咽部腫瘤

9月初，24歲女孩陳某來到華東醫(yī)院門診就診，她告訴我近10月來咽部異物感，打呼也比較厲害，最近一個月感覺說話口中有東西，也有點含糊不清，在他們當?shù)蒯t(yī)院查CT咽喉有個腫物，查看了CT，發(fā)現(xiàn)其咽旁間隙有一個大約7cm4.5cm腫物，此病人所描述的咽喉腫物其實是咽旁間隙腫瘤。什么是咽旁間隙腫瘤，究竟咽旁間隙在哪里？有什么危害呢，今天我?guī)Т蠹覍W習這個部位的疾病。咽旁間隙解剖咽旁間隙是一上起顱底下至舌骨、位置深在、解剖關系復雜的潛在間隙，由頭頸部筋膜圍成，呈倒錐體形，底向顱底，尖對舌骨大角，其內(nèi)側界為咽的外側壁，鄰近鼻咽及口咽，外側界為翼突內(nèi)側板的內(nèi)側面、下頜骨升支、腮腺筋膜及部分二腹肌后腹；后界為椎前及椎旁筋膜。莖突及其附著結構將其分為莖突前間隙和莖突后間隙，莖突前間隙包括腮腺深葉、翼肌、脂肪及淋巴等組織；莖突后間隙則包含頸動脈鞘及其內(nèi)的頸內(nèi)靜脈、頸內(nèi)動脈、Ⅸ～Ⅻ腦神經(jīng)、頸交感鏈，頸深淋巴結及脂肪等諸多重要組織結構。咽旁間隙腫瘤咽旁間隙腫瘤是指發(fā)生在咽旁間隙的腫瘤，比較少見，僅占所有頭頸部腫瘤的0.5%[1]。一項對1293例[2]咽旁間隙腫瘤患者的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，大約82%的腫瘤是良性的，18%是惡性的。常見的良性腫瘤有神經(jīng)鞘瘤和多形性腺瘤，少部分是惡性腫瘤，包括原發(fā)于咽旁間隙的惡性腫瘤和繼發(fā)性轉移癌。臨床表現(xiàn)與相關檢查良性腫瘤，由于其生長緩慢，位置潛在，故早期多無明顯癥狀，隨著病情的發(fā)展主要表現(xiàn)為頸部腫物及鄰近器官結構受累的癥狀：患者經(jīng)常無意中或查體時發(fā)現(xiàn)頸部的無痛性腫物，如位置較高，壓迫咽鼓管，患者會出現(xiàn)耳鳴、耳悶，長期頑固性分泌性中耳炎；突向口咽部或者下咽部，堵塞氣道，患者常表現(xiàn)為口中含物、夜間明顯打呼，甚至經(jīng)常憋醒，也就像我們這個小姑娘的癥狀；如果神經(jīng)受累將出現(xiàn)相應神經(jīng)損傷癥狀，比如迷走神經(jīng)受累會出現(xiàn)聲音嘶啞，交感神經(jīng)受累出現(xiàn)horner綜合征等。惡性腫瘤轉移繼發(fā)多見，比如鼻咽癌，下咽癌、喉癌、舌癌等頭頸惡性腫瘤淋巴結轉移，術前評估非常重要，懷疑惡性的需要做好相關檢查，包括鼻咽喉鏡排除隱匿原發(fā)病灶。CT及MRI檢查對咽旁間隙腫瘤的評估至關重要，增強的CT、MRI及血管造影可以評估腫瘤與周圍血管關系以及腫瘤血運情況，對手術評估和指導有很大作用，MRI對于腫瘤的定位和起源的鑒別也具有重要指導作用。良性腫瘤：惡性轉移性腫瘤：治療方面咽旁間隙腫瘤手術風險比較大，隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展和患者對美容要求的提高，很多位置深在的腫瘤根據(jù)所在平面不同可以在口內(nèi)或者鼻腔內(nèi)鏡下完成，當然，這需要做好充分的評估，由于咽旁間隙解剖結構復雜，判斷腫瘤與周圍血管的關系非常關鍵，這需要外科手術技術嫻熟、解剖非常熟悉的耳鼻喉科醫(yī)生完成。經(jīng)頸外入路是相對最為安全和經(jīng)典的治療方式，在手術過程中可以較好顯示顱神經(jīng)，控制大血管，一旦出現(xiàn)出血，可以在直視下處理；由于咽旁間隙特殊的解剖位置，雖然處理相對于其他頸部腫瘤手術較棘手，但與口內(nèi)或者鼻腔內(nèi)鏡下手術方式相比，一旦手術過程中出血，處理相對從容。陳某的咽旁間隙腫瘤比較大，最大長徑約7cm，橫徑4.5cm，在頜下區(qū)僅能摸到一點腫瘤下極，這么大的腫瘤手術難度相對比較大，口內(nèi)徑路一旦出血很難處理，華東醫(yī)院耳鼻喉科頭頸團隊術前做好充分的評估，準備好各種預案，順利完成手術，術后一周正常出院。參考文獻:1LimJY,ParkYM,KangMS,etal,ComparisonofSurgicalOutcomesofRoboticandConventionalApproachesinPatientswithPre-andPoststyloidParapharyngealSpaceTumors.AnnSurgOncol.2020Oct;27(11):4535-4543.2KuetML,KasbekarAV,MastersonL,etal.Managementoftumorsarisingfromtheparapharyngealspace:Asystematicreviewof1,293casesreportedover25years.Laryngoscope.2015Jun;125(6):1372-81.

相較于由煙酒等因素驅動的口咽癌，人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus,?HPV)相關口咽癌具有更好的預后和總生存期，且發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，因此被認為是一類特殊的頭頸部鱗癌，對其不但需要建立獨立的分期系統(tǒng)，還需要制定“量體裁衣”式的策略，避免過度治療。低強度治療的基本原則是選擇放化敏感的人群，盡可能在獲得非劣療效的前提下降低治療強度、減少聯(lián)合治療、降低毒性及提高生活質量。過往十年，已有眾多研究就HPV相關口咽癌低強度治療進行了探索，包括減少放療劑量或化療的使用，用抗EGFR單抗靶向治療或免疫檢查點抑制劑(ICI)替代鉑類化療、經(jīng)口機器人手術（TORS）替代傳統(tǒng)開放式手術及降低術后輔助治療強度等。從早期簡單地不加選擇地進行降低放化療強度的治療發(fā)展到根據(jù)腫瘤臨床特征（如T或N分期、吸煙狀態(tài)、體力狀態(tài)、影像特征等）和治療反應進行個性化降階梯。?失敗的嘗試：順鉑同期化療的地位不容挑戰(zhàn)考慮到順鉑較強的耳腎毒性及放療期間同步使用會顯著增加口腔粘膜炎，最初對低強度嘗試的焦點在采用抗EGFR單抗靶向藥物西妥昔單抗替代順鉑聯(lián)合標準劑量放射治療。然而結果卻一致性地令人失望，三項分別來自美、歐、大洋洲的隨機臨床研究（RTOG1016、De-ESCALaTE?HPV和TROG12.01）對比了根治性放療同步接受順鉑或西妥昔單抗的患者，無一例外地發(fā)現(xiàn)放療同步聯(lián)合西妥昔單抗不僅降低HPV相關口咽癌的無進展生存或總生存率，且并未改善治療相關毒性，因此推薦順鉑同步放化療仍作為HPV相關口咽癌非手術治療的標準手段。另一種更大膽的策略是在低危（p16陽性、T1-T2N1-N2bM0或T3N0-N2bM0?AJCC7th且吸煙≤10包年）、接受放射治療的患者中降低劑量并完全省略全身治療。NRG-HN002是一項隨機對照II期研究，比較的是60Gy/30Fx單純放療與同步順鉑（40mg/m2/w）與60Gy/30Fx根治性放療聯(lián)合。2年PFS順鉑+放療組為90.5%，單純放療組為87.6%，只有順鉑+放療組達到預設的2年PFS優(yōu)于85%的閾值。MDAnderson吞咽困難量表(MDADI)綜合評分≥60的在接受化療的患者中更高（85.30%?vs.81.76%）。因此該研究結果仍然支持順鉑同步放療增敏的重要性。?術后輔助治療的嘗試：經(jīng)口機器人手術（TORS）+術后減量放療與傳統(tǒng)的開放式手術相比，2009年后發(fā)展起來的TORS技術使口咽癌的手術治療并發(fā)癥更低、功能保留更好、適應癥更廣，因此已成為許多歐美國家早期口咽癌的標準術式，并有逐步替代放射治療的趨勢。而在術后存在高危因素的患者中，盡管術后輔助治療仍然是有指證的，大部分學者認為，伴著手術技術的進步可隨之跟進的是輔助治療強度的調(diào)整。因此近些年對TORS術后輔助放療和化療的強度降低也已經(jīng)開展了一部分探索，包括減少輔助放療的劑量或體積，對切??緣陽性和/或結外的患者減少化療強度或省略化療。其中AVOID是一項針對無神經(jīng)、脈管侵犯或近切緣患者行低強度輔助放療的單臂研究，避開原發(fā)灶部位，僅予以頸部照射60-66Gy，其中淋巴結包膜外侵的患者需接受同步化療。?結果顯示2年PFS和OS率分別為92.1%和100%，60人中只有1名患者出現(xiàn)了原發(fā)部位的復發(fā)。盡管原發(fā)灶部位仍接受到了36.9?Gy的平均劑量，但該策略可顯著減少粘膜炎的發(fā)生。MC1273研究則是一項針對TORS術后切緣陰性、吸煙≤10包年的患者減少照射劑量的單臂研究，患者接受1.5?Gy?bid照射，總劑量僅30Gy或36Gy（取決于是否存淋巴結包膜外侵），同時每周給予多西他賽化療（15mg/m2）。2年局部區(qū)域控制率、PFS和OS率分別高達96.2%、91.1%和98.7%。由耶魯大學癌癥中心牽頭的全美多中心ECOG-ACRIN3311?研究中的一個隊列所探討是在TORS術后具有中危因素（陰性或近切緣<3mm，淋巴結≤4枚、N1-2?ENE<1mm或神經(jīng)脈管侵犯）的患者中降低術后放療劑量可行性（60Gy/30Fx?vs?50Gy/25Fx）的一項II期RCT研究，接受50Gy照射組患者2年PFS為94.9%，接受60?Gy的患者2年PFS為96.0%，因此與標準劑量的輔助治療相比，降低術后放療劑量至50Gy似乎是安全的。PATHOS研究選擇經(jīng)口激光顯微手術（TransoralLaserMicrosurgery,?TLM）或TORS+頸清掃術后中高危因素的患者，中危組（T1-3，N2a或2b，切緣1-5mm，神經(jīng)脈管侵犯）被隨機分配到50Gy或60?Gy照射，高危組（切緣<1mm和/或ECS）隨機分配到單純60?Gy照射60Gy放療+順鉑組，主要研究終點是患者報告的吞咽功能，即治療后12個月的MDADI評分。若II期研究達到終點，則將進入以總生存期為主要終點的III期非劣效性研究，目前該研究結果尚未公布。ADEPT研究（NCT01687413）擬探討的是術后淋巴結包膜外侵、p16陽性口咽癌患者60Gy輔助放療期間去化療的可行性，然而遺憾的是由于入組過慢以及經(jīng)費問題，該研究入組僅42例患者后終止。ORATOR?是目前唯一一項將TORS與根治性放化療進行頭對頭比較的II期臨床研究（入組T1-T2,N0-2≤4cm），主要終點是吞咽相關的生活質量，旨在證明使用TORS后1年時MDADI評分的改善（10分），令人意外的是，結論卻是相反的，接受放射治療的患者反而具有更好的生活質量，共68名患者入組，結果顯示1年MDADI在放化療組為86.9，TORS組為80.1(p=0.042)，可能與TORS組有一半以上患者仍然接受了術后輔助放療有關。后續(xù)ORATOR2研究將患者隨機分配到60?Gy放療加或不加化療與手術的比較并根據(jù)50?Gy或60?Gy進行分層，主要終點是總生存期，更多的研究臂或許將能更細化地回答這一問題。?其他不經(jīng)篩選的嘗試：放療同步免疫治療替代順鉑及減少放療劑量或范圍基于KEYNOTE-048研究結果，免疫檢查點抑制劑ICI作為復發(fā)/轉移性頭頸鱗癌患者的一線治療方案已經(jīng)得到各大指南的推薦，而在HPV相關口咽癌中作為降低治療強度的手段的研究目前正在開展，這些臨床試驗再次挑戰(zhàn)放射治療期間用ICI替代同步順鉑的策略。NRG-HN005、CCTGHN.9和KEYCHAIN(NCT03383094)?分別采用nivolumab、durvalumab±輔助tremelimumab和pembrolizumab對比順鉑化療，結果尚待時日。更為激進的嘗試包括非手術患者同時減少放療劑量或體積以及化療劑量，Chera等的研究（NCT02281955）是一項針對低危患者采用60Gy照射+30mg/m2/w順鉑化療單臂II期試驗，獲得了良好的臨床結果，2年局部區(qū)域控制、無遠處轉移生存率、PFS和OS率分別為95%、91%、86%和95%，初步顯示將放化療強度同時降低的安全性。EVADER研究探討了選擇性地省略某些淋巴引流區(qū)。此外，MSKCC的研究將在保證原發(fā)病灶和陽性淋巴結獲得70Gy/35Fx根治量的前提下，將CTV劑量減少至30Gy/15Fx（所有患者均接受高劑量順鉑同步化療100mg/m2/3w），初步報告顯示預防劑量降至30Gy有利于降低毒性，因此后續(xù)他們再次就該方案進行了一項包括276例患者的回顧性分析，結果發(fā)表于2022年1月的JAMAOncology，2年局部區(qū)域控制率為97.0%；PFS?88.0%；無遠處轉移生存率95.2%；OS?95.1%，與歷史數(shù)據(jù)對比顯示出非劣效的結果。?經(jīng)誘導化療篩選的嘗試：曙光初現(xiàn)誘導化療(IC)是放射敏感性的理想預測指標，盡管其在包括口咽癌在內(nèi)的頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)中的生存價值仍存在爭議，但已有大量研究證明它在器官保留方面的作用。有意思的是，一些學者在前期的探索中還發(fā)現(xiàn)了誘導化療在HPV相關口咽癌中指導降低強度放化療的價值。多項臨床試驗（ECOG1308、RAVD、Quarterback和OPTIMA等）評估了基于對誘導化療的反應來進行低強度治療。這些研究得到了不同的結果，可能與所采用的不同患者群體及全身治療方案有關。ECOG1308研究通過篩選3周期IC（紫杉醇+順鉑/卡鉑+西妥昔單抗）后原發(fā)灶部位評估達cCR的HPV16和/或p16陽性III-IV期口咽癌患者（70%）接受IMRT54?Gy+西妥昔單抗（未達cCR的淋巴結照射69.3Gy/33Fx）治療。全減量組2年PFS和OS分別為80%和94%；10包年）伴≥50%退縮的患者接受45GyCRT(CRT45)，剩余對誘導反應差的患者接受標準治療75GyCRT(CRT75)。低風險組2年PFS和OS分別為95%和100%，高風險組分別為94%和97%。?全組2年PFS為94.5%，在歷史對照的11%非劣效性范圍內(nèi)。RT50、CRT45和CRT75組分別有30%、63%和91%發(fā)生3級以上粘膜炎（P=0.004），PEG管使用率分別為0%、31%和82%(P<0.0001)。RT50單純放療組的生活質量最佳。筆者認為誘導化療是理想的對于可接受后續(xù)低強度治療人群的篩選方式，因此未來的方向應更多地聚焦于通過提高誘導化療的緩解率來增加接受減毒治療患者的比例。隨著抗PD-1單抗免疫治療在頭頸部腫瘤中的前移趨勢，誘導階段免疫與化療聯(lián)合的方案被大部分學者所看好，因此類似仍在進行的研究包括OPTIMA-II（NCT03107182）和NCT04867330，將根據(jù)加入免疫藥物的誘導化療后的響應程度進行的降階梯治療。?其他篩選方法的嘗試：兩項單臂臨床試驗（NCT03215719和NCT03416153）的設想為根據(jù)治療中腫瘤消退程度調(diào)整放療策略。其中NCT03215719對于治療4周時的中期影像學檢查顯示淋巴結退縮≥40%的患者在后續(xù)治療中降低放療劑量。NCT03416153在治療中行PET/CT檢查，退縮良好的患者將劑量降至54Gy。缺氧與放射抵抗相關，會導致頭頸癌的腫瘤控制和生存降低?；诜ρ躏@像18F-FMISO?PET可以反應腫瘤氧合并協(xié)助選擇降階梯治療的潛在人群。MSKCC一項初步研究針對基線無乏氧或放療前缺氧消退的患者，將順鉑CCRT時的放療劑量降級至60Gy，該策略獲得的2年的局部控制和總生存期均為100%。鉑類化療被認為除了放射增敏外，對清除微轉移灶、降低遠處轉移有重要價值，據(jù)此部分學者認為所謂低強度治療不應去化療，而應考慮降低放療劑量，因此亦有研究將治療期間18F-FMISO?顯示缺氧緩解患者的放療劑量調(diào)整為30Gy。盡管這些策略設計看似是具有理論基礎，也是比較合理的，但它們可能很難在臨床上進行大規(guī)模人群的推廣。?結論HPV相關口咽癌的低強度治療是十多年來的研究重點，但值得指出的是相關探索也僅限于臨床試驗，根據(jù)各項指南，標準治療仍然為70Gy高劑量放療聯(lián)合同步順鉑化療或標準手術±輔助放/放化療，避免盲目地、不經(jīng)選擇地采用低強度治療，以免犧牲腫瘤控制和總體生存率。今后總體的趨勢更加傾向采用個體化降階梯治療的策略，包括對誘導化療的反應、腫瘤本身的影像組學特征等，而不是簡單地依賴分期和吸煙狀況。

治療前患者女性，83歲主訴：左側頭痛1周，磁共振發(fā)現(xiàn)左側咽旁間隙腫物3天?，F(xiàn)病史：患者1周前無明顯誘因出現(xiàn)左側顳區(qū)頭痛，呈間斷性，性質為脹痛，無明顯時間規(guī)律。就診于當?shù)蒯t(yī)院，頭顱MR提示：左側咽旁間隙腫物。建議上級醫(yī)院就診。治療后治療后1月腫瘤完整切除，術后病理小涎腺基底細胞腺瘤

口咽癌是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，指原發(fā)于口咽部黏膜的癌，包括舌根、扁桃體、軟腭腹側和咽后壁四個部分的惡性腫瘤，其中最常見的是扁桃體癌和舌根癌?？谘拾┮憎[狀細胞癌最常見，其次為腺上皮癌?？谘拾┑脑缙诓]有明顯的癥狀，但隨著病變的進展，患者可以出現(xiàn)咽部疼痛、異物感、吞咽困難、淋巴結腫大等癥狀，會嚴重影響患者的正常生活。由于口咽部的淋巴結非常豐富，有高達15%~75%的口咽癌患者存在淋巴結受累。因此，口咽癌比其他部位的癌癥更容易發(fā)生轉移，預后也更差。咽癌的傳統(tǒng)治療方法為根治性放化療和頸外徑路開放性切除手術。根治性放化療腫瘤學效果差，且有口腔粘膜干燥、味覺喪失、言語和吞咽功能障礙、齲齒、放射性骨壞死等并發(fā)癥。而頸外徑路開放性切除手術雖然效果優(yōu)于根治性放化療，但由于需要切除部分下頜骨，手術創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，患者術后還容易出現(xiàn)明顯的言語、咀嚼功能障礙，生活質量較差。那么，是不是得了口咽癌就沒辦法正常生活了？當然不是。隨著醫(yī)療技術水平的進展，臨床上口咽癌的治療也有了新理念和新方法——經(jīng)口口咽癌根治性微創(chuàng)手術。經(jīng)口口咽癌根治性微創(chuàng)手術，就是通過100kHz的射頻場，使電解液變?yōu)榈入x子射頻態(tài)，在電場的作用下使薄層中的帶電粒子獲得動能，從而打斷軟組織中分子鍵，達到切割、消融病灶的作用。同時，射頻場還可以封閉細小血管，達到止血、凝固作用。相較于傳統(tǒng)的治療方法，經(jīng)口口咽癌根治性微創(chuàng)手術有哪些優(yōu)點？相較于傳統(tǒng)的治療方法，早中期口咽癌患者進行經(jīng)口口咽癌根治性微創(chuàng)手術的優(yōu)點有：止血效果好，無手術盲區(qū)，可以在最大程度上根治性切除腫瘤，降低了患者術后復發(fā)的風險。經(jīng)口操作的微創(chuàng)手術，相較于傳統(tǒng)頸外徑路開放性切除手術，避免了部分切除下頜骨，手術創(chuàng)傷較小，手術時間較短，術后并發(fā)癥的發(fā)生率也較低。無需切除或離斷下頜骨，患者術后不會出現(xiàn)明顯言語、咀嚼功能障礙，保障了患者的生活質量。最后，為了預防口咽癌，我們需要做到：1、戒煙吸煙會導致口腔黏膜上出現(xiàn)不同程度的炎性增生，嚴重者黏膜會增生發(fā)白，出現(xiàn)煙白斑，這是一種癌前病變，可以轉變?yōu)轺[狀細胞癌。2、限酒大量飲酒可損害肝臟、抑制免疫，酒與口底和舌黏膜反復接觸，可造成化學性燒傷并促其癌變，增加口咽癌發(fā)生危險。3、不要咀嚼檳榔檳榔經(jīng)咀嚼后可形成亞硝基，這是一種致癌化合物。同時，檳榔質硬，容易造成口腔黏膜的創(chuàng)傷和慢性炎癥，從而易引發(fā)口咽癌。4、注意口腔衛(wèi)生不注意口腔衛(wèi)生可以導致口腔細菌、直菌、病毒在口腔內(nèi)繁殖生存，使機體免疫力下降，反復刺激口腔黏膜，導致口咽癌的發(fā)生。