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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤免疫療法是當(dāng)今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。近年來，各種新型免疫療法相繼問世，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子療法、癌癥疫苗、過繼免疫細(xì)胞療法和溶瘤病毒療法等?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)眾多，其中藥物性肝損傷最為常見，幾乎所有化療藥都可引起肝損傷。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有暫時(shí)性的氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝衰竭。在我國，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占急性重型肝炎患者的12.2%。01藥物性肝損傷是如何發(fā)生的？藥物性肝損傷發(fā)生的機(jī)制尚不十分清楚，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的「上游」事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的「下游」事件。臨床使用以下藥物時(shí)需注意其肝毒性的發(fā)生。02關(guān)注免疫相關(guān)性肝損傷的臨床管理以ICIs為代表的腫瘤免疫療法再臨床中應(yīng)用不斷增多，其在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也介導(dǎo)了機(jī)體的免疫失調(diào)從而導(dǎo)致多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。免疫相關(guān)性肝損傷是其中重要臨床事件之一。2024年08月12日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應(yīng)在5天內(nèi))，嚴(yán)重的藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國，超過50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝損傷仍是一種常見的藥物不良反應(yīng)，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補(bǔ)充劑均可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來越多，由此導(dǎo)致的藥物性肝損傷也越來越常見。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴(yán)重，發(fā)生肝衰竭和導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更大。當(dāng)遇到一位肝功能異常的患者時(shí)，我們該如何判斷其是藥物導(dǎo)致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?？其具體診斷流程可見下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝??；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實(shí)測值/ULN)/(ALP?實(shí)測值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道,肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時(shí)，美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)上述原則適用對象為藥物臨床試驗(yàn)受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評估,因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時(shí)一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點(diǎn)養(yǎng)肝護(hù)肝的藥？”據(jù)《中國新聞周刊》報(bào)道，中國患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認(rèn)為“吃的抗結(jié)核藥會造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥啊！”其實(shí)，服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時(shí)，用保肝藥來治療。在動物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標(biāo)的降低并不能完全真實(shí)地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來降低藥物性肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多中心大樣本隨機(jī)對照研究，指南對預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見級別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專家意見1．有高危因素（有肝臟基礎(chǔ)疾病、老年人群、營養(yǎng)不良）的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，但對無高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機(jī)制代表藥物促肝細(xì)胞再生類促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應(yīng)在明確肝病類型后有針對性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)先戒酒；藥物性肝病患者應(yīng)立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎(chǔ)上使用保肝藥才能起到保護(hù)肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長時(shí)間、單一地進(jìn)行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時(shí)機(jī)。03、過量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進(jìn)入體內(nèi)，也需要在肝臟進(jìn)行代謝，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)；而藥物作用機(jī)制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會造成不必要的浪費(fèi)還會增加不良反應(yīng)，得不償失。藥師建議01、簡化用藥可選擇1種具有多重作用機(jī)制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測肝病患者應(yīng)該定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)。但過分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時(shí)應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹(jǐn)慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補(bǔ)骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)常用保肝藥物的臨床應(yīng)用1、維生素及促進(jìn)代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應(yīng)用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細(xì)胞再生類藥物?代表藥物：促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應(yīng)用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應(yīng)用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應(yīng)用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復(fù)方甘草酸胺、甘草酸二胺、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應(yīng)用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。2022年11月07日588
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何使用保肝藥物？如何處理藥物性肝損傷？常常有慢性病患者或者家屬問我：“醫(yī)生，這種降壓藥、降糖藥、降脂藥……服用過久會不會對肝臟產(chǎn)生損害？”“經(jīng)常服用中藥對肝臟毒害作用大不大？”“我經(jīng)常吃感冒藥，會不會肝臟出現(xiàn)問題?”“如果肝臟出現(xiàn)問題，我們該如何使用保肝藥物？”俗話說：“是藥三分毒”。任何具有毒副反應(yīng)的中藥或西藥長期使用，無論其毒性大小，都有可能造成藥物性肝損傷，從而引起肝臟細(xì)胞的損傷和壞死。眾所周知，肝臟是藥物或毒物代謝和解毒的重要器官，因此肝病合理用藥應(yīng)引起足夠重視。那么，保肝藥該如何使用呢？我們應(yīng)明確知道，保肝藥并非保健品，對于保肝藥的選擇，不是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”這么簡單，這需要大量的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識支撐。因個體差異，每名患者都應(yīng)根據(jù)自身病情謹(jǐn)遵醫(yī)囑進(jìn)行選擇，而非盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物；其次，通過正規(guī)渠道購買保肝藥也是十分重要的。?★首先我們應(yīng)明確什么是藥物性肝損傷？什么是保肝藥？（1）藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。（2）保肝藥是能夠改善受損害的肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能，達(dá)到改善肝臟病理、改善肝臟功能目的的藥物。即通常所說的保護(hù)受損肝細(xì)胞的藥物。引起肝細(xì)胞損傷的病因很多，在保肝治療中，首先應(yīng)去除病因，然后進(jìn)行保肝治療。?急性肝損傷常通過肝臟生化指標(biāo)來確診，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素和白蛋白等。DILI診斷的生化閾值包括達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴隨谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同時(shí)血清總膽紅素（TBL）≥２×ULN。對藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代?！锉８嗡幍姆诸悺陡闻K炎癥及其防治專家共識》中對臨床中常用的抗炎保肝藥物進(jìn)行了明確分類：（一）抗炎類藥物代表藥物：異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊。作用機(jī)制：可抑制炎癥反應(yīng)、兼具抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流等作用。?☆根據(jù)《甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對于DILI患者，建議在及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。（2）安全性及特殊人群用藥：甘草酸制劑應(yīng)用過程中應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)水鈉潴留導(dǎo)致的水腫、高血壓，可根據(jù)病情停藥或改用其他護(hù)肝藥物。無禁忌證的特殊患者包括幼兒、老年人等，在不適用或無其他治療方法的情況下，在確保嚴(yán)密監(jiān)測的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達(dá)到抗炎保肝目的。（3）用藥原則：①甘草酸制劑是在病因治療基礎(chǔ)上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)【即ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異?！考纯蓱?yīng)用。②鑒于甘草酸制劑品種繁多、劑型各異，具體應(yīng)用的劑量和用法應(yīng)以各自藥物說明書標(biāo)注為準(zhǔn)。③根據(jù)不同肝病的特點(diǎn)，應(yīng)用療程可長可短，具體停藥標(biāo)準(zhǔn)建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復(fù)正常，再鞏固應(yīng)用4～12周并逐漸減量為妥。④對于DILI，參照我國首部DILI診治指南和專家意見，原則上不主張預(yù)防用藥。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（二）肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿（PPC）。作用機(jī)制：促進(jìn)肝細(xì)胞的再生、將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式、減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化、抑制肝細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化、防治肝纖維化等功能。?☆根據(jù)《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識》（2017版）推薦：（1）對于中重度DILI患者，肝功能受損持續(xù)進(jìn)展，在及時(shí)停用可疑藥物的基礎(chǔ)上，可選用PPC輔助治療。（2）安全性及特殊人群用藥：老年脂肪肝患者，可應(yīng)用PPC進(jìn)行保肝治療，改善肝臟生化指標(biāo)。在常規(guī)藥物治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥基礎(chǔ)上，可加用PPC，以進(jìn)一步改善患者生化指標(biāo)。PPC可用于治療妊娠期合并肝酶異常。PPC注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女。（3）用藥原則：治療不同原因肝病時(shí)，PPC應(yīng)用療程不同，在滿足基本的停藥標(biāo)準(zhǔn)（肝臟炎癥消失，即ALT、AST、GGT恢復(fù)正常水平）基礎(chǔ)上可適當(dāng)延長療程，比如用于非酒精性脂肪肝時(shí)可長期應(yīng)用。?（三）解毒類藥物代表藥物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等。作用機(jī)制：可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)。?☆根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）推薦：對成人藥物性急性肝衰竭（ALF）和亞急性肝衰竭（SALF）早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。?（四）抗氧化類藥物代表藥物：水飛薊素類和雙環(huán)醇。作用機(jī)制：水飛薊素具有抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制。臨床可快速降低ALT?AST，尤其是ALT。?☆根據(jù)《水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識》（2016年版）推薦：（1）對藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應(yīng)用水飛薊制劑治療，可恢復(fù)異常的肝功能指標(biāo)，且服用方便，安全性好。預(yù)防性應(yīng)用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。（2）研究展望：隨著對水飛薊賓的藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進(jìn)行符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其療效。（五）利膽類藥物代表藥物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）。作用機(jī)制：SAMe有助于肝細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達(dá)到退黃、降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病。對于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用。?☆根據(jù)《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識》（2015年版）推薦：(1)SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥（IHC），臨床推薦劑量為0.5～1.0g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進(jìn)行維持鞏固治療。(2)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)有療效。也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等?！锱R床上治療DILI，該如何合理使用保肝藥？DILI的基本治療原則是：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)總膽紅素（TBil）和/或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；FDA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委??！端幬镄愿螕p傷診治指南》（2015年版）推薦：輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用UDCA或SAMe，但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（4）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。另外，目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強(qiáng)生化檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。藥物性肝損傷（DILI，藥物性肝?。┤绾芜x用抗炎保肝藥物？DILI是由化學(xué)藥物、生物制劑等誘發(fā)的肝損傷，是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根據(jù)病程不同，可分為急性DILI（6個月內(nèi)，絕大多數(shù)）和慢性DILI；根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，可分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI；根據(jù)受損靶細(xì)胞不同，可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇及甘草酸制劑如甘草酸二銨、甘草酸單銨。異甘草酸鎂推薦用于ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。膽汁淤積型DILI可選用UDCA、奧貝膽酸（OCA）、SAMe、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂、GSH等。NAC可用于對乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治療。此外，甘草酸類制劑如異甘草酸鎂聯(lián)合GSH能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶如ALT、AST。2022年11月07日1026
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王艷主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科 藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對困難，也越來越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過程。藥物及化學(xué)物通過I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進(jìn)而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因?yàn)樗幬镞^量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預(yù)見，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計(jì)算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時(shí)間、服藥到發(fā)病間隔時(shí)間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進(jìn)行打分）超過8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進(jìn)行疾病分類。計(jì)算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過5--肝細(xì)胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無黃疸，病程相對短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞可能均有損傷。第三步---病情評估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級-總膽紅素不超過50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級-總膽紅素超過50umol/L，但不超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級-總膽紅素超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個人認(rèn)為不用看0級和5級的分類標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)?級沒肝損傷；5級致死性損傷。均與后續(xù)治療無關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因?yàn)樗幬镄愿螕p傷再發(fā)，會比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報(bào)的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計(jì)劃-病程中規(guī)律監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，注意有無慢性化的趨勢，有沒有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝住Ｒ驗(yàn)樵\斷還沒有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實(shí)是接診后與上述五步同一時(shí)間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評估肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進(jìn)膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時(shí)機(jī)、劑量、療程、適應(yīng)癥，對于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。2022年08月11日979
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張建國主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說，是藥三分毒，其實(shí)是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。”01、藥物性肝損傷的病因及危險(xiǎn)因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補(bǔ)充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中，對乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內(nèi)有報(bào)道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險(xiǎn)因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險(xiǎn)因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點(diǎn)主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇等血管內(nèi)皮細(xì)胞，以前兩種靶細(xì)胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞??；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實(shí)測值/ALT正常值上限）/（ALP實(shí)測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達(dá)數(shù)個月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時(shí)停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險(xiǎn)；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補(bǔ)充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。對SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時(shí)了解DILI的科學(xué)知識。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日196
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 肝臟是個很堅(jiān)強(qiáng)的器官，一個肝細(xì)胞倒下了，千千萬萬肝細(xì)胞“頂上來”，只要有三分之一的肝細(xì)胞正常工作，人體通常不會出現(xiàn)什么癥狀。正因?yàn)樗軋?jiān)強(qiáng)，受傷了也常常被忽視，長期服用以下三類藥的人更需要警惕。1.降糖藥。多數(shù)降糖藥物是在肝臟內(nèi)代謝，定期監(jiān)測肝功尤其重要。其中，吡格列酮、羅格列酮是胰島素增敏劑，有活動性肝病或血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁止服用。2.降脂藥。長期服用降脂藥，可能導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高。常用降脂藥有他汀類（如普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等）、貝特類（非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊）、煙酸類（煙酸、阿昔莫司），后兩類甚至可能造成肝損傷。服用降脂藥前及用藥過程中，都應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。3.咪唑類抗真菌藥。常用的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥都有肝毒性。氟康唑在治療過程中偶爾出現(xiàn)肝毒性癥狀，因此治療開始前和治療中均應(yīng)定期檢查肝功能。持續(xù)使用伊曲康唑超過1個月的患者，以及出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者，應(yīng)停止用藥。2022年02月10日964
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闞曉副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 肝病科 近期，我科收治多名嚴(yán)重藥物性肝損傷，仔細(xì)追問，患者多是未在醫(yī)師指導(dǎo)下自行購藥治療疾病或調(diào)理身體。 什么是藥物性肝損傷？ 它有哪些危害呢？ 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、 傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā) 的肝損傷。 DILI 是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡！ 哪些藥物可以導(dǎo)致藥物性肝損傷呢？ 已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、 某些生物制劑和傳統(tǒng)中藥等。 目前國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及 傳統(tǒng)中藥（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、非甾體抗炎藥（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。 其中國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的中藥有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。 用了上述藥物一定會得藥物性肝損傷嗎？ 答案是否定的。 藥物性肝損傷的發(fā)生與很多因素有關(guān)，包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。 遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性相關(guān)。不同種族可能存在差異。 非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，如下： （1）高齡； （2）女性； （3）妊娠：妊娠期藥物性肝損傷常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等； （4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、自身免疫性肝病更容易發(fā)生藥物性肝損傷；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）糖尿病也是某些藥物引起肝損傷的易感因素；腫瘤及心臟病也是慢性藥物性肝損傷的可能危險(xiǎn)因素。 （5）過量飲酒可能增加藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 （6）當(dāng)然，服用藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常也與藥物性肝損傷的發(fā)生有關(guān)系。 發(fā)生了藥物性肝損傷會有哪些不適呢？ 藥物性肝損傷分為急性和慢性2種。 急性發(fā)作時(shí)癥狀通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至 1 至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn) ALF 或亞急性肝衰竭（SALF）。 慢性的病程長，在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化等相關(guān)癥狀。 出現(xiàn)上述癥狀，一定及時(shí)到醫(yī)院就診，并如實(shí)向醫(yī)生提供近期的用藥史，包括藥品名稱、用藥時(shí)間、劑量等等。 發(fā)生了藥物性肝損傷如何治療？ 藥物性肝損傷按嚴(yán)重程度分為1-5級：輕、中、重、急性肝衰竭、致命！ 記?。杭皶r(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施！同時(shí)積極尋求醫(yī)師幫助。 3級以上以及1、2級經(jīng)治療效果不佳者需住院治療！治療包括保肝利膽等藥物，嚴(yán)重者需要人工肝、肝移植等手段。 藥物性肝損傷預(yù)后如何？ 急性藥物性肝損傷患者大多預(yù)后良好。 慢性 藥物性肝損傷的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。 膽汁淤積型藥物性肝損傷一般在停藥3個月～3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。 怎樣預(yù)防藥物性肝損傷發(fā)生？ 減少藥物性肝損傷需要醫(yī)務(wù)人員與大眾共同努力，重視老年人、兒童、孕婦用藥安全，重視多種慢性病患者用藥安全等。 要加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，身體不適時(shí)需在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥，特別是要消除傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）“無肝毒性”的錯誤認(rèn)識！2021年12月07日595
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 導(dǎo)致肝損傷的藥物種類很多，目前明確引起肝損傷的藥物超過1000種：非甾體類抗炎藥、抗感染藥物、抗腫瘤藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑等。常見的有三類： （1）非甾體類抗炎藥中，常見的比如阿司匹林、乙酰氨基酚、美洛昔康等。 （2）心血管相關(guān)藥物，就包含高血壓患者常吃的利尿劑、β 受體阻滯劑、CCB、ACEI（各種普利類藥）、ARB（各種沙坦類藥），比如硝苯地平、胺碘酮等。 （3）一些中藥和保健藥。如生何首。制何首烏相對毒性低一些。實(shí)際上，長期攝入有毒中藥和保健品是我國藥物性肝損傷的原因之一。2021年11月15日1141
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張引強(qiáng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 這些中藥當(dāng)心也傷肝，吃藥三分毒，不光是說西藥有藥物性肝損傷，中藥的話也沒有我們大家想象那么安全，何首烏是第一味的，現(xiàn)在有研究的報(bào)道是生首烏是有毒性的，第二味的話就是土三七，其實(shí)土三七，土三七的話是兩種植物，土三七的話，在我們中藥里邊，我們不作為常規(guī)藥物的使用的。另外的話，即使是補(bǔ)藥用法不當(dāng)或者是高量使用的話，也是有危害的。除了這些以外，我們臨床上常見的比如說天花粉，千里光，雷公藤、川楝子，補(bǔ)骨脂，還有白蘚皮，這些都是有一些文獻(xiàn)報(bào)道的，所以我個人觀點(diǎn)的話，中藥的話一定要在有經(jīng)驗(yàn)的大夫的指導(dǎo)下給您使用，不要自己隨便去使用。2021年08月25日1068
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