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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388974599一、概述嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤（esthesioneuroblastoma，ENB）是一種少見的惡性腫瘤，約占所有鼻腔腫瘤的3%~5%，其發(fā)病率為0.4／100萬。盡管其組織學(xué)來源仍未最終確定，但一般認(rèn)為起源于鼻腔頂部的嗅神經(jīng)上皮，屬于神經(jīng)外胚層腫瘤。二、流行病學(xué)與病因嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率較低，僅占所有鼻腔鼻竇腫瘤的3%~5%，其發(fā)病率為0.4／1,00萬可發(fā)生于任何年齡，文獻(xiàn)報(bào)道1～90歲均可發(fā)生，有兩個(gè)發(fā)病高峰，分別在10~20歲和50～60歲。但有的文獻(xiàn)表示并未發(fā)現(xiàn)明確的發(fā)病高峰。男女發(fā)病率相似。目前嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病病因尚不詳，尚未發(fā)現(xiàn)與嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤明確相關(guān)的致病因素或暴露因素，吸煙與飲酒這兩個(gè)與頭頸部腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的因素，在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中并未發(fā)現(xiàn)明確的致病關(guān)系。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，嚙齒動(dòng)物的連續(xù)亞硝胺暴露后可誘發(fā)嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤。三、解剖嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤目前起源尚不明，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為起源于嗅區(qū)上皮。嗅區(qū)位于上鼻甲以上及與其相對的鼻中隔黏膜區(qū)域，在活體呈蒼白或淡綠色。嗅神經(jīng)則分布于鼻甲上方及鼻中隔上方嗅區(qū)的嗅黏膜中，經(jīng)篩孔入顱，向上終止于嗅球的前端，因而嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的好發(fā)部位及病變中心多位于上鼻腔及前組篩竇，其自然病史也非常類似于篩竇腫瘤。向上經(jīng)篩板侵犯前顱窩，向兩側(cè)經(jīng)紙樣板侵犯眼眶及眶內(nèi)容物、翼腭窩，向后可累及視神經(jīng)，四、淋巴引流早期嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較低，多認(rèn)為KadishA／B期者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率低于10％，而KadishC期者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率增加，達(dá)20％～44％。淋巴結(jié)陽性預(yù)后欠佳。對于嗅神經(jīng)細(xì)胞瘤，其最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位為頸部淋巴結(jié)和咽后淋巴結(jié)，與原發(fā)腫瘤部位及侵犯范圍相關(guān)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以ⅠB區(qū)及Ⅱ區(qū)多見。五、臨床表現(xiàn)最常見的臨床表現(xiàn)為鼻塞和鼻出血，與其他鼻竇病變的癥狀相似，缺乏特異性。其他癥狀有頭痛、溢淚、嗅覺喪失、眼球突出、視物模糊、頸部腫塊等。有約＜1％的病例可出現(xiàn)內(nèi)分泌異常主要為抗利尿激素分泌增加和庫欣綜合征。臨床檢查腫瘤為位于鼻頂、上鼻甲或鼻中隔后上方的息肉樣腫物，部分腫物呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地偏脆，觸之易出血。就診時(shí)病變常已累及篩竇，并可侵犯顱底及顱內(nèi)腦組織、上頜竇、眼眶、視神經(jīng)等。文獻(xiàn)報(bào)道的從首發(fā)癥狀到診斷該病的中位時(shí)間為6～11個(gè)月。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多見，就診時(shí)4％～18％的病人伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，累積頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率20％～33％，在KadishC期病人中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)44％。該病易出現(xiàn)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，累積遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率可高達(dá)33％～40%，最常見的部位為骨，肺和腦，乳腺、大動(dòng)脈、脾臟、前列腺、腦脊膜等部位的轉(zhuǎn)移也有報(bào)道。嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床異質(zhì)性很大，有的病變進(jìn)展很快，生存期很短。而有的在發(fā)現(xiàn)腫瘤后，甚至可帶瘤生存20年以上。六、診斷與分期嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)無特異性，確診有賴于病理診斷。當(dāng)腫瘤分化很差時(shí)，在光鏡下與發(fā)生于鼻腔的其他小細(xì)胞腫瘤（如惡性黑色素瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、惡性淋巴瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、鼻腔的未分化癌及Ewing＇s瘤等）較難鑒別。免疫組化檢查在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷中有著重要的意義，嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤沒有特異的細(xì)胞免疫特征，多數(shù)腫瘤對神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記呈陽性反應(yīng)，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100蛋白、嗜鉻粒蛋白（chromograninA）、突觸素（synaptophysin）等，而上皮膜抗原（EMA）、淋巴細(xì)胞共同抗原（LCA）、角蛋白（Keratin）等呈陰性反應(yīng)。電鏡檢查對免疫組化仍不能鑒別的病例可以提供幫助。嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征與預(yù)后有一定相關(guān)性。Hyams根據(jù)組織學(xué)特征將嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤分為4級，并認(rèn)為病理分級和預(yù)后相關(guān)。另外，Hirose及Eriksen均發(fā)現(xiàn)在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，S-100蛋白陰性及Ki-67標(biāo)記指數(shù)超過10％也與不良預(yù)后相關(guān)。注：.H-W菊形團(tuán)：即Homer—Wright菊形團(tuán)（又名假菊形團(tuán)），瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，中心為嗜酸性的細(xì)胞突起；.Flexner菊形團(tuán)：又名真菊形團(tuán)，瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，中心為空腔，似腺樣結(jié)構(gòu)。嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分期系統(tǒng)最早是由Kadish于1976年提出的，根據(jù)腫瘤的侵犯范圍分為A、B、C三期，A期是指腫瘤局限于鼻腔，B期指腫瘤侵及鼻竇，C期指腫瘤超出鼻腔和鼻竇范圍，包括局部晚期、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況。后來一些文獻(xiàn)認(rèn)為，Kadish分期中的KadishC期存在很大的異質(zhì)性，將局部晚期ENB及已出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例一起歸為KadishC期，影響預(yù)后判斷。于1993年Foote提出的改良方案增加了D期，即有頸淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為D期。Dulgureov則重新制定了嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分期，采用TNM分期方式。但目前應(yīng)用最廣的仍是Kadish分期。七、治療關(guān)于嗅神經(jīng)母細(xì)胞的治療，目前無成熟的治療模式，許多小樣本數(shù)據(jù)認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合放療為優(yōu)選、應(yīng)用最廣、療效最佳的治療模式，能夠降低局部復(fù)發(fā)率，延長生存。Dulguerov報(bào)道的系統(tǒng)回顧中，手術(shù)加放療者的5年生存率為65％，單純手術(shù)者為48％，單純放療者為37％，P值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組的局部復(fù)發(fā)率為最主要的失敗模式，達(dá)30％，而手術(shù)后輔助放療的加入，將局部復(fù)發(fā)率降低至10％以內(nèi)。Bailey等報(bào)道的117例采用不同治療模式的遠(yuǎn)期結(jié)果，單純放療的5年總生存率為36％，單純手術(shù)者為56％，而手術(shù)＋放療綜合治療者5年生存率最高達(dá)67％。許多研究結(jié)果均表明手術(shù)和放療的綜合治療模式是ENB最有效的治療手段，因此對ENB的治強(qiáng)調(diào)手術(shù)和放療的綜合治療，以盡可能地改善預(yù)后。下表總結(jié)的是手術(shù)聯(lián)合放療對比單放的治療療效對比，均為回顧性研究。目前關(guān)于嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療爭論較大，爭論的焦點(diǎn)集中在手術(shù)方式、化療的價(jià)值、頸部淋巴結(jié)的預(yù)防治療等幾個(gè)方面。（一）手術(shù)治療外科手術(shù)在治療嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的一個(gè)顯著進(jìn)步是在20世紀(jì)70年代，其標(biāo)志為在1976年由Virginia大學(xué)的Jane和Fitz-Hugh醫(yī)師介紹的顱面聯(lián)合外科手術(shù)用于治療ENB，使手術(shù)切除率得到明顯提高，改善了其預(yù)后。一些文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為從1970年后的ENB的療效的提高，歸結(jié)于顱面聯(lián)合手術(shù)的開展。Spaulding分析采用顱面聯(lián)合手術(shù)術(shù)式前后的兩組病例共25例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用顱外手術(shù)方式者2年生存率為70％（7／10），而采用顱面聯(lián)合手術(shù)者為87％（13／15）。在KadishC期病例，兩者生存率差別更大，分別為50％（2／4）和88％（7／8）。而近現(xiàn)代微創(chuàng)手術(shù)的迅速進(jìn)展，包括在顱底及前顱窩腫瘤的應(yīng)用，使得腔鏡手術(shù)在嗅母治療中的應(yīng)用越來越廣。一些小樣本的研究報(bào)道內(nèi)鏡手術(shù)療效不差于開放手術(shù)。Devaiah回顧性分析361例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤不同手術(shù)方式的療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)接受內(nèi)鏡手術(shù)的生存優(yōu)于接受開放手術(shù)。然而不同手術(shù)方式的選擇存在一定的偏移，接受內(nèi)鏡手術(shù)的患者病期偏早，術(shù)后接受更為積極的放化療，隨訪期短。因嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率少，目前針對腔鏡手術(shù)在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用仍存在爭議，有的研究認(rèn)為能夠達(dá)到完整切除的腔鏡下手術(shù)其預(yù)后與顱面聯(lián)合手術(shù)類似。手術(shù)切緣是否陰性是影響預(yù)后的重要因素。而目前由于嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤多累及前顱窩，即使顱面聯(lián)合手術(shù)也不一定能達(dá)到陰性切緣，因此腔鏡手術(shù)與開放手術(shù)孰優(yōu)孰劣尚不明確。（二）放射治療許多作者認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合放療的綜合治療模式療效較好。其較單純手術(shù)或單純放療能提高局部控制率，延長生存期，但這些資料均未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，考慮可能與病例數(shù)少、接受術(shù)后放療者較單純手術(shù)者病期相對更晚等有關(guān)。在綜合治療中，采用術(shù)前放療或是術(shù)后放療目前尚無定論，如Eden等的結(jié)果提示無論采用術(shù)前，或是術(shù)后放療，總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)前放療較術(shù)后放療提高了局部腫瘤控制率。在放療與手術(shù)的順序上，國內(nèi)外有一定區(qū)別，國外多主張先行手術(shù)切除，然后根據(jù)分期、手術(shù)情況決定術(shù)后的放射治療方案，如MDAnderson腫瘤中心的治療原則為先行顱面外科手術(shù)，然后術(shù)后放療；國內(nèi)如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院則主張對已明確診斷的ENB應(yīng)先行放射治療，DT50～60Gy時(shí)評價(jià)療效，如腫瘤達(dá)完全消退或消退明顯，可給予根治性放療，手術(shù)留待挽救治療，如腫瘤消退不明顯，則休息2～4周外科手術(shù)切除。而目前隨著腔鏡手術(shù)的發(fā)展，許多學(xué)者開始探索微創(chuàng)手術(shù)加高劑量放療用于ENB的治療。Polin等分析了34例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤，采用術(shù)前放療加或不加化療，取得了81％的5年生存率。2001年Unger等也報(bào)道了6例病人，應(yīng)用內(nèi)鏡下手術(shù)加γ-刀治療，6例病人中，B期和C期各3例；Hyam＇s病理分級2級1例，3級3例，4級2例；放療在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，靶區(qū)周邊劑量（45％～85％）為16～34Gy。平均隨訪57個(gè)月，所有病例均無病生存。以上結(jié)果令人鼓舞，微創(chuàng)手術(shù)加高劑量放療給嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供了一個(gè)新的選擇，值得進(jìn)一步探索。對于手術(shù)無法切除者，根治性放療是可選擇的治療手段，既往各文獻(xiàn)報(bào)道的單純放療的治療效果不一，從37~52%，但病例數(shù)少。Broich復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)165例單純放療的病人，5年生存率為53.85％。Dulguerov分析24篇病例隨訪滿5年的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，單純放療5年生存率為37％。Kane報(bào)道的88例單放的嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例，其5年生存率為52％。在比較放療和手術(shù)的療效時(shí)應(yīng)該注意到，單純放療多用于晚期不能手術(shù)的病人，因而結(jié)果的可比性較差。1．放療技術(shù)常規(guī)放射ENB的常規(guī)放療技術(shù)與鼻腔篩竇癌相同，根據(jù)病變的侵犯范圍而設(shè)計(jì)一正一側(cè)兩野交角楔形照射技術(shù)，或兩側(cè)野對穿照射技術(shù)。因側(cè)野未照射到篩竇前組，因此前野開一電子線野，對前組篩竇進(jìn)行補(bǔ)量，電子線能量多選擇6～9MeV。2．調(diào)強(qiáng)放療按中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的治療經(jīng)驗(yàn)GTV為結(jié)合影像學(xué)的腫瘤體積，CTV1包括GTV、侵犯的周圍鄰近器官及周圍的高危區(qū)域，如包括全部鼻腔、篩竇、侵犯上頜竇的全部、對側(cè)上頜竇的內(nèi)1／3、鼻咽腔、咽后淋巴結(jié)、雙側(cè)ⅠB、Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)等，CTV2為頸部預(yù)防區(qū)。KadishA／B期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于10％，是否做頸部預(yù)防尚無明確定論，對于KadishC期，則需常規(guī)行頸部預(yù)防照射，行雙中上頸（Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)）或全頸照射。調(diào)強(qiáng)放療劑量：GTV：70～76Gy／6～7w，PTV1：60~66Gy／6～7wPTV2：50Gy／5w。此為根治性放療劑量，術(shù)前放療劑量為50Gy，術(shù)后放療劑量為50～60Gy。注：行根治性同步放化療，敢療的靶區(qū)CTV1包括了全部鼻腔，篩竇，同側(cè)上頜竇，對側(cè)上頜竇內(nèi)側(cè)，鼻咽腔，咽后淋巴結(jié)引流區(qū)，雙側(cè)ⅠB、Ⅱ區(qū)，右側(cè)Ⅲ、Ⅳ區(qū)；CTV2包括左側(cè)Ⅲ、Ⅳ區(qū)。3．放療后不良反應(yīng)鼻腔及鼻竇腫瘤放療后軟組織及軟骨壞死并不常見，總發(fā)生率為5％～10％。其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)為眼睛及視通路的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道若淚腺接受30~40Gy以上的劑量，干眼癥是最常見的不良反應(yīng)。若角膜接受55Gy以上的劑量，發(fā)生慢性角膜炎的概率約為20％；白內(nèi)障的發(fā)生與晶體接受的劑量密切相關(guān)，若接受10Gy，則5年出現(xiàn)白內(nèi)障的可能性為5％，若為18Gy，則白內(nèi)障的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加至50％；而放療導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變發(fā)生在放療結(jié)束后18個(gè)月至5年，劑量小于45Gy時(shí)視網(wǎng)膜病變發(fā)生率很低，而劑量增加至55Gy時(shí)，其發(fā)生率增加至50％；視神經(jīng)病變亦發(fā)生在放療后2～4年，視神經(jīng)接受劑量為50～60Gy時(shí)，視神經(jīng)病變發(fā)生率小于5％，而在劑量增加至61～78Gy時(shí)，視神經(jīng)病變的發(fā)生率為30％。（三）化療自1988年化療首次應(yīng)用于嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療后，化療也越來越多用于ENB的治療。在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療中多作為輔助治療或術(shù)前新輔助治療，一般不作為單一治療手段，關(guān)于化療在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的作用目前尚不肯定。常用的化療藥物包括順鉑、多柔比星、長春新堿、環(huán)磷酰胺、足葉乙苷，白蛋白紫杉醇等等?；熢谛嵘窠?jīng)母細(xì)胞瘤治療中的地位尚不明確，誘導(dǎo)化療可以減輕腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤范圍，提高腫瘤切除率，并可能降低遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率。Bhattacharyya等報(bào)告了9例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人，其中嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤5例，應(yīng)用兩周期環(huán)磷酰胺、足葉乙苷及順鉑化療，然后行質(zhì)子加光子立體定向放療，放療劑量68Gy，放療結(jié)束后再加用兩周期化療，結(jié)果平均隨訪20.5個(gè)月，所有病例均無病生存。Dulguerov報(bào)道的75例放療聯(lián)合化療者5年總生存率51％，而單純放療者僅為37％，因病例數(shù)較少，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kane報(bào)道的54例高級別嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后或手術(shù)聯(lián)合放療后是否使用輔助化療的療效，其中例為手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合放療＋化療組5年生存率為75％，而無輔助化療組5年總生存為47％，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢钥闯龌煹募尤肟梢愿纳艵NB的預(yù)后，但因均為回顧性分析，病例數(shù)少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，對嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療還存在較多爭議。但人們普遍認(rèn)為，早期病例（KadishA、B期或DulguerovT1、T2期），病理分級為低度惡性（Ⅰ或Ⅱ級），手術(shù)切緣干凈者，可以考慮單純手術(shù)；而對于其他A、B期病例，加用術(shù)后放療是合理的。目前國外應(yīng)用最多的手術(shù)方案為顱面聯(lián)合手術(shù)。對局部晚期病例（如KadishC期）或切緣陽性病例，加用術(shù)后放療可以明顯提高療效，也可使用術(shù)前放療加或不加化療。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道單純放療的療效低于單純手術(shù)，但應(yīng)該注意到，接受非手術(shù)治療的病人較接受手術(shù)治療的病人病期更晚，因而放療的地位有待進(jìn)一步正確評定。對不能接受手術(shù)治療的病人，放療加化療的綜合治療應(yīng)為首選。對于局部晚期病例，頸部應(yīng)作預(yù)防性放療。八、失敗模式局部區(qū)域失敗及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是主要的失敗模式，既往報(bào)道的局部復(fù)發(fā)占18％～30％；區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)占16％～18％；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占10％～27％。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的49例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤局部失敗率為25％，區(qū)域失敗率為12％，遠(yuǎn)地失敗率為29％，其中首次復(fù)發(fā)時(shí)間為2～77個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為22個(gè)月，但不少失敗發(fā)生在治療5年之后，因此嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤需長期隨訪。復(fù)發(fā)的患者中近90％接受挽救治療，復(fù)發(fā)后的生存時(shí)間可達(dá)20個(gè)月，因此對于復(fù)發(fā)后的患者亦需積極治療，部分患者可獲得長期生存。九、預(yù)后因素（一）年齡Kane分析956例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，發(fā)現(xiàn)年齡大于65歲與≤65歲相比，5年總生存分別為53％與78％，預(yù)后更差。（二）頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Dulguerov等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道的390例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤后發(fā)現(xiàn)，有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5年生存率分別為29％和64％。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分析49例ENB亦證實(shí)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年總生存率分別是17.8％和70.8％，5年無病生存率分別是0和53.4％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良因素。而既往對于是否進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防性照射存在爭議。鑒于嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤初診時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率從10%~30%，KadishC期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)44％。在整個(gè)病程中出現(xiàn)淋巴結(jié)受累的占40％，其中在治療失敗分析時(shí)，區(qū)域失敗是較為常見的失敗模式，因而多數(shù)作者認(rèn)為，對于局部晚期病例，頸部應(yīng)作預(yù)防性放療。Koka分析了33例治療前無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，接受預(yù)防放療者12例，隨訪期內(nèi)沒有一例發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒接受預(yù)防放療者21例，有19％出現(xiàn)了頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部預(yù)防放療的劑量一般給予46～50Gy。對于早期病例，頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率≤10％左右，預(yù)防性放療似無必要。如果已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，積極治療仍有部分病例可長期存活，淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的挽救治療仍可獲得較好療效，Morita報(bào)告部分病例可存活10年以上。1．Kadish分期2001年Duguerov報(bào)道的1990～2000年390例ENB中KadishA期的5年總生存率為72％，KadisB期的5年總生存率為59％，KadishC期5年總生存率為47％。2007年JethanamestD基于SEER數(shù)據(jù)庫中從1993～2000年共261例ENB病例中，KadishA期的10年生存率為83.4％，KadishB期10年OS為68.3％，KadishC期10年OS38.6％，KadishD期的10年總生存為13.3％。2010年Kane3報(bào)道的1995～2009年956例嗅母KadishA期的5年及10年生存率為88％及79％；KadishB期的5年及10年總生存分別為79％及74％，KadishC期的5年及10年生存率分別為68％及50％。各分期間生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Kadish分期是ENB重要的預(yù)后因素。2．Hyams分級嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征與預(yù)后有一定相關(guān)性。Morita等觀察49例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)，病理分級是一個(gè)具有顯著意義的預(yù)后因子，低分級（Ⅰ／Ⅱ級）腫瘤的5年生存率為80％，而高分級者（Ⅲ／Ⅳ級）為40％（P=0.0001）。Dulguerov的一篇薈萃分析匯總了390例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的資料，發(fā)現(xiàn)HyamsⅠ／Ⅱ級者5年生存率為56％，而Ⅲ／Ⅳ級者為25％，危險(xiǎn)比為6.2。最近Kane分析63例ENB患者治療療效，發(fā)現(xiàn)hyamsⅠ／Ⅱ級與Ⅲ／Ⅳ級的5年總生存率分別為89％vs49％。即使在局部晚期病例中，即KadishC期病例中，hyams分級影響預(yù)后，低分級者預(yù)后較好，雖然其局部病變非常廣泛，其5年總生存率為86％，5年無病生存率為65％，而高分級者5年總生存率為56％，5年無病生存率為49％。GabrialG認(rèn)為Hyams分級與ENB的生物學(xué)行為有一定的相關(guān)性。低級別及高級別嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的自然病程預(yù)后不同，低級別者自然病程長，進(jìn)展慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，對誘導(dǎo)化療有效率低，但病變較局限，較少出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好；而高級別嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤自然病程短，侵襲性強(qiáng)，發(fā)病時(shí)多為局部晚期，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)概率高，對誘導(dǎo)化療有效，但同時(shí)容易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)轉(zhuǎn)，預(yù)后差。但也有作者報(bào)道了相反的結(jié)果，認(rèn)為Hyams病理分級不能判斷預(yù)后。由于目前hyams病理分級對嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后預(yù)測作用尚不明確，因此并沒有將hyams分級作為常規(guī)病理分級。3．手術(shù)切緣狀態(tài)GruberG報(bào)道的28例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，其中13例為R0／R1切除，15例為R2切除或僅為活檢術(shù)，兩組的5年局部失敗率分別為8％和47％，無病生存率分別為55％和0％，腫瘤特異性生存分別為91％和51％，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究認(rèn)為，在腔鏡手術(shù)情況下，若能達(dá)到陰性切緣，預(yù)后與開放手術(shù)相同。手術(shù)切原狀態(tài)相對于手術(shù)方式對預(yù)后產(chǎn)生的影響更為明顯。十、研究進(jìn)展因嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率非常少，目前國際上尚無明確的治療原則及規(guī)范的TNM分期系統(tǒng)。目前研究的熱點(diǎn)主要在于化療在嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的作用，微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合放療能否取代開放手術(shù)聯(lián)合放療，頸部淋巴結(jié)預(yù)防性治療等方面。2022年07月18日
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郭劍鋒主任醫(yī)師 東莞市人民醫(yī)院 耳鼻喉科 一. 發(fā)病概況鼻腔側(cè)壁、上頜竇和篩竇在解剖上互相鄰接,除早期癌外,通常很難區(qū)分這部位腫瘤的原發(fā)位置。鼻腔惡性腫瘤多為原發(fā)癌,多位于鼻腔外側(cè)壁, 少數(shù)發(fā)生在鼻中隔,鼻前庭及鼻腔底。鼻竇和鼻咽的惡性腫瘤可直接擴(kuò)展進(jìn)入鼻腔。鼻腔的轉(zhuǎn)移癌較少見。鼻腔惡性腫瘤以上皮源性的癌為多見,多為鱗狀細(xì)胞癌,其他為腺癌,腺樣囊性癌,未分化癌,基底細(xì)胞癌等,非上皮源性的有淋巴瘤、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤、平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤及其它肉瘤等。以前在臨床常見的所謂壞死性肉芽種，已歸納入為T細(xì)胞淋巴瘤。二. 外科病理學(xué)(一)鱗狀上皮細(xì)胞癌：占絕大多數(shù)，都幾乎每位鼻腔癌患者初診時(shí)都有骨破壞，腫瘤可以從鼻腔進(jìn)入上頜竇、篩竇，穿過紙樣板入眼眶，侵犯前壁到鼻背或頰部軟組織，亦可穿破硬腭而侵入口腔。(二)腺癌：包括小涎腺來源腫瘤。腺癌與鱗狀細(xì)胞癌一樣有相似的骨破壞和臨床癥狀及過程。病理上分為高度惡性和低度惡性兩類，前者預(yù)后極差。涎腺型腫瘤中以腺樣囊性癌居多，好發(fā)于鼻腔上部，主要向眼眶及篩竇擴(kuò)展，較常有血管神經(jīng)侵犯而易于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。(三)惡性黑色素瘤：約占鼻腔副鼻竇癌1%。多見于鼻中隔（25～50％）或中、下鼻甲，常向上頜竇擴(kuò)展或突出鼻外。男女發(fā)病率之比相等，年齡高峰在40-60歲。黑色素瘤常表現(xiàn)為灰、藍(lán)色或黑色息肉狀腫塊，常伴有周圍衛(wèi)星灶和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無色素性黑色素瘤常表現(xiàn)為單側(cè)息肉樣改變，因此，手術(shù)后全部息肉樣物質(zhì)均應(yīng)送病理檢查。黑色素瘤的生物學(xué)行為很難預(yù)測。有些切除后不再復(fù)發(fā)，而有些則擴(kuò)散極其廣泛，可在幾個(gè)月之內(nèi)死亡。也有的經(jīng)治療后，似乎能通過有效的免疫系統(tǒng)抑制腫瘤數(shù)年。50% 存活3年。約20％發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)先轉(zhuǎn)移至頜下淋巴結(jié)，然后至頸內(nèi)靜脈淋巴結(jié)鏈?？梢越?jīng)顱底侵入顱內(nèi)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較為多見。(四)嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤：較少見，也稱作成感覺神經(jīng)細(xì)胞瘤或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。腫瘤發(fā)生于鼻腔上部,源于神經(jīng)脊干細(xì)胞的嗅覺細(xì)胞。該腫瘤似乎有11-20歲和51-60歲兩個(gè)發(fā)病高峰，在老年組則稱作神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在20歲左右發(fā)病組里局部復(fù)發(fā)率低而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高；在50歲左右發(fā)病組里則相反。腫瘤生長慢，較大時(shí)常會(huì)累及篩板。病理上類似未分化癌，診斷需借助于特定的腫瘤標(biāo)記。臨床一般采用Kadish分期，根據(jù)腫瘤累及范圍將病變分為三期：A期為腫瘤限于鼻腔；B期腫瘤累及一個(gè)或多個(gè)副鼻竇；C期腫瘤超出這些范圍。(五)淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞腫瘤：惡性淋巴瘤多發(fā)生自鼻腔后部，腫塊較大，常向軟腭及咽部擴(kuò)展。包括三類：淋巴瘤性多發(fā)肉芽腫，髓外漿細(xì)胞瘤，非霍奇金氏淋巴瘤。(六) 內(nèi)翻性乳頭瘤: 鼻腔鼻副竇乳頭狀瘤為不常見的交界性腫瘤，具有潛在惡性。尤其在多次不徹底的手術(shù)后復(fù)發(fā)往往變?yōu)閻盒曰虺蔀轺[狀細(xì)胞癌。其組織病理學(xué)細(xì)分為內(nèi)翻性乳頭瘤、菌狀乳頭狀瘤和圓柱細(xì)胞乳頭狀瘤,后兩者更為罕見。其中內(nèi)翻性乳頭瘤的特點(diǎn)是容易復(fù)發(fā)，尤其是局部小范圍手術(shù)切除后。最常見的癥狀是鼻堵(71%),其次是鼻衄(27%)，17%同時(shí)合并有鼻竇或鼻腔的鱗狀細(xì)胞癌,或乳頭狀瘤惡變。內(nèi)翻性乳頭狀瘤常原發(fā)于鼻側(cè)壁，偶見于篩竇、上頷竇、蝶竇惑額竇。顱內(nèi)侵及或侵及硬腦膜很少見，常與術(shù)后復(fù)發(fā)、惡變有關(guān)，極罕見的情況下可經(jīng)咽鼓管直接延伸累及中耳、顳骨。三. 臨床表現(xiàn)（一）癥狀（1） 鼻腔的血性或膿性分泌物。為鼻腔癌的較早期癥狀，偶有鼻衄。鱗癌因淺層瘤組織壞死合并感染故多膿血性分泌物，且有異味；惡性黑色素瘤則多見血性分泌物；惡性淋巴瘤、腺癌、軟組織肉瘤則較少異常分泌物。（2） 鼻阻塞。為最常見癥狀。腫瘤引起鼻腔內(nèi)氣道的阻塞，一般為單側(cè)，但腫瘤較大時(shí)壓迫鼻中隔使對側(cè)鼻阻塞，甚至阻塞咽腔引起呼吸困難。（3） 嗅覺障礙?？捎赡[瘤侵犯嗅區(qū)所致，也可由于氣道阻塞所引起。（4） 疼痛。可表現(xiàn)為鼻內(nèi)痛、上牙痛、偏頭痛等，多為腫瘤侵犯神經(jīng)所致。晚期鼻腔惡性腫瘤可侵及第II、III、Ⅳ、V、VI等對腦神經(jīng)。（5） 頸部或頜下腫塊。因頸部或頜下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)。（6） 其他。如腫瘤侵犯周圍組織器官所致的表現(xiàn)：壓迫鼻淚管引起流淚，侵犯眼眶引起眼球移位、復(fù)視，侵犯齒槽引起牙齒松動(dòng)等。（二）體征（1）鼻外形改變。由于腫瘤的擠壓使鼻外形發(fā)生改變，即鼻背變寬、突起，到晚期腫瘤可穿破鼻背皮膚。（2）鼻腔腫物。經(jīng)鼻窺鏡及間接鼻咽鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)鼻腔腫物，有時(shí)腫物可突至鼻前庭。鱗狀細(xì)胞癌多呈菜花樣，表面潰破及壞死，質(zhì)脆且易出血。惡性黑色素瘤瘤體多呈黑色或淺棕色，少數(shù)也可無色素，多伴有血性滲出物。嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤似息肉樣或灰紅色，血管豐富。腺癌瘤體多呈結(jié)節(jié)狀，早期粘膜正常，晚期也可潰破。惡性淋巴瘤及軟組織肉瘤的瘤體一般較大，表面粘膜光滑。（3）眼球移位。晚期腫瘤侵犯眼眶，擠壓眼球向外、前、上移位，眼球移動(dòng)受限，結(jié)膜水腫。（4）頸部淋巴結(jié)腫大。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可觸及腫大的淋巴結(jié)，其中以頸深上淋巴結(jié)及頜下淋巴結(jié)腫大多見。 四、診斷（一）臨床表現(xiàn)主要為腫瘤占位產(chǎn)生的擠壓堵塞癥狀,包括有面部腫脹或鼻腔血性或膿性分泌物、鼻阻塞及顱面部神經(jīng)性疼痛。體征則表現(xiàn)為鼻腔腫塊、鼻外形改變及眼球移位等。(二)、影像診斷1. 普通X線片：在X片上,可見鼻腔軟組織陰影,患側(cè)鼻腔擴(kuò)大,常見鼻腔側(cè)壁骨質(zhì)破壞,如有鼻竇口堵塞,可見副鼻竇混濁。自有了CT以來，X線片檢查意義就不再重要了。2. CT掃描: CT能很好地顯示鼻腔腫塊的范圍及與比鄰結(jié)構(gòu)的關(guān)系，顯示骨結(jié)構(gòu)的破壞情況，可以幫助判斷病變的性質(zhì)。3. 磁共振成像（MRI）：MRI可直接多平面成像并具有良好的軟組織分辨力，能準(zhǔn)確顯示病變的范圍，還可對一些病變作出鑒別，特別是腫瘤和炎癥。鼻腔內(nèi)的腫瘤中絕大部分在T2加權(quán)像上呈低信號或中等信號，主要是因?yàn)檫@些腫瘤富于細(xì)胞，且多為鱗癌，其次為小涎腺瘤，尤其是惡性粘液上皮樣型涎腺瘤，其T2加權(quán)像上的信號越低，侵襲性越大。其它尚有淋巴瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。而炎性病變在T2加權(quán)像上通常為高信號。乳頭狀瘤在T2加權(quán)像上呈高信號，黑色素瘤在T1和T2加權(quán)像上都為高信號。腫瘤許多時(shí)候伴有炎癥，慢性炎癥的部位腫瘤發(fā)生的機(jī)會(huì)多，特別是鱗癌，但炎癥在T2加權(quán)像上呈明顯的高信號。（三）、 組織活檢對于鼻腔腫瘤的確診，需要活體組織檢查。鼻腔腫瘤活檢時(shí),應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1. 鼻腔腫瘤的表面常有一層壞死組織,如果取材表淺,可能取不到腫瘤組織,但做深部大塊組織活檢,又有可能引發(fā)不必要的出血,因此,活檢時(shí)應(yīng)首先去除表面壞死組織,然后在腫瘤實(shí)體的外層取材,組織塊以夠用為度；2. 有時(shí)鼻腔腫瘤伴有息肉,乳頭狀瘤,血管瘤或血塊,此時(shí)應(yīng)注意尋找不同外觀的組織活檢,以免漏掉腫瘤；3. 鼻腔腫瘤有時(shí)是雙側(cè)發(fā)生,但不屬同一病理形態(tài),因此要將兩側(cè)取材分別送病理檢查,不能混合,以免誤診。活檢可導(dǎo)致腫瘤的擴(kuò)散,因此應(yīng)安排在各項(xiàng)檢查都完備以后進(jìn)行,以便開始治療,對于惡性黑色素瘤,一般不主張?jiān)缁顧z,應(yīng)等到檢查完備,治療即將開始的時(shí)候活檢,并且應(yīng)快速出病理報(bào)告。五、鑒別診斷1內(nèi)翻性乳頭狀瘤此病以男性發(fā)病率較高，多在中年患病，男女病人之比為2－5：1。腫瘤好發(fā)于鼻腔外側(cè)壁及副鼻竇，常為多發(fā)，外觀呈顆粒狀、乳頭狀或息肉狀，紅或紫紅色。組織學(xué)特點(diǎn)為鱗狀上皮或移行上皮向間質(zhì)內(nèi)呈指狀伸入生長，形成大小不等的隱窩，其中有上皮細(xì)胞、白細(xì)胞及壞死組織；有些隱窩消失，形成細(xì)胞巢或細(xì)胞團(tuán)；上皮細(xì)胞之間可見大量含糖原空泡及小粘液腺囊；上皮與其下的間質(zhì)有完整的基底膜相隔，間質(zhì)為纖維性或水腫結(jié)構(gòu)，間有炎癥細(xì)胞浸潤。本病的臨床表現(xiàn)依腫瘤大小而異，最常見的表現(xiàn)是鼻阻塞及鼻內(nèi)腫塊、鼻分泌物增多，部分患者有鼻衄、頭面疼痛等。內(nèi)翻性乳頭狀瘤具局部破壞性，容易復(fù)發(fā)，且有10%－20%癌變，絕大多數(shù)惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌。一般通過腫物活檢可鑒別。此病的治療以手術(shù)治療為主。2.鼻息肉多發(fā)于成年人，可發(fā)生在一側(cè)或兩側(cè)鼻腔，表現(xiàn)為鼻塞、鼻分泌增多、嗅覺失靈及頭疼等。鼻息肉系鼻粘膜受慢性刺激而發(fā)生的水腫肥厚，水腫組織向下垂墜而形成息肉。息肉的附著處多在鼻腔外側(cè)壁，其形圓滑而有光澤，灰白色，如荔枝肉樣；用探針觸之，質(zhì)軟不易出血；用血管收縮劑后，不易使其縮小。將息肉切除送病理檢驗(yàn)可作鑒別。3.鼻硬結(jié)癥多發(fā)于30歲左右，病變在鼻腔前部，表現(xiàn)為質(zhì)硬的結(jié)節(jié)，伴有感染，鼻外部及上唇變硬、變形。病理特征為肉芽腫伴漿細(xì)胞浸潤及異物巨細(xì)胞，有豐富的膠原纖維。通過腫物活檢可鑒別。4.副鼻竇癌晚期副鼻竇癌常累及鼻腔，鼻阻塞為其繼發(fā)癥狀，X線照片及CT掃描顯示病變主要在副鼻竇。 六.綜合治療鼻腔高分化鱗癌的治療應(yīng)首選放療十手術(shù)綜合治療。鼻腔篩竇鱗癌綜合治療的5年生存率可達(dá)60％。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)綜合治療措施應(yīng)包括頸部，頸部淋巴結(jié)臨床陰性時(shí)，不主張預(yù)防性頸部照射。低分化鱗癌和未分化癌就診時(shí)多為晚期，而且對放療較敏感，單純放射治療可獲得較滿意的療效。放療失敗后手術(shù)仍有挽救的機(jī)會(huì)。腺樣囊性癌常沿神經(jīng)鞘侵犯，手術(shù)殘留或安全切緣不夠時(shí)應(yīng)輔助術(shù)后放療。惡性黑色素瘤 鼻腔惡性黑色素瘤較原發(fā)于軀干的惡性黑色素瘤的預(yù)后好，治療失敗的主要原因仍是遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。治療以放療十手術(shù)十化療及生物治療的綜合治療模式為好。內(nèi)翻性乳頭狀瘤 鼻腔上頜竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤首選治療是手術(shù),對于手術(shù)不能徹底切除,或多次復(fù)發(fā)患者,或有惡性變時(shí),治療原則同鼻腔鱗癌，應(yīng)考慮放射治療。鼻側(cè)壁切除治療復(fù)發(fā)率30%，小范圍切除病例的多發(fā)率高達(dá) 71%。盡管近年文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)了較多的鼻竇保守手術(shù)，但對于鼻腔、鼻竇的內(nèi)翻性乳頭狀瘤仍主張鼻側(cè)切開的鼻側(cè)壁切除術(shù)。內(nèi)窺鏡下切除，對于相對較局限的早期病變也是可行的。對臨床Ａ期的嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤可單純放療或單純手術(shù)切除，。而Ｂ期嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤則以放療加手術(shù)綜合治療為宜，也有報(bào)道單一方法治療與綜合治療效果相近。臨床Ｃ期嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤因常有眶內(nèi)、前顱凹等部位受侵，應(yīng)以放療為主，輔以手術(shù)治療。A、B期預(yù)后較好，3年生存率分別為88.9%與83.3%，C期則預(yù)后差，3年生存率降到52.9%。鼻腔篩竇癌單純放療的5年生存率早期為60％左右，晚期為20％-30％。綜合治療5年生存率早期為60％-70％，晚期為60％左右。2010年05月20日26042
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