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線(xiàn)推薦。也可以采用替莫唑胺單藥或替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱 (CAPTEM) 作為晚期Pan-NETs的治療。轉(zhuǎn)移性高級(jí)別NEC推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線(xiàn)化療。二線(xiàn)治療沒(méi)有明確方案，替莫唑胺單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮。6. 肽受體放射性核素治療 (peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs。177Lu-DOTATATE推薦用于進(jìn)展的中腸NETs和Pan-NETs的治療。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級(jí)長(zhǎng)期的腎損傷。對(duì)于類(lèi)癌綜合征患者，SSA應(yīng)與PRRT聯(lián)合使用，以預(yù)防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。隨訪(fǎng)和生存隨訪(fǎng)應(yīng)該是終生的，包括臨床癥狀的觀(guān)察、生化指標(biāo)的檢測(cè)、常規(guī)影像學(xué)和SSTR功能顯像檢查。對(duì)于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指數(shù)＜5%) NETs，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，Ki-67指數(shù)＞5%的G2 NETs 則每3個(gè)月復(fù)查1次，NEC 每2～3個(gè)月復(fù)查1次。來(lái)源于闌尾或直腸的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ，行R0切除且無(wú)不良組織學(xué)特征，不需要隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)過(guò)程中，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移，或腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生變化 (如短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展)，建議再次活檢評(píng)估分級(jí)。2020年08月03日10540
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 2020年6月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南委員會(huì)正式發(fā)布了《2020年ESMO胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）的診治和隨訪(fǎng)指南》，為便于學(xué)習(xí)，本文對(duì)主要內(nèi)容進(jìn)行精簡(jiǎn)。1 發(fā)病率和流行病學(xué)美國(guó)GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）的年發(fā)病率估計(jì)為3.56/10萬(wàn)，歐洲發(fā)病率為（1.33～2.33）/10萬(wàn)，大多數(shù)NENs為分化良好的NETs且為散發(fā)性的。需注意多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤1型（MEN1）、原發(fā)于胰腺的VHL（von Hippel-Lindau）、結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）和神經(jīng)纖維瘤病等遺傳相關(guān)性疾病，這些腫瘤多為多器官受累，MEN1和VHL與遺傳相關(guān)的比率約為5%。全基因組測(cè)序顯示17%的散發(fā)性Pan-NETs攜帶包括DNA修復(fù)基因（如MUTYH、CHEK2、BRCA2）在內(nèi)的胚系突變。推薦要點(diǎn)：l 雖然大多數(shù)NENs是散發(fā)性的，但需注意有無(wú)遺傳背景因素，特別是在Pan-NETs中。l 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤（甲狀旁腺功能亢進(jìn)和/或垂體腫瘤）患者，有NENs家族史或相關(guān)疾病史者，具有疑似遺傳疾病特征者，以及年齡＜40歲的胃泌素瘤患者均應(yīng)考慮行基因檢測(cè)。2 診斷與病理/分子生物學(xué) 2020版指南采用了世界衛(wèi)生組織（WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)Ki-67指數(shù)與核分裂象分級(jí)不一致時(shí)，應(yīng)就高不就低。無(wú)法行SSTR功能顯像檢查時(shí)，可以進(jìn)行免疫組化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突變可用于區(qū)分NET G3和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。3 分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估疾病分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，對(duì)于所有的NECs，需要應(yīng)用腺癌的分期系統(tǒng)。CT是最常用的影像學(xué)檢查手段，而磁共振成像（MRI）在檢出肝、骨、腦等病灶方面均優(yōu)于CT。對(duì)于CT或MRI均無(wú)法明確的肝臟病灶，超聲造影可以選擇。內(nèi)鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可通過(guò)EUS進(jìn)行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段， 68Ga、64Cu、18F標(biāo)記的PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期、術(shù)前影像學(xué)評(píng)估和疾病再分期。18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）-PET-CT更有利于評(píng)估G3/NEC和Ki-67指數(shù)較高的G2，這類(lèi)腫瘤通常有更高的葡萄糖代謝和更少的SSTR表達(dá)，在低級(jí)別NETs中則相反，若FDG-PET-CT顯示攝取陽(yáng)性提示NETs預(yù)后較差。對(duì)于所有G2級(jí)以上NENs患者同時(shí)行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息，但需考慮個(gè)體的經(jīng)濟(jì)承受能力。4 局部/局部進(jìn)展期病變的處理對(duì)于局部/局部進(jìn)展期NET G1和G2，手術(shù)切除是首選的治療方法。在功能性NETs中，應(yīng)在任何局部干預(yù)措施開(kāi)始之前，對(duì)臨床癥狀進(jìn)行控制。4.1 Pan-NETs 局部Pan-NETs的術(shù)前評(píng)估應(yīng)注意腫瘤大小、是否存在非特異性癥狀、有無(wú)功能、病灶的具體部位和有無(wú)局部侵犯等。腫瘤長(zhǎng)徑＜2cm無(wú)癥狀的無(wú)功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以選擇觀(guān)察等待而無(wú)需立即手術(shù)，但由于缺乏前瞻性研究和后續(xù)隨訪(fǎng)結(jié)果，所以2020版指南認(rèn)為對(duì)這一策略應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。目前，對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤長(zhǎng)徑≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀(guān)察，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀(guān)察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象（如主胰管擴(kuò)張和/或出現(xiàn)黃疸和/或懷疑淋巴結(jié)受累）的年輕患者，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考慮行保留胰腺組織的手術(shù)方式，同樣可以延長(zhǎng)生存。此外，對(duì)于有功能的Pan-NETs，無(wú)論腫瘤大小，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長(zhǎng)徑＞2cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)（胰十二指腸切除術(shù)或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)）聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)。局部剜除適用于腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰島素瘤），以及部分經(jīng)選擇的有觀(guān)察等待禁忌證的NF-Pan-NETs。對(duì)于胰腺局部病灶較大和/或高級(jí)別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術(shù)切除，可以考慮新輔助治療，但缺乏相關(guān)證據(jù)。4.2 SI-NETs 根治性切除手術(shù)可以降低SI-NETs引發(fā)腸道并發(fā)癥（腸梗阻和局部缺血）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且可以改善預(yù)后，建議同時(shí)行腸系膜淋巴結(jié)清掃術(shù)（至少8個(gè)淋巴結(jié)）。推薦要點(diǎn)：l 局部或局部進(jìn)展期G1和G2 NET，手術(shù)是首選治療方法。在進(jìn)行任何干預(yù)前，需要對(duì)功能活躍的腫瘤進(jìn)行藥物治療（Ⅳ/A）。l 對(duì)于腫瘤長(zhǎng)徑≤2cm的NF-Pan-NETs，建議采用保守觀(guān)察，每年進(jìn)行高質(zhì)量影像學(xué)檢查監(jiān)測(cè)隨訪(fǎng)（Ⅳ/B）。l Pan-NETs病灶＞2 cm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，推薦行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)（胰十二指腸切除術(shù)或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)）聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。l 對(duì)于局部病灶較大和/或高級(jí)別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術(shù)。l MEN1綜合征中的NF-Pan-NETs通常比較穩(wěn)定或生長(zhǎng)緩慢，因此，當(dāng)腫瘤長(zhǎng)徑≤2cm時(shí)，可以考慮觀(guān)察等待策略。l 當(dāng)需要手術(shù)時(shí)，只要可行，建議采用微創(chuàng)方法。l 局部進(jìn)展期SI-NETs，建議行手術(shù)切除，因?yàn)榇蟮哪c系膜腫物可導(dǎo)致急性或慢性腸梗阻和/或局部/彌漫性腸缺血。5 進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性疾病的管理5.1 轉(zhuǎn)移性疾病的手術(shù)治療 大部分GEP-NENs生物學(xué)行為相對(duì)比較惰性，手術(shù)在轉(zhuǎn)移性疾病中也能發(fā)揮作用。 Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，仔細(xì)評(píng)估腫瘤分級(jí)、肝轉(zhuǎn)移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術(shù)治療；已發(fā)生腹腔外轉(zhuǎn)移以及高級(jí)別GEP-NENs，不建議直接手術(shù)。進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NEC G3是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，而NET G3可以考慮手術(shù)。GEP-NETs伴肝轉(zhuǎn)移行根治性切除術(shù)（R0，R1）后5年生存率可達(dá)85%，當(dāng)肝轉(zhuǎn)移多發(fā)且不可切除時(shí)，姑息性切除的作用存在爭(zhēng)議；在行姑息性手術(shù)前，原發(fā)部位和是否存在相關(guān)癥狀是需要考慮的重要因素。為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，晚期SI-NETs可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除，但Ⅳ期患者小腸原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存在爭(zhēng)議，預(yù)防性原發(fā)病灶切除可能不能延長(zhǎng)生存期。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NTEs（如類(lèi)癌綜合征）或有功能的Pan-NETs[如胰島素瘤和VIP瘤，減瘤手術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀。但是，對(duì)于進(jìn)展期GEP-NETs，無(wú)論是原發(fā)病灶切除還是減瘤手術(shù)，是否有潛在的生存獲益仍存爭(zhēng)議。對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是一種不錯(cuò)的選擇，但需要遵循下述原則：無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，病理學(xué)證實(shí)分化好的NET（G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%），原發(fā)病灶已切除，肝轉(zhuǎn)移＜50%肝臟體積，移植前至少6個(gè)月經(jīng)治療后病灶穩(wěn)定，年齡＜60歲。符合這些條件的患者，肝移植后5年生存率可達(dá)69.0%～97.2%。肝移植前必須經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）慎重討論，仔細(xì)評(píng)估其他可選治療手段。對(duì)于手術(shù)不能根治切除的肝轉(zhuǎn)移，可以考慮肝動(dòng)脈栓塞或局部消融治療；手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。5.2 輔助治療 因?yàn)槿狈η罢靶耘R床研究數(shù)據(jù)，所以不推薦NET G1/G2行術(shù)后輔助治療。但是，對(duì)于NEC，可以考慮鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療。5.3 藥物治療 系統(tǒng)性治療的目的是控制腫瘤相關(guān)的臨床癥狀和腫瘤生長(zhǎng)。5.3.1 控制癥狀的治療 SSA（長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽）為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療，可以改善70%～80%的類(lèi)癌綜合征癥狀（潮紅和腹瀉），主要的藥物不良反應(yīng)是短暫的胃腸道癥狀（腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣和惡心等）。對(duì)于治療后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或繼續(xù)加重的患者，可以增加SSAs給藥劑量或縮短用藥間隔（可以每3周甚至每2周1次）。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。常規(guī)治療失敗時(shí)，可以考慮使用長(zhǎng)效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí)，可以采用α干擾素（IFN-α）聯(lián)合SSAs作為二線(xiàn)治療?？诜彼崃u化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以減少腸蠕動(dòng)，已被批準(zhǔn)用于SSAs治療后仍有類(lèi)癌綜合征腹瀉的患者（用法：250 mg，tid），并可與SSAs聯(lián)合使用。應(yīng)該注意的是，肽受體放射性核素治療（PRRT）治療期間或之后，胰島素瘤引起的低血糖或類(lèi)癌綜合征的腹瀉癥狀可能會(huì)發(fā)生惡化，需要密切關(guān)注。對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類(lèi)癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可以長(zhǎng)期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于SSA治療無(wú)效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制癥狀的方法。5.3.2 抗增殖治療 目前還缺乏對(duì)治療選擇的預(yù)測(cè)因素，如何選擇治療與腫瘤病理和臨床特征、病變范圍、生物學(xué)行為和SSA受體顯像結(jié)果有關(guān)；此外，藥物的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國(guó)家藥物可及性的影響。治療包括生物治療（SSAs、IFN-α）、靶向藥物哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）舒尼替尼和化療。這些治療方案均無(wú)法治愈腫瘤，但疾病穩(wěn)定的持續(xù)時(shí)間卻不同，取決于不同的預(yù)后因素，包括腫瘤的分級(jí)、侵犯范圍和進(jìn)展程度等。SSTR陽(yáng)性，生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期胃腸和Pan-NETs，推薦使用SSAs控制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤負(fù)荷可能影響初始治療選擇。NET G1和/或腫瘤負(fù)荷?。ǜ无D(zhuǎn)移病灶＜10%肝體積以及無(wú)肝外轉(zhuǎn)移），且疾病穩(wěn)定者，可以考慮觀(guān)察等待。IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過(guò)的進(jìn)展期Pan-NETs G1/G2和明確進(jìn)展的無(wú)功能GI或肺NETs。功能性Pan-NETs可以考慮SSAs聯(lián)合依維莫司治療。類(lèi)癌綜合征患者應(yīng)慎重使用依維莫司。依維莫司常見(jiàn)不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹瀉（～30%）、疲勞（～30%）、感染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%），約60%接受治療的患者需要減量或中斷治療[26]。推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療。最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉（59%）、惡心（45%）、虛弱（34%）、嘔吐（34%）和疲勞（32%），其他包括高血壓（26%）、淋巴細(xì)胞減少（26%）和頭發(fā)顏色改變（29%）。2020版指南中提到了我國(guó)自主研發(fā)的TKI藥物索凡替尼治療非胰腺來(lái)源NETs中國(guó)患者的Ⅲ期研究結(jié)果，希望該研究能夠最終納入指南推薦中。5.4 全身化療 推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期NEN G3，研究結(jié)果表明分化好的非胰腺來(lái)源消化道NETs的化療效果不佳，對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客觀(guān)緩解率為11.5%（5.8%～17.2%），但腫瘤快速進(jìn)展，Ki-67在15%～20%的G2 NET可能從化療中獲益，但需個(gè)體化考慮。鏈脲霉素（STZ）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線(xiàn)推薦，但國(guó)內(nèi)沒(méi)有STZ?？梢圆捎锰婺虬罚═EM）單藥或TEM聯(lián)合卡培他濱（CAPTEM）作為晚期Pan-NETs的治療，但MGMT的表達(dá)或啟動(dòng)子甲基化能否預(yù)測(cè)TEM的療效存在爭(zhēng)議。轉(zhuǎn)移性高級(jí)別小細(xì)胞或大細(xì)胞NEC，無(wú)論原發(fā)部位，推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線(xiàn)化療，早期治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。二線(xiàn)治療沒(méi)有明確方案，TEM單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮。NET G3（通常Ki-67指數(shù)＜55%）采用順鉑為基礎(chǔ)方案的ORR明顯低于分化差的NEC，所以不推薦用于NET G3，對(duì)于這部分患者可以考慮TEM、靶向藥物、PRRT（針對(duì)經(jīng)篩選的患者）等治療方案。5.5 PRRT PRRT用于SSTR功能顯像SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs（需要所有病灶均為SSTR陽(yáng)性），177Lu-DOTATATE推薦用于中腸NETs和Pan-NETs的治療。NET G3患者可考慮PRRT治療，但需謹(jǐn)慎選擇患者。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級(jí)長(zhǎng)期的腎損傷。推薦要點(diǎn)：l Ⅳ期GEP-NETs患者，若主要表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)仔細(xì)評(píng)估腫瘤分級(jí)、肝轉(zhuǎn)移病灶分布和原發(fā)部位后，可選擇手術(shù)治療。l 如果已有腹腔外轉(zhuǎn)移和高級(jí)別GEP-NENs，不建議進(jìn)行直接手術(shù)。l 進(jìn)展期NEC是選擇直接手術(shù)治療的絕對(duì)禁忌證。l 姑息性原發(fā)灶切除可以預(yù)防進(jìn)展期SI-NETs與腸梗阻或腸缺血相關(guān)的并發(fā)癥；對(duì)于Ⅳ期患者，原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存爭(zhēng)議。l 為減輕轉(zhuǎn)移性功能性SI-NETs患者的癥狀，可以進(jìn)行減瘤手術(shù)。l 因激素分泌過(guò)多引起相關(guān)癥狀無(wú)法有效控制的晚期Pan-NETs，可以考慮減瘤手術(shù)，但一般不建議用于Ki-67＞10%的患者。l 肝移植對(duì)于某些不可切除的經(jīng)仔細(xì)選擇的肝轉(zhuǎn)移患者可能是一種有效的治療手段。l 對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，針對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶的局部治療可以作為肝轉(zhuǎn)移切除手術(shù)的替代療法。l NET G1/G2根治術(shù)后無(wú)輔助治療指征（Ⅳ/A），NEC G3可以考慮采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療。l 血管栓塞治療和局部消融治療是肝轉(zhuǎn)移的有效治療手段，也可以結(jié)合其他全身治療或手術(shù)治療。治療方式的選擇取決于肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移程度、血管強(qiáng)化情況、肝受累區(qū)域的定位以及術(shù)者的能力等。l 功能性NETs應(yīng)在SSA治療后行局部治療，以進(jìn)一步改善對(duì)激素癥狀的控制，防止并發(fā)癥（如血清素分泌導(dǎo)致的類(lèi)癌危象）。l 對(duì)于僅限于肝臟的NF-NETs患者，可以考慮采用局部治療作為全身治療的替代方案。l 應(yīng)采用全身治療來(lái)控制腫瘤相關(guān)癥狀和腫瘤的生長(zhǎng)。l SSAs是類(lèi)癌綜合征和一些罕見(jiàn)功能性Pan-NETs（如VIP瘤、胰高糖素瘤）患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療。l 對(duì)于類(lèi)癌綜合征相關(guān)的難治性腹瀉患者，推薦特羅司他乙酯作為SSAs的補(bǔ)充治療。l 對(duì)于難治性類(lèi)癌綜合征，增加SSA劑量可以改善癥狀，也可以使用IFN-α，但耐受性較差。l 在進(jìn)展性疾病中，PRRT可能對(duì)類(lèi)癌綜合征的腹瀉控制有明顯療效。l PRRT治療后可能會(huì)很快出現(xiàn)因激素分泌導(dǎo)致的危象，需要密切關(guān)注并予以合適的治療。l 抗增殖治療手段的選擇取決于腫瘤的病理和臨床特征、腫瘤的范圍、生物學(xué)行為以及SSA功能顯像結(jié)果。l 對(duì)于Ki-67＜2%、腫瘤負(fù)荷較低且疾病穩(wěn)定的患者，可采用觀(guān)察等待策略，特別是長(zhǎng)期預(yù)后良好的SI-NETs。l 對(duì)于晚期、生長(zhǎng)緩慢、Ki-67指數(shù)不超過(guò)10%的SSTR陽(yáng)性的GI和Pan-NETs，推薦SSAs作為一線(xiàn)治療；SSTR陽(yáng)性通常作為用藥指征，但并不能預(yù)測(cè)療效。l 對(duì)于治療后進(jìn)展或SSTR功能顯像陰性的NETs，可以考慮IFN-α作為抗增殖治療，特別是對(duì)可選治療較少的中腸NETs。l 推薦依維莫司用于無(wú)論是否既往接受過(guò)化療的Pan-NET G1/G2患者，以及進(jìn)展期無(wú)功能GI和肺NETs。l 對(duì)于小腸NETs，建議在PRRT治療后使用依維莫司，治療順序需要進(jìn)一步研究，目前也缺乏明確的療效預(yù)測(cè)因子。l 不推薦以抗增殖為目的的SSA聯(lián)合依維莫司治療。l 進(jìn)展期Pan-NETs也可以采用舒尼替尼治療。l 除臨床試驗(yàn)外，不推薦舒尼替尼和依維莫司用于NEC G3的治療。l 推薦全身化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任何原發(fā)部位的NEN G3。n 推薦STZ/5-FU用于進(jìn)展期G1/G2 Pan-NETs伴不可切除肝轉(zhuǎn)移和/或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。n 推薦TEM單藥或聯(lián)合卡培他濱作為Pan-NETs的替代化療方案。n 推薦順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷用于NEC G3的一線(xiàn)治療。目前尚無(wú)明確的二線(xiàn)治療方案，伊立替康/亞葉酸鈣/5-FU(FOLFIRI)，奧沙利鉑/亞葉酸鈣/5-FU(FOLFOX)和CAPTEM±貝伐珠單抗等可以考慮。l 不推薦順鉑/依托泊苷用于NET G3的治療，因?yàn)榀熜芳?。l 不推薦全身化療用于分化良好、生長(zhǎng)緩慢的胃腸道NETs；但對(duì)于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67指數(shù)較高接近于NET G3的G2患者可以考慮。l 對(duì)于SSAs治療后進(jìn)展的中腸NETs，如果符合PRRT的治療指征，推薦PRRT作為二線(xiàn)治療。l 推薦177Lu-DOTATATE用于進(jìn)展期中腸NETs和進(jìn)展期Pan-NETs的治療。l 對(duì)于Pan-NETs，PRRT應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的患者。l PRRT可用于經(jīng)仔細(xì)評(píng)估的NET G3患者。l 對(duì)于類(lèi)癌綜合征患者，SSA應(yīng)與PRRT聯(lián)合使用，以預(yù)防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。l 在功能性腫瘤中，SSA也常用于PRRT治療后，因?yàn)镻RRT很少能完全緩解類(lèi)癌綜合征相關(guān)癥狀。l 不推薦SSA與PRRT聯(lián)合治療無(wú)功能NETs，PRRT后是否應(yīng)繼續(xù)使用SSA作為維持治療尚無(wú)證據(jù)。6 個(gè)體化治療在缺乏明確的預(yù)測(cè)標(biāo)志物和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的情況下，晚期不可切除患者的治療選擇通常取決于個(gè)體的臨床、病理特征和SSTR功能顯像結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)的與預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物，需要進(jìn)一步驗(yàn)證，可能會(huì)對(duì)未來(lái)的治療策略產(chǎn)生影響。7 隨訪(fǎng)和生存隨訪(fǎng)應(yīng)該是終生的，包括臨床癥狀的觀(guān)察、生化指標(biāo)的檢測(cè)、常規(guī)影像學(xué)和SSTR功能顯像檢查。對(duì)于R0/R1切除的G1和G2（Ki-67＜5%），建議每6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查（CT或MRI），Ki-67＞5%的NET G2則每3個(gè)月復(fù)查1次，NEC G3每2～3個(gè)月復(fù)查1次，隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，分化好的NETs復(fù)查間隔時(shí)間可逐漸延長(zhǎng)，但對(duì)于NEC不建議延長(zhǎng)。來(lái)源于闌尾或直腸的小的（＜1 cm）局部NETs G1，行R0切除且無(wú)不良組織學(xué)特征，不需要隨訪(fǎng)。若術(shù)前SSTR功能顯像或免疫組化證實(shí)SSTR表達(dá)陽(yáng)性，建議術(shù)后12～36個(gè)月的復(fù)查應(yīng)包括68Ga/18F/64Cu-DOTATOC-PET-CT。隨訪(fǎng)過(guò)程中，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移，或腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生變化（如短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展），建議再次活檢評(píng)估分級(jí)。在NEN G3隨訪(fǎng)中，如果出現(xiàn)體重減輕、疲乏等臨床癥狀，提示可能腫瘤復(fù)發(fā)，也可見(jiàn)于G1/G2的患者。NEC術(shù)后應(yīng)監(jiān)測(cè)NSE和乳酸脫氫酶，影像學(xué)復(fù)查包括胸部和腹/盆腔CT，若疑似轉(zhuǎn)移無(wú)法明確時(shí)，可考慮行FDG-PET檢查。局部進(jìn)展期NEN G3若考慮手術(shù)治療，則必須行FDG-PET檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。注：本指南詳細(xì)解讀內(nèi)容可閱讀李潔教授發(fā)表于《腫瘤綜合治療電子雜志》2020年第3期的全文（搜索關(guān)注該公眾號(hào)可閱讀）。2020年06月27日7421
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李惠凱副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 消化內(nèi)科 胰島素瘤是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病率不到1/10萬(wàn)。它的診斷通常非常困難，主要是因?yàn)榛颊吆歪t(yī)生對(duì)這個(gè)病熟悉程度并不高，尤其是對(duì)患者的早期的癥狀，缺乏警惕性。 胰島素瘤是一種最常見(jiàn)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是功能性的。90%是良性的，但是它能夠引起明顯的低血糖癥狀群。 在早期的時(shí)候它可以表現(xiàn)出來(lái)由于血糖低而導(dǎo)致的饑餓心慌，出汗，乏力等這些不典型的癥狀，一般口服葡萄糖或者進(jìn)食食物以后就會(huì)緩解。這些癥狀大多數(shù)都出現(xiàn)在饑餓的時(shí)候，或者夜間。因?yàn)檫M(jìn)食或者口服葡萄糖以后癥狀緩解，大多數(shù)患者沒(méi)有意識(shí)到這是一種腫瘤的表現(xiàn)，沒(méi)有及時(shí)到醫(yī)院找醫(yī)生看。即使有一部分患者找到了醫(yī)生，由于醫(yī)生對(duì)這個(gè)病的警惕性尚普遍缺乏，很容易漏診。如果漏診沒(méi)有得到及時(shí)的治療，那么這個(gè)疾病會(huì)繼續(xù)發(fā)展，表現(xiàn)出來(lái)嚴(yán)重的癥狀，比如說(shuō)昏迷，或者精神行為的異常。有的患者會(huì)在夜間出現(xiàn)低血糖以后直接昏迷，清晨家人發(fā)現(xiàn)的時(shí)候不能喚醒。還有一部分人無(wú)緣無(wú)故出現(xiàn)了抽搐，精神異常，打罵自己的親屬。有很多患者沒(méi)有得到早期的診斷，而被誤診為精神病癲癇，長(zhǎng)期治療效果很差。 等患者出現(xiàn)了精神癥狀或者昏迷的時(shí)候，這個(gè)病對(duì)患者的生活和工作影響非常大。幾乎無(wú)法正常的生活。因此我們建議對(duì)于出現(xiàn)這種空腹或饑餓的時(shí)候，有明顯的頭暈乏力，心慌，癥狀的患者，及時(shí)到醫(yī)院做一下檢查，至少應(yīng)該查一下血糖和血紅蛋白。如果懷疑是胰島素瘤的問(wèn)題，還要做影像學(xué)的檢查，比如說(shuō)CT，核磁，超聲內(nèi)鏡等。這些檢查相互補(bǔ)充，大多數(shù)患者通過(guò)這些檢查以及相應(yīng)的化驗(yàn)，是能夠明確診斷的。 明確診斷以后首選進(jìn)行外科手術(shù)治療。外科手術(shù)能夠治愈85~95%的患者。對(duì)于一些身體比較差，無(wú)法耐受外科手術(shù)，或者外科手術(shù)以后再次復(fù)發(fā)的患者可以考慮做消融術(shù)。消融術(shù)的原理不同于外科的切除，它是通過(guò)將藥物注射到腫瘤內(nèi)部，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行回?fù)p達(dá)到治療目的。目前常用的是超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的消融術(shù)。消融術(shù)是外科手術(shù)的一個(gè)補(bǔ)充治療，也讓患者多了一種更加微創(chuàng)的選擇，至于哪一種治療方法更合適，需要醫(yī)生進(jìn)行全面的評(píng)估，并且結(jié)合患者的具體情況而決定。 對(duì)于有可能是胰島素瘤的患者，我有以下建議供您參考。 1.平時(shí)就有饑餓的時(shí)候，容易心慌頭暈出汗，甚至出現(xiàn)了意識(shí)喪失，這些情況一定要及時(shí)就診，要考慮到胰島素瘤的可能性。 2.沒(méi)有任何癥狀，但是查體發(fā)現(xiàn)血糖低，一定要查一個(gè)糖化血紅蛋白，如果也低就要進(jìn)一步做影像學(xué)檢查，排除胰島素瘤。 3.還有一些治療效果差的精神疾病或者癲癇的患者，也應(yīng)該查一下胰腺的影像學(xué)，排除這個(gè)病，因?yàn)橛邢喈?dāng)一部分患者是被誤診為這兩種病的，導(dǎo)致長(zhǎng)期不能治愈。 4.還有一部分胰島素瘤的患者，本身有糖尿病，但是他表現(xiàn)出來(lái)的是，在吃飯以后出現(xiàn)低血糖或者飯前和飯后都會(huì)出現(xiàn)低血糖，很多會(huì)被誤以為是藥物控制血糖沒(méi)有控制平穩(wěn)，但實(shí)際上隱藏著胰腺的這種腫瘤，所以對(duì)于餐后低血糖的患者也不能完全放松警惕。必要的時(shí)候也應(yīng)該查一查胰腺影像學(xué)。 最后，希望胰島素瘤的患友，能夠及早的找對(duì)醫(yī)生明確診斷，擺脫疾病的困擾，重回家庭和社會(huì)的溫暖。（如果覺(jué)得這篇文章對(duì)您有幫助，請(qǐng)不吝評(píng)價(jià)）2020年04月26日4165
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