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鮑時華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 經(jīng)常會有人問我，為何你們科室叫生殖免疫科？而不叫流產(chǎn)科、保胎科、內(nèi)分泌科？仔細(xì)回想，其實人生有很多偶然和必然，任何一段走過的路都是今后的寶貴財富。博士期間我有幸跟隨我國婦產(chǎn)科生殖免疫的創(chuàng)始人林其德教授學(xué)習(xí)，親眼目睹仁濟西院內(nèi)面帶焦灼無奈而又滿懷期盼的患者和家屬，他們提前好多天，披著軍大衣、帶著小凳子，為的就是等著掛林教授明天后天的號，為的就是想順順利利把孩子生下來，不再反復(fù)流產(chǎn)。我也意識到這部分病人和家屬的不易，而一位醫(yī)生哪怕醫(yī)術(shù)再卓越，也無法解決這么多病人的需求。博士畢業(yè)來到一婦嬰，在時任院長段濤教授的支持和鼓勵下，我單槍匹馬開設(shè)了“習(xí)慣性流產(chǎn)”專病門診。短短幾年時間，我?guī)椭芏嘧匀涣鳟a(chǎn)五次、六次，甚至十次以上的女性圓了做媽媽的夢（搜索閱讀《苦盡甘來》、《只要你愿意，我們風(fēng)雨兼程》），一傳十、十傳百，越來越多習(xí)慣性流產(chǎn)的女性從天南海北來到一婦嬰尋求治療。我孤軍奮戰(zhàn)到極限，段濤院長親自坐鎮(zhèn)，提出組建團隊，分級診療，建立亞?？啤５剖颐衷撛趺慈?？我糾結(jié)良久。導(dǎo)師說過：其實人體免疫系統(tǒng)會排斥外來物，就像移植排斥。正常妊娠狀態(tài)時，母親的免疫系統(tǒng)會保護胎兒，不會排斥胎兒這種半同種異體移植物，這是一個免疫平衡狀態(tài)。倘若這種免疫平衡狀態(tài)被打破，母體就會排斥胚胎的著床、植入，影響正常妊娠的建立，所以有些人就表現(xiàn)為不孕、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等等情況。這就是廣義的“生殖免疫學(xué)”。于是，在段濤院長的推動下，科室正式命名為“生殖免疫科”，診療的患者群體主要是：不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等在求子之路上遇到重重困難的女性。“不孝有三，無后為大”，我們?yōu)榱藥椭@些焦慮和心碎的女性，會細(xì)致系統(tǒng)全面幫她們梳理病史，病因篩查，明確診斷后進行精準(zhǔn)規(guī)范的治療?，F(xiàn)在已經(jīng)形成門診、超聲和實驗室診斷，集醫(yī)療、教學(xué)、科研和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療于一體的10人以上年輕團隊。?隨著近些年來環(huán)境因素和生活方式的改變、生育年齡的延遲，這部分群體的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢，保胎門診和“生殖免疫”門診在大大小小的醫(yī)院也如雨后春筍般涌現(xiàn)。但是?“生殖免疫”這個名字逐漸被大眾狹義化，部分醫(yī)生認(rèn)為“生殖免疫”就是看免疫問題，很多患者也是趨之如騖，經(jīng)常會要求查查免疫。醫(yī)生，試管醫(yī)生讓我來查免疫！醫(yī)生，早產(chǎn)醫(yī)生讓我來查免疫！醫(yī)生，我什么都查了，你幫我查查免疫，我到底有沒有免疫問題？醫(yī)生，你說我沒有免疫問題，那我問題出在哪里？醫(yī)生，我所有免疫的用藥都用了，怎么還是失敗了呢？......其實，不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等這些患者的病因?qū)嵲谑翘珡?fù)雜，可以包括遺傳、內(nèi)分泌、解剖結(jié)構(gòu)、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其實只是原因之一，占比20%左右，不是每個人都有免疫問題，不是每個人都要免疫治療。而是要通過系統(tǒng)病因篩查，明確診斷后進行精準(zhǔn)治療，才能保障母親不會排斥半同種異體移植物——胎兒這樣的一個人類奧妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的經(jīng)歷相同，但具體的病因有相同、也有不同，不是每個患者都要吃阿司匹林、強的松、羥氯喹，也不是每個患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能夠理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！2024年05月25日
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 隨著受精卵的著床，標(biāo)志著妊娠的開始，母體的血流動力學(xué)會發(fā)生巨大的變化，妊娠期胎兒的生長發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng)，妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤循環(huán)，保證胎兒的正常發(fā)育，所以子宮動脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要。一子宮動脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理子宮血供來源于子宮動脈及其分支，包括供應(yīng)子宮肌層的弓形動脈及子宮內(nèi)膜的螺旋動脈；子宮動脈為女性子宮提供養(yǎng)分，在孕期子宮動脈血流循環(huán)的正常運行對于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴于在母體與胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運氧氣、營養(yǎng)和廢物，對這一點至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤循環(huán)空間（UPCS）的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過程，UPCS是氧氣和營養(yǎng)交換發(fā)生的位置，在UPCS形成過程中，移出血管的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋狀動脈壁，將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管，這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙。其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動脈重塑，分為兩個階段，第一階段發(fā)生在8-10周，第二階段發(fā)生在14-16周，UPCS的發(fā)育不足進而會導(dǎo)致了胎盤的阻力增加，從而導(dǎo)致子宮動脈阻力的增加。在正常妊娠中，子宮動脈的阻力隨著妊娠的推進而減小，獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險相關(guān)。受損的胎盤與螺旋動脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān)，從而增加了子宮動脈血流的阻力。子宮-胎盤循環(huán)處于高阻力狀態(tài)將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損害血管的完整性，并在小動脈中形成動脈粥樣硬化的過程，最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血壞死，進而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、子癇前期、胎兒生長受限等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。二子宮動脈與不良妊娠結(jié)局病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞對胎盤螺旋動脈的侵蝕受到抑制，子宮肌層螺旋動脈保持原狀不擴張或輕度擴張，母體血流通過血管所受阻力較正常妊娠大，單位時間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血流少，影響胚胎的生長和發(fā)育，RI和S/D處于高水平狀態(tài)，易導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、妊娠期高血壓疾病，胎兒生長受限，羊水過少等并發(fā)癥。病歷分享郭女士，33歲，胚胎停止發(fā)育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黃囊胎芽胎心，胚停后行藥流+清宮術(shù)；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黃囊、無胎芽胎心，自然流產(chǎn)。此次懷孕末次月經(jīng)2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示懷孕，遂來我院要求妊娠監(jiān)督，防止流產(chǎn)再次發(fā)生；11月29日孕35天彩超示雙側(cè)子宮動脈19.15，給予中藥丹川顆?？诜谄溥m量活動；12月5日孕41天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈20.44，停用丹川顆粒改為丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液；12月8日孕44天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈21.25，繼續(xù)給予丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液，同時加用魯南欣康20mg陰道上藥3天；12月11日孕47天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動脈13.37較前明顯下降，停用丹參川芎嗪注射液；此后多次復(fù)查彩超雙側(cè)子宮動脈均在正常范圍內(nèi)波動；同時監(jiān)測血HCG翻倍佳，峰值達(dá)189437mIU/ml；具體情況可看上圖三總結(jié)妊娠期胎兒的生長發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng)，母體的血液供應(yīng)決定了胎盤的供血供氧，所以胎兒的正常發(fā)育完全依靠子宮動脈的血液循環(huán)。孕前或孕早期監(jiān)測子宮動脈是很重要的，若發(fā)現(xiàn)子宮動脈阻力高，及時給予藥物對癥治療，可提高胚胎著床率，改善不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。參考文獻：【1】子宮動脈預(yù)測妊娠不良結(jié)局及并發(fā)癥的進展盧磊劉繼紅代樹花【2】早孕前、后子宮動脈血流與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究李紳王美耿順玲付錦華2024年04月16日193
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陽艷主任醫(yī)師 湖北省婦幼保健院 婦科 琴沒有孩子，有3次胚胎停育，每次都是懷在宮角。第三次又懷在宮角，2020年新冠疫情期間，在當(dāng)?shù)刈隽碎_腹宮角妊娠取胚術(shù)（當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限）。2023年10月又懷孕了，再次保胎，結(jié)果孕囊還是著床在宮角。慕名看了我的門診，顯示孕囊距離子宮漿膜層僅4mm，因為她沒有孩子，所以只能期待著、祈禱著寶寶能夠長到宮腔中間來一點。但是到孕11周還是子宮角部肌層非常薄僅2.8mm，琴非常擔(dān)心子宮破裂，與丈夫商量好決定放棄這個總是在偏遠(yuǎn)角落的孩子！這個寶寶懷在宮角的位置，琴特別擔(dān)心，雖然在我管轄的光谷院區(qū)婦科病區(qū)住院，但還是偷偷地跑到其他的大醫(yī)院去看了一名專家，專家建議她行腹腔鏡下切開宮角取出胚胎，因為清宮極易子宮穿孔。她回醫(yī)院后告知了我其他醫(yī)院專家的意見，琴已經(jīng)35歲，如果她行腹腔鏡下宮角切開取胚術(shù)，她必須等2年才能懷孕，而且以后懷孕子宮破裂的風(fēng)險更大。我告訴琴，你的子宮可能是有畸形的，要不然不會每次都在宮角！清宮我有把握，在B超引導(dǎo)下清宮，穿孔的機會不大，但是組織殘留的風(fēng)險很大，殘留可以等到清宮術(shù)后1-2月再行宮腔鏡下殘留物清除術(shù)，如果手術(shù)時間允許的情況下，可以宮腔鏡下觀察子宮形態(tài)，如果有弓形子宮，可以同時行整形術(shù)，避免下次懷孕在宮角，減少流產(chǎn)和子宮破裂的風(fēng)險，半年左右就可以再次懷孕。我對琴說：“如果你相信我，我愿意和你一起承擔(dān)風(fēng)險！做好B超監(jiān)測，及腹腔鏡手術(shù)的準(zhǔn)備”。琴想了想，接納了我的建議。B超引導(dǎo)下清宮很順利，出血很少。B超顯示有殘留組織，1個半月后她的HCG下降到正常，再次住院行宮腔鏡檢查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)殘留組織在宮角非常偏的位置，用勺鉗分次鉗夾才將殘留組織弄干凈，她的子宮果然是弓形子宮，宮底凸起約1cm，雙側(cè)宮角特別深，快速用剪刀將宮底修復(fù)整形，基本恢復(fù)正常。手術(shù)不到20分鐘，鹽水出入量已經(jīng)相差1500ml，不能繼續(xù)手術(shù)。原來，她胎停2次，4次宮角妊娠都是弓形子宮的問題!2024年02月07日148
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張高岳主治醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 “精子DNA碎片指數(shù)（DFI）”是一個新的評價精液質(zhì)量和預(yù)測生育能力的指標(biāo)，主要反映的是精子遺傳物質(zhì)的完整性，DFI與妊娠率下降、流產(chǎn)率上升及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等相關(guān)。一般來講，男性精子中的DFI超過30%，女性正常受孕的幾率會明顯降低，因為DFI高，不僅影響精子質(zhì)量，就算成功受孕也會影響胚胎，導(dǎo)致胚胎在著床發(fā)育時出現(xiàn)問題，甚至在發(fā)育中期導(dǎo)致胎停育或自然流產(chǎn)。一、反復(fù)流產(chǎn)（胎停）男性首要檢查——DFI精子和卵子結(jié)合，形成受精卵，進而發(fā)展成胚胎，而評估一個精子的質(zhì)量我們需要通過它以下兩個功能來分析：第一個功能：與卵子結(jié)合的能力我們主要是通過精子的數(shù)量、活力和形態(tài)等參數(shù)來評估。傳統(tǒng)的精液常規(guī)檢查，通過精子形態(tài)學(xué)檢查來確定精子外觀好不好（畸形率）；從活動能力上看，可以看看小蝌蚪跑的快不快，臨床上就是看看精子的活動力怎樣，也就是說精液中有一定數(shù)量的活力與形態(tài)正常的精子，就能和卵子結(jié)合成功。第二個功能：將父系的遺傳信息傳遞到子代這個功能的評估，我們就是通過DFI來評估。精子在發(fā)生、發(fā)育和儲藏過程中，其攜帶的遺傳物質(zhì)受到外界環(huán)境的損傷。那么，受精卵發(fā)育會出現(xiàn)問題，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胎停、流產(chǎn)。所以有時，可表現(xiàn)為精液常規(guī)正常，而DFI升高明顯，可能與精子DNA易于受損有關(guān)。DNA位于精子的細(xì)胞核內(nèi)，類似雞蛋的蛋黃。精子DNA損傷后，DFI高，看上去挺好的精子，可內(nèi)部質(zhì)量出了問題，會導(dǎo)致胚胎質(zhì)量差，容易流產(chǎn)。所以說，流產(chǎn)不僅僅是女人的事，男人精子不好也會導(dǎo)致流產(chǎn)。精子內(nèi)部的DNA是高度折疊的，比正常體細(xì)胞的DNA小6倍。精子就好比載人登月的宇宙飛船，宇航員就相當(dāng)于DNA，好不容易飛船到了月球，可是宇航員健康出現(xiàn)了問題，DNA碎了，那么肯定就執(zhí)行不了登月計劃了，由于精子攜帶DNA的問題導(dǎo)致流產(chǎn)和不育。一顆好的精子，不只是體力好、游得快，形態(tài)正常，顏值高，還需要內(nèi)部的遺傳物質(zhì)完整，內(nèi)外兼修的精子，才能發(fā)育出優(yōu)秀的下一代。以下我們就精子DNA碎片相關(guān)的其他熱點問題與大家分享：二、DFI解析及熱點問題解答問題1：什么是DFI？打比方說，雞蛋有蛋黃，如果蛋黃碎了，那么這個雞蛋是孵不出小雞來的。DFI就是檢測精子“蛋黃”完整性的重要指標(biāo)，精子DNA完整性也是精子功能評價指標(biāo)之一。問題2：為什么會出現(xiàn)DFI？一方面，精子獨特的結(jié)構(gòu)特點如單倍體和高精子核染色質(zhì)密度等降低了精子細(xì)胞核DNA自身修復(fù)能力以及應(yīng)對內(nèi)外界環(huán)境有害刺激的能力；另一方面，從生精細(xì)胞分化、產(chǎn)生出功能正常的精子是一個很漫長的過程，精子在睪丸內(nèi)生成，從精子發(fā)生到成熟經(jīng)歷五個階段（生精細(xì)胞更新儲備、增殖階段、減數(shù)分裂、精子形成和精子釋放），其中任何一個環(huán)節(jié)異常都可能會影響睪丸的結(jié)構(gòu)和功能，如這個過程中受到或暴露于某些有害因素（如吸煙、高溫、藥物等）中，更容易造成精子發(fā)生過程中的遺傳物質(zhì)損傷和結(jié)構(gòu)功能異常，使精子DNA完整性被破壞而產(chǎn)生斷裂的DNA碎片，那么就會出現(xiàn)DFI明顯升高。問題3：精子DNA損傷后可以修復(fù)嗎？精子細(xì)胞DNA損傷具有一定修復(fù)能力，通過以下幾種方式進行修復(fù)：如核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、DNA錯配修復(fù)、DNA雙鏈斷裂修復(fù)。但已經(jīng)成熟了的精子由于沒有細(xì)胞漿，無法進行自我修復(fù)，因此，精子會更加敏感，易受到內(nèi)外環(huán)境因素造成損傷。但若成功受孕，卵母細(xì)胞功能強大（通過DNA內(nèi)切酶與聚合酶等）可以修復(fù)損傷的DNA，則可以繼續(xù)妊娠，否則發(fā)生胎停育或流產(chǎn)。問題4：DFI跟常規(guī)精液指標(biāo)有相關(guān)性嗎？有許多患者認(rèn)為，我已經(jīng)檢查過了精液常規(guī)（精子濃度、活力）、形態(tài)都基本正常，不需要檢查DFI了吧？其實精子DFI是獨立于精液常規(guī)的一項特殊檢測參數(shù)，反映了不同精子染色質(zhì)構(gòu)象的異質(zhì)性。檢測結(jié)果跟精液常規(guī)是沒有絕對相關(guān)性的，也就是說即使精液常規(guī)完全正常的患者，精子DNA完整性也不一定是正常的，甚至DFI會是非常高的。問題5：那些男性需要檢測DFI呢？不育癥患者（無精癥患者除外）；習(xí)慣性流產(chǎn)、胚胎停育患者的配偶；有不良生育史患者的配偶；為了優(yōu)生自愿做檢查者。問題6：如何看待DFI檢測報告？臨床中使用精子DNA碎片來衡量精子DNA的完整性，目前一致認(rèn)為：DFI≤15%為正常；15%＜DFI＜30%為一般；DFI≥30%認(rèn)為完整性較差。問題7：哪些因素會影響DFI？（1）不良的生活方式：吸煙、吸食毒品、熬夜、運動量減少、經(jīng)常泡溫泉或桑拿浴等不良生活習(xí)慣。有國外研究顯示日均吸煙量大于20支或者有10年以上煙齡的男性，其精子DFI明顯高于非吸煙健康男性，其精子活力及精子正常形態(tài)率也明顯降低。（2）環(huán)境因素：水污染、電離輻射及某些暴露于特殊環(huán)境的人群。（3）疾?。焊邿?、泌尿生殖系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)腫瘤、精索靜脈曲張等疾病。其中重點要介紹精索靜脈曲張（VC）的影響，占比較大，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)VC患者的精子DFI較之于正常男性明顯增高：①睪丸內(nèi)溫度增高，熱死精子，精索靜脈曲張可使睪丸溫度升高，睪丸組織內(nèi)CO2蓄積；②缺氧，悶死精子，精索靜脈曲張造成的靜脈血回流不暢可導(dǎo)致睪丸淤血缺氧，二氧化碳蓄積；③毒性物質(zhì)的影響，毒死精子。精索靜脈曲張時，腎上腺回流的血液可沿精索靜脈逆流，將腎上腺和腎臟分泌的代謝產(chǎn)物如類固醇、兒茶酚胺、5-羥色胺等物質(zhì)帶入精索內(nèi)靜脈，導(dǎo)致睪丸內(nèi)精子的成熟障礙；④高壓，壓死精子。精索靜脈壓升高導(dǎo)致睪丸灌注不足，妨礙睪丸的新陳代謝。（4）年齡：對于女性來說，35歲后生育能力開始下降，正常妊娠率下降和流產(chǎn)率升高；而對于男性，其生育力也是隨著年齡的增加而減退的，睪丸、前列腺和附睪等器官會逐漸老化，精子活力、正常形態(tài)率會隨之下降，高齡男性患者會因為氧化應(yīng)激能力降低而導(dǎo)致DFI增高，與胚胎停育、流產(chǎn)率的升高均有關(guān)，并增加出生缺陷及引起子代異常的風(fēng)險。（5）藥物：激素類、化療藥物及免疫抑制劑等。循證醫(yī)學(xué)研究表明葉酸缺乏會使甲基基團供應(yīng)減少導(dǎo)致精子DNA損傷，葉酸缺乏引起DNA的畸變；同時也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著精漿中葉酸含量降低，精子DFI比例升高。問題8：DFI增高，如何治療？（1）糾正不良的生活習(xí)慣，戒煙、戒毒、適度增加運動量、早睡早起、減少泡溫泉與桑拿浴的頻率與時間。（2）暴露于特殊環(huán)境的人群應(yīng)有保護措施，如暴露于高溫環(huán)境中應(yīng)穿隔熱服、暴露于輻射環(huán)境中應(yīng)有防輻射服、暴露于有毒氣體中應(yīng)戴防毒面具。（3）手術(shù)治療相關(guān)身體疾病，如顯微鏡下微創(chuàng)治療精索靜脈曲張，該技術(shù)先進，組織結(jié)構(gòu)區(qū)分清晰，精確結(jié)扎擴張的精索靜脈，結(jié)扎完全，具有效果更好、復(fù)發(fā)率更低、并發(fā)癥更少的優(yōu)點。（4）抗生素治療生殖腺體感染和炎癥。某些抗生素對泌尿生殖系統(tǒng)感染具有良好的治療效果，但需要注意藥物的生殖毒性以及對精子的發(fā)生、成熟造成的不良影響和使用周期。（5）抗氧化類：維生素E、維生素C、左旋肉堿等藥物具有良好的抗氧化作用，也有助于降低DFI。這些治療，有助于患者成功生育健康的寶寶。同樣需要注意藥物的副作用及使用周期。研究證明對精索靜脈曲張患者進行抗氧化治療后，精子DFI可有明顯降低。近些年來在臨床上的抗氧化治療藥物中，左卡尼汀常被作為一種有效的抗氧化劑應(yīng)用，左卡尼汀在體內(nèi)微環(huán)境中可清除過多活性氧，使精子脫離氧化損傷，減少對精子遺傳物質(zhì)的破壞。（6）中成藥：中藥治療精子DNA損傷有優(yōu)勢，研究證實，藥物治療可以明顯改善精子DNA的完整性，提高精液質(zhì)量，增加不育癥患者配偶的受孕成功率。（7）輔助生殖技術(shù)：經(jīng)睪丸穿刺獲取精子降低DNA損傷，避免排精附睪損傷；單純的DFI增高的患者，經(jīng)積極治療基礎(chǔ)疾病無明顯好轉(zhuǎn)，可以選擇宮腔內(nèi)人工授精（IUI）；DFI增高而伴有嚴(yán)重的少、弱、畸精子癥患者，可以選擇卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（第二代試管嬰兒），術(shù)前對精子的優(yōu)化處理，可以較好的“篩除”DNA碎片指數(shù)高的精子，但仍存在流產(chǎn)風(fēng)險。2023年12月11日1159
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鮑時華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 2023盛夏已至，休憩時看著窗外樹木間的浮光掠影，以及樹下熙熙攘攘因生育障礙前來就診的年輕女子，記憶不自覺回轉(zhuǎn)到11年前，想起了那個歷經(jīng)波折、流產(chǎn)12次才找到真正痛苦源頭的女孩。菲菲（化名）找我看診時才29歲，正值生育黃金期，卻已經(jīng)歷了2次自然流產(chǎn)、2次生化妊娠。外院就診查不到病因，于是找到我尋求解決方案。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治我是擅長的，但彼時我和她都沒料到，命運弄人，幾度波折巧合，讓尋因的過程變得那般不容易......2年內(nèi)流產(chǎn)4次，真兇是抗磷脂綜合征？像菲菲這樣的情況，病歷拿到手，我首先會著重看她過往本人的診查記錄，以及流產(chǎn)后有沒有做胚胎染色體檢查。前者有但不夠全面，參考價值有限，后者很遺憾，因種種原因一直未能檢查?；厩闆r29歲，身高158cm，體重48kg。婦科檢查、既往史、月經(jīng)史、家族史無特殊。主訴及現(xiàn)病史孕早期自然流產(chǎn)2次，生化妊娠2次。?第1次懷孕?2010年2月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽13mm，無心管搏動，未查胚胎染色體。?第2次懷孕?2011年6月懷孕，生化妊娠，無機會查胚胎染色體。?第3次懷孕?2012年1月懷孕，生化妊娠，無機會查胚胎染色體。?第4次懷孕?2012年4月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽2mm，未見心管搏動，曾用孕酮保胎。流產(chǎn)手術(shù)時留取樣本準(zhǔn)備行染色體檢查，但未找到絨毛組織。菲菲4次流產(chǎn)，胚胎染色體一直沒查或沒機會查，我心里埋下一顆懷疑的種子；而回看菲菲過往在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的檢查單，只做過性激素、自身抗體以及封閉抗體檢查，其中除封閉抗體陰性，其余均未發(fā)現(xiàn)異常。當(dāng)務(wù)之急，是請菲菲完善病因篩查，以便更全面分析其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可能影響因素。菲菲接受了我的提議，做相關(guān)輔助檢查結(jié)果如下：輔助檢查結(jié)果遺傳因素：染色體核型分析女方46,XX；男方46,XY內(nèi)分泌代謝因素：血糖（-），胰島素（-），促甲狀腺激素（TSH）：4.193，間隔6周復(fù)查TSH增高?？辜谞钕龠^氧化物酶自身抗體（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黃體生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睪酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗體IgM34.52RU/mL（參考范圍0-20）；間隔6周復(fù)查：抗β2-糖蛋白抗體IgM28.35；其余抗體陰性。遺傳性易栓癥（-）解剖因素未見異常?初步診斷：??復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（4次）；?抗磷脂綜合征（APS）？，??亞臨床甲減根據(jù)完善的輔助檢查結(jié)果，我初步判定菲菲存在抗磷脂綜合征、亞臨床甲減，不排除其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與此有關(guān)，予針對性用藥治療。?治療方案：??優(yōu)甲樂，每日1次，每次12.5ug，復(fù)查TSH正常后備孕；??備孕當(dāng)月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服強的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u?？沽字C合征是一種自身免疫疾病，主要癥狀為反復(fù)血栓形成，或反復(fù)病理妊娠發(fā)生，如：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)等。本次菲菲診斷發(fā)現(xiàn)抗磷脂綜合征，必須盡快診治，否則很大可能會影響到她下一次懷孕，我叮囑菲菲備孕期一定要按時用藥，懷孕了就及時回來就診。菲菲自是滿口答應(yīng)，領(lǐng)了藥回去了，我看著她的背影陷入沉思：APS的問題固然是得解決，但導(dǎo)致菲菲屢次流產(chǎn)的“兇手”真的僅限于此嗎？沒能排查的胚胎染色體中，是否也隱藏著看不見的“黑手”？但夫妻染色體核型正常，菲菲也沒有懷孕，想細(xì)查沒有由頭。我暗自替菲菲祈禱，希望她只有APS、亞臨床甲減，用完藥病情改善順利懷孕，這樣就最好了。但很遺憾，命運還是不肯讓菲菲免去這幾重波折！后續(xù)仍反復(fù)妊娠丟失8次，輾轉(zhuǎn)揪出另一個幕后黑手經(jīng)過一段時間的治療，菲菲的病情有所改善，也傳來了懷孕的消息，但沒過多久，她傷心地告訴我：生化了！?第5次懷孕：末次月經(jīng)2012年10月20日；11月19日?-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宮輸卵管造影：宮腔無特殊，右側(cè)輸卵管通而欠暢，左側(cè)輸卵管未顯影；復(fù)查抗β2-糖蛋白抗體IgM42.09RU/mL；超聲監(jiān)測卵泡發(fā)現(xiàn)最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，這次不行，下次還有機會，先穩(wěn)定病情，把身體養(yǎng)好。菲菲內(nèi)心受挫，聽了我的話還是決定重整旗鼓，是個堅強的女孩。但后續(xù)一次又一次的生化，將她的志氣打擊到了谷底。?第6次懷孕?末次月經(jīng)2013年7月31日，本科室來曲唑促排，其余治療方案同前；?-HCG最高46.99；生化妊娠。這次生化后菲菲做了宮腔鏡診刮+輸卵管通液：弓形子宮，雙側(cè)輸卵管通暢，內(nèi)膜呈增生期改變；外院淋巴細(xì)胞免疫治療（LIT）。?第7次懷孕?末次月經(jīng)2013年12月5日，尿妊娠檢測（IPT）弱陽性，生化妊娠。?第8、9、10次懷孕?治療方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴細(xì)胞免疫治療。?第11次懷孕?末次月經(jīng)2014年7月3日，意外懷孕。菲菲發(fā)現(xiàn)懷孕后開始用外院開的藥：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、優(yōu)甲樂、環(huán)孢素、免疫球蛋白（IVIG），隨后來我院隨訪超聲：停經(jīng)45天的時候，超聲顯示宮內(nèi)妊娠，頭臀長3.3mm，能看見心管搏動；一周后復(fù)查，頭臀長還是3.3mm，心管搏動緩慢。看到這個結(jié)果，菲菲內(nèi)心絕望，決定放棄保胎?？粗鴤挠^的菲菲，我心有不忍，但還是誠懇地建議她查一下胚胎染色體，但心灰意冷的菲菲無心折騰，拒絕做胚胎染色體檢查，我也只能尊重她的心情，讓她先回家休息，調(diào)整心態(tài)。再次見面是次年3月，菲菲再一次懷孕。?第12次懷孕?末次月經(jīng)2015年3月10日。緊張的菲菲自行要求用藥：阿司匹林、低分子肝素、環(huán)孢素、羥氯喹、粒細(xì)胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最終還是自然流產(chǎn)了。hCG上升到238之后增長緩慢，菲菲無奈之下放棄用藥。連續(xù)12次妊娠丟失，菲菲突然想起了我提到過的染色體問題，但她沒有選擇做高分辨的染色體核型分析，而是選擇在另一家醫(yī)院復(fù)查夫妻雙方染色體核型，結(jié)果顯示：46，XX，男方：46，XY。另外復(fù)查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗體IgM7.8RU/mL。沒有發(fā)現(xiàn)異常，菲菲決定休息一段時間再做打算。而我則是在思考這其中的不尋常之處：有研究數(shù)據(jù)顯示，APS治療后的保胎成功率高達(dá)80-90%，但菲菲在后來的幾次妊娠中都針對APS進行治療，卻都失敗了。這種種跡象表明，致菲菲復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的因素，很可能不止APS一個，而復(fù)查夫妻雙方核型又是正常的......“染色體會不會異?！边@個問題再一次出現(xiàn)在我的腦海中。有些染色體異常問題，普通的核型分析是有可能查不出來的，需要經(jīng)高分辨的核型分析才可能發(fā)現(xiàn)。菲菲會不會也存在這樣的情況？但這之后很長一段時間，菲菲銷聲匿跡，沒有再來找我，具體真相為何我暫時無從追查，直到三年后，再次聽到菲菲的消息，才終于揭開隱匿多年的謎底。原來，后續(xù)菲菲決定去國外行三代試管助孕，分別于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍體篩查（PGS），共獲得6枚胚胎，均為非整倍體。于是我再次懷疑夫婦雙方染色體存在異常風(fēng)險，建議再次核查染色體，進行高分辨率染色體核型分析。這次菲菲答應(yīng)了，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)女方為4和8號染色體的平衡易位。尋尋覓覓多年，終于揪出了另一個致菲菲反復(fù)流產(chǎn)的幕后黑手?？偨Y(jié)過往種種，沒能早點確診，客觀上確有多方因素的阻礙：1、未及時用上合適的篩查手段。菲菲兩次查雙方染色體核型均未見異常，不是因為沒有異常，而是沒用上合適的篩查手段。平常普通的G顯帶核型分析技術(shù)中，一套單倍體染色體帶紋數(shù)僅320條，而高分辨核型分析可顯示550-850條甚至更多的帶紋，提高檢出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相應(yīng)指征，但很遺憾，連續(xù)12次流產(chǎn)，菲菲都沒有檢查胚胎染色體。2、流產(chǎn)后未及時查胚胎染色體。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有機會檢查胚胎染色體，其余均為生化妊娠。然而，第1次流產(chǎn)以為只是偶然，沒有檢查胚胎染色體，第4次懷孕清宮后未能找到絨毛組織，第11次由于太過傷心絕望，拒絕檢查胚胎染色體，因此也錯過了找到病因的機會。這也告訴我們，當(dāng)發(fā)生流產(chǎn)的時候，有機會有條件我們一定要檢查胚胎染色體，這為我們評估流產(chǎn)的病因提供重要而關(guān)鍵的線索，需要引起臨床醫(yī)生和患者的高度重視。菲菲的故事還在繼續(xù)，找到致其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的另一個“幕后黑手”之后，情況又會有什么樣的變化？（篇幅有限，我分成上下兩篇，下篇再繼續(xù)和大家講述菲菲的故事）2023年10月14日1501
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徐亮副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 婦科 很多反復(fù)流產(chǎn)和胚胎停育的患者，自己在網(wǎng)上百度，或和其他病友聊天時，常常會聽到一個名詞“抗磷脂抗體綜合癥”，這是什么??？嚴(yán)重嗎？為什么會引起胚芽不發(fā)育呢？有辦法治療嗎？心里忍不住的會冒出很多的疑問。今天我們就帶著患者的這些疑問來一一解答吧。深奧的醫(yī)學(xué)原理和專業(yè)名詞，大家看了都云里霧里，我們還是用通俗易懂的話來解釋吧！胚胎的發(fā)育生長，就象一個種子（胚芽）種在土壤（子宮內(nèi)膜）里，子宮動脈就是澆水施肥的水管。懷孕時需要水管（子宮動脈）足夠通暢，提供充足的血供和氧供，否則種子（胚芽）容易枯萎。那抗磷脂抗體會有哪些危害呢？人體內(nèi)的血管就像水管一樣，血管內(nèi)膜上覆蓋著內(nèi)皮細(xì)胞，是非常光滑的，這樣能保證血流的通暢。如果人體的免疫功能發(fā)生紊亂，產(chǎn)生了抗磷脂抗體，這些抗體就會去攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞上的磷脂，血管壁越來越粗糙。這時候，各路神仙都會來湊熱鬧，包括血小板，也會賴著不走，凝血因子也來了，小血栓就形成了。就象水管壁上長了鐵銹，管壁越來越小，最后把整個水管（小血管）都堵住了。血液再也無法流到胚胎，斷了營養(yǎng)供應(yīng)的胚胎寶寶只能枯萎了（胚胎停育）。此外，這些可惡的抗磷脂抗體還能通過與絨毛表面的磷脂結(jié)合，直接損害胚胎寶寶。聽起來這么嚇人，那這種病嚴(yán)重嗎？有辦法對付它嗎？目前我們最常用的方法是小劑量阿斯匹林和/或低分子肝素治療，其作用就是疏通血管，讓血管內(nèi)的淤泥（小血栓）不要形成，保持血管的通暢，讓胚胎寶寶得到充足的血供和氧供。這些干預(yù)和治療需要在患者懷孕前和懷孕時候就要開始，這樣效果最好。如果懷孕了很久以后才開始治療，就屬于亡羊補牢了，效果會大打折扣。對于合并有其他自身抗體陽性或自身免疫疾病的準(zhǔn)媽媽，除了阿司匹林和低分子肝素的治療，根據(jù)情況還需要加用低劑量的強的松和/或紛樂（羥氯喹）的治療。很多準(zhǔn)媽媽很關(guān)心的是這些藥要用多久啊？用到生嗎？雖然過了早孕期（孕12-14周），胎兒如果發(fā)育良好的話，發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險要比早孕時減少，相對安全些，但也不是萬無一失了。因為妊娠中晚期胎盤血管供應(yīng)胎兒的營養(yǎng)，抗磷脂抗體同樣會在胎盤的微血管里興風(fēng)作浪，形成血栓危害寶寶的，因為寶寶血供不足，吃不飽，會引起寶寶長不大（專業(yè)術(shù)語叫“胎兒宮內(nèi)生長受限”），羊水過少，還容易引起媽媽發(fā)生子癇前期等嚴(yán)重的并發(fā)癥。所以確診抗磷脂抗體綜合癥的寶媽，我們建議孕期全程進行B超和驗血（包括抗磷脂抗體，D-二聚體，血小板聚集率）監(jiān)控，根據(jù)檢驗結(jié)果進行阿斯匹林和低分子肝素治療，確保寶寶健健康康的長大到足月。我們一般建議36周停用阿司匹林，如果有肚子痛和陰道見紅等早產(chǎn)跡象，應(yīng)該馬上停用。但停用阿司匹林后要數(shù)好胎動，如果有胎動異常，要及時去醫(yī)院做胎心監(jiān)護了解寶寶有沒有缺氧的情況。在分娩前阿司匹林因要停用5-7天，低分子肝素停用24小時，讓體內(nèi)血小板功能和凝血功能恢復(fù)正常，讓寶媽以最好的狀態(tài)去迎接新生命的誕生。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)專病門診：徐匯院區(qū)：3號樓1樓，周四上午。奉賢院區(qū)：門診2樓，周二下午。線上預(yù)約：關(guān)注“國婦嬰掌上醫(yī)院”公眾號，選擇“掌上云醫(yī)”--“預(yù)約掛號”--“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”預(yù)約掛號2023年04月24日735
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何巧花主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 RSA的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。妊娠不同時期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周至28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）；晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致。根據(jù)具體情況又可分為兩種：一是宮口開大之前或胎膜破裂之前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機能不全；二是先有宮縮，其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。?2023年03月02日77
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 ?●流產(chǎn)的概念妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而終止妊娠者稱流產(chǎn)。早期流產(chǎn)：流產(chǎn)發(fā)生于妊娠12周前者稱早期流產(chǎn)。晚期流產(chǎn)：發(fā)生在妊娠12周至不足28周者稱晚期流產(chǎn)。晚期反復(fù)流產(chǎn)的病因內(nèi)分泌因素???①甲狀腺功能異常：甲亢，甲減；???②脂代謝異常；???③血糖，胰島素分泌異常；???④糖耐量異常：糖尿病，高胰島素血癥，胰島素抵抗。????高血糖的微血管病變，使胎盤供血降低，高胰島素血癥使機體耗氧量增加，致胎兒宮內(nèi)窘迫。生殖器官疾病及功能異常???子宮畸形：雙子宮、縱隔子宮、單角子宮等子宮發(fā)育不良合并子宮肌瘤均影響胎兒生長發(fā)育而流產(chǎn)，子宮穩(wěn)定性下降致宮縮流產(chǎn)。???宮頸內(nèi)口松弛、宮頸重度裂傷、宮頸機能不全致宮口開放，胎膜早破，胎兒丟失。子宮收縮???①隨著孕周的進展，高水平的雌激素，可以激發(fā)血清催產(chǎn)素以及子宮肌層、蛻膜、羊水和胎盤上合成大量的催產(chǎn)素受體。引發(fā)子宮平滑肌纖維收縮。???②病原微生物感染胎盤、絨毛膜、羊膜、胎兒后，釋放大量的前列腺素活性物質(zhì)，誘發(fā)宮縮。???③絨毛膜下出血、大的宮內(nèi)積血刺激誘發(fā)子宮收縮。感染因素???①羊膜腔感染：由陰道，宮頸上行感染→經(jīng)胎盤血行擴散→由腹腔經(jīng)輸卵管種植感染→侵入性操作：絨穿，羊穿，臍穿。???②還有一部分為受孕前已有的子宮內(nèi)膜炎。???③其他感染：妊娠合并HIV、乙肝病毒、單純皰疹病毒，淋巴脈絡(luò)從病毒等。免疫因素???①同種免疫：Th1/Th2平衡失調(diào)、NK細(xì)胞缺陷、NK細(xì)胞毒性異常升高、趨化因子及其受體表達(dá)異常致免疫排斥。NK,B細(xì)胞，白介素，TNF-a等細(xì)胞因子，激活PG系統(tǒng)，合成和釋放PG,引起子宮收縮。???②自身抗體或者自身反應(yīng)T細(xì)胞攻擊自身抗原，造成組織和細(xì)胞的病理改變和功能障礙。如：抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體，抗核抗體陽性等，可導(dǎo)致嚴(yán)重的血液凝固疾病，動、靜脈血栓形成，繼而導(dǎo)致流產(chǎn)，死胎或危及母體生命。妊娠并發(fā)癥????①妊高癥、子癇????②HELLP綜合征????③妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥????④妊娠期脂肪肝胎兒附屬物異常???前置胎盤，胎盤血管前置，胎盤早剝，胎盤功能異常等均可致子宮出血致胎兒丟失。羊水量異常，臍帶打結(jié)，扭轉(zhuǎn)，螺旋過密，臍帶附著異常臍膨出、腹裂等致妊娠失敗最終導(dǎo)致胎兒丟失。胎兒異常與多胎妊娠???出生缺陷，胎兒窘迫，多胎妊娠均為胎兒丟失的不良因素。妊娠合并內(nèi)外科疾病???心臟病，病毒性肝炎，TORCH，性傳播疾病，血液系統(tǒng)疾病，急性闌尾炎，急性胰腺炎等。其他因素???母體全身因素、外傷及手術(shù)、環(huán)境因素等。晚期妊娠復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療內(nèi)分泌因素治療???甲狀腺疾病，高血糖。胰島素抵抗，脂代謝異常者結(jié)合內(nèi)分泌科對癥對因治療。生殖器官功能異常治療???宮頸內(nèi)口松弛，宮頸重度裂傷，宮頸錐切后，宮頸機能不全者建議行宮頸環(huán)扎術(shù)。子宮收縮治療???地屈孕酮，黃體酮膠囊，間苯三酚，屈他維林，硝苯地平，阿托西班，硫酸鎂，鹽酸利托君等能抑制子宮收縮，可酌情選用。感染因素治療???宮內(nèi)感染的病原菌主要來自下生殖道的上行感染。???適時行下生殖道病原微生物檢測，培養(yǎng)+藥敏。???根據(jù)不同病原體選擇敏感抗生素足量足療程治療。免疫因素治療???環(huán)孢素，他克莫司，硫唑嘌呤，免疫球蛋白，糖皮質(zhì)激素，羥氯喹，脂肪乳，生物制劑等。妊娠并發(fā)癥治療???妊高癥，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，妊娠期急性脂肪肝等對癥治療。下面分享我院的幾個病例：病例一、患者信息：孫女士：34歲，吉林人，身高：1.68m,體重：75kg，BMI:26既往史：甲亢病史12年，高血壓病史5年，糖尿病孕育史：2015年3月孕27w+因子癇前期引產(chǎn)1次??????2020年4月，孕30w因胎兒生長受限，臍血流異常引產(chǎn)1次孕前病歷：診斷：??RSA(2)次??????PTS??????Hyperinsulinemia??????LYcell功能紊亂??????HT??????DM??????高血壓腎病??????Dysimmunity用藥：??阿司匹林、低分子肝素??????FK506、CSF??????IVIG、生物制劑??????甲基多巴、硝苯地平??????二甲雙胍，VD診療經(jīng)過：2020年3月，首診，病因篩查，給予治療方案；2020年12月，復(fù)診，復(fù)查，給予備孕方案；2021年8月，自懷后，就診保胎；2021年11月，孕12w，回當(dāng)?shù)?，定期?fù)診；妊娠結(jié)局:2022年5月6日,孕37周+1，PE，剖宮產(chǎn)一女，2700g??病例二、患者信息：曹女士：43歲，黑龍江人，身高：1.58m,體重：43kg，BMI:17既往史：巧囊病史。于2011年，曾行左側(cè)巧囊介入穿刺+中藥治療。月經(jīng)史：月經(jīng)規(guī)律，3天/23天。量少，偶爾痛經(jīng)?；橛罚?004年26歲結(jié)婚，婚后一直未孕，未查出不孕原因。2012年再婚，現(xiàn)丈夫體健。??????2012年4月孕45天主動放棄行人流術(shù)。??????2012年10月孕45-50天，無芽無心行清宮術(shù)。??????2014年5月孕29周胎停行引產(chǎn)術(shù)。未行胎兒染色體檢查（NIPT正常）。????2018年7月孕6月NIPT-plus正常，孕21周FGR，室間隔缺損。羊穿：羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗，羊穿基因芯片示：2號染色體三體嵌合，嵌合比例12%。引產(chǎn)后：胎盤：arr(2)3。胎兒皮膚：arr(1-22)2,(XN)1。胎盤病理：成熟胎盤絨毛組織，絨毛間質(zhì)水腫，血管擴張，胎膜炎細(xì)胞浸潤。家族史：否認(rèn)遺傳性疾病史。父親冠心病，母親小腦萎縮。孕前病歷：診斷：?RSA(3)次??????PTS??????LYcell功能紊亂??????Dysimmunity??????內(nèi)異癥用藥：??阿司匹林、低分子肝素??????FK506、CSF??????潑尼松、生物制劑??????IVIG、白芍診療經(jīng)過：2021年8月，首診，病因篩查，給予治療方案；2021年11月，種植PGD后，復(fù)診保胎；2022年1月，孕12w，回當(dāng)?shù)兀ㄆ趶?fù)診；2022年6月，孕35w+1，孕婦胎兒產(chǎn)檢一切正常。思考?病例2?患者第三次妊娠中，NIPT-Plus正常?羊穿2號染色體嵌合12%?引產(chǎn)后胎兒染色體微陣列分析46，XN?胎盤染色體微陣列分析2號染色體三體1、胎兒NIPTplus和羊水穿刺的結(jié)果為什么不一致？2、胎兒組織和胎盤組織的檢測結(jié)果為什么不一致？羊穿結(jié)果不一定和胎兒相符，因為羊水細(xì)胞是多來源的，有胎盤來源的，反映了胎盤的狀態(tài)。???限制性胎盤嵌合（CPM)：胎盤出現(xiàn)異常細(xì)胞，而胎兒核型無異常。???整個胎盤細(xì)胞發(fā)生異常改變，胎盤功能異常，致FGR，胎兒心臟異常，胎停?？偨Y(jié)???任何一個不良妊娠都會有原因,尤其是晚期妊娠，一個個生命與這精彩的世界失之交臂，令人痛惜。致病因素可能在未孕或者早孕期已經(jīng)存在。我們通過全面篩查，綜合評估，精準(zhǔn)治療，醫(yī)患共同努力，相信更多孕媽會圓母親夢，最終抱嬰成功!2023年02月23日221
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胡景琨副主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 中醫(yī)科 啊，就還是剛才說冷泡大的這個朋友哈，說啊周期是35天，你看你這個周期哈，你這個周期就稍微呃有點長，雖然在正常范圍之內(nèi)，因為我們的正常的范圍是28天加減七天嘛，你正好卡在35天也算正常范圍之內(nèi)，但是你這個卵泡確實有點大，嗯，確實有點大，周期相對來說，因為你為什么周期長呢？是因為你卵泡周期長，就是你卵長的時間長，別人可能長到，呃，別人可能長到14天就排了啊，你有可能長到20天才排，哎這樣的話，它可能它長的時間就就就長，它在刺激刺激刺激下，它就長的就大，哎有可能它這個卵子質(zhì)量就老化，那就不太好，下次出現(xiàn)這種情況呢，我們就最好不要讓它卵泡這么大的時候受孕，哎，比如說你這個月啊想懷孕啊，監(jiān)測排卵的時候，如果卵泡長到18的時候。 啊，長到18的時候，是不是就可以請您的這個主管大夫，嗯，給您打一針破卵針啊，促進卵泡成熟的一針破卵針讓您。 提前把卵泡排掉，排掉之后咱們同房，避免它長到那么大再去再去受菌，這樣的話是一個規(guī)避的一個嗯，方式你先得先試試啊，如果這個方式不行的話，嗯，可能要采取其他的，呃，輔助生殖的技術(shù)干預(yù)，這要看您的這個。 呃，升職于您的這個主管，西大對您的下一步的規(guī)劃，嗯，同時2023年02月09日38
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翟志瑾副主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 摘要：凝血功能異常，尤其是血液高凝狀態(tài)——血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠結(jié)局的常見原因?？鼓?或抗血小板治療在RSA合并PTS患者的防治方面療效肯定，但由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范，過度檢查、過度治療和超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。在我國，目前將連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎兒體質(zhì)量不足1000g的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA），但專家們同時提出連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)或生化妊娠即應(yīng)重視并予評估。RSA病因復(fù)雜，目前已知的病因包括染色體或基因異常（包括胚胎染色體或基因異常和夫妻雙方染色體或基因異常）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、母體免疫學(xué)異常及血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）等。近年來的研究顯示，約有66%的RSA患者存在至少1項凝血系統(tǒng)的功能異常?；颊唧w內(nèi)存在凝血、抗凝血功能紊亂或者障礙等可導(dǎo)致血液中抗凝物質(zhì)數(shù)量減少或功能下降，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)稱為PTS。系列病例報告表明，PTS與RSA等不良妊娠結(jié)局存在密切關(guān)聯(lián)。然而，由于缺乏RSA合并PTS的診療規(guī)范，臨床實踐中過度檢查、過度治療和超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。PTS的定義及分類PTS是指血液中的有形及無形成分發(fā)生某些病理生理變化，使得血液呈高凝狀態(tài)，易于形成血栓的一種表現(xiàn)。PTS可引起全身血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致全身血管血栓形成。妊娠時期的病理性血液高凝狀態(tài)或高血栓栓塞傾向會導(dǎo)致胎盤局部的微血栓形成，進而發(fā)生胎盤的微血管梗阻，供血供氧不足，最終可導(dǎo)致胚胎或胎兒發(fā)育不良以及死胎等不良妊娠結(jié)局。有研究表明PTS與RSA密切相關(guān)。APS是最常見的獲得性易栓癥，臨床表現(xiàn)為典型的PTS，也是導(dǎo)致RSA常見的自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的獨立危險因素，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起胎盤或子宮螺旋動脈血栓形成，引起胎兒供血不足。在嚴(yán)重的情況下，它會導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒死亡和其他不良妊娠結(jié)局。PTS與RSA·遺傳性PTS：PTS的遺傳因素存在顯著的種族差異。在漢族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常見的遺傳PTS類型。大約50%的靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三類缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人體內(nèi)的三種抗凝蛋白，參與維持凝血的動態(tài)穩(wěn)態(tài)和機體的抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡。（2）APCR和FVL基因突變：APCR是由于激活蛋白C無法有效地水解和滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物和凝血酶的產(chǎn)生增加，使血液處于高凝狀態(tài)。（3）遺傳性HHcy和MTHFR基因突變：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循環(huán)過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突變：凝血酶原基因位于染色體11p11-q12上。（5）纖溶酶原激活物的抑制劑-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血漿組織型纖溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的纖溶系統(tǒng)的主要生理激活劑，t-PA可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶以分解并去除纖維蛋白凝塊。（6）凝血因子異常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）顯著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高約10倍。（7）異常纖維蛋白原血癥：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）主要在肝實質(zhì)細(xì)胞中合成并釋放到外周血中?！緦＜矣^點及建議】針對遺傳性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推薦對于RSA患者進行篩查；易栓癥診斷中國專家共識（2012版）指出，中國人群最常見的遺傳性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建議篩查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中國RSA診治專家共識對PTS的篩查是條件性推薦；2020版自然流產(chǎn)診治中國專家共識推薦對RSA患者進行PTS篩查。·獲得性PTS：獲得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各種易導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、長期控制不佳的高血壓、糖尿病、慢性腎病、長期臥床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一種以血栓形成或病理妊娠為主要臨床表現(xiàn)的AID?？煞譃樵l(fā)性APS和繼發(fā)性APS。（2）AHHcy：營養(yǎng)失調(diào)、咖啡攝入、藥物、腎功能受損、甲狀腺功能異常、吸煙和高齡等因素都會引起AHHcy；2020版自然流產(chǎn)專家共識推薦對RSA患者進行血清Hcy檢測，2020年同型半胱氨酸專家共識中推薦對Hcy、葉酸、維生素B和葉酸代謝基因4項進行檢測，以明確病因，及早干預(yù)。【專家觀點及建議】（1）推薦對RSA患者常規(guī)篩查aPLs譜，首先篩查標(biāo)準(zhǔn)抗體，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少間隔12周并且有2次以上陽性，才能診斷APS（推薦級別B，證據(jù)水平2a）；（2）推薦對高度懷疑APS，而標(biāo)準(zhǔn)aPLs陰性的患者，進行非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的檢測，包括抗β2GPⅠ結(jié)構(gòu)域1抗體（推薦級別B，證據(jù)水平2b）、抗PS/PT抗體、抗PE抗體以及抗膜聯(lián)蛋白A5抗體等；（3）推薦對RSA患者，常規(guī)進行血清Hcy檢測，Hcy升高，為了明確原因可進行葉酸、維生素B酸、維生素B以及葉酸代謝基因等檢測（推薦級別B，證據(jù)水平2c）；（4）AID和自身抗體異常與PTS：妊娠丟失或反復(fù)妊娠丟失可能是妊娠合并自身抗體陽性或AID的首發(fā)臨床表現(xiàn)?！緦＜矣^點及建議】（1）推薦對RSA患者常規(guī)進行相關(guān)自身抗體的篩查，包括ANA、可提取核抗原抗體（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗體、標(biāo)準(zhǔn)aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亞型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亞型）、類風(fēng)濕因子（rheumatoidfactor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒細(xì)胞抗體（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、補體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推薦級別B，證據(jù)水平2b）；推薦對RSA合并自身抗體陽性或自身免疫病者，常規(guī)進行凝血功能篩查（推薦級別B，證據(jù)水平2b）。RSA合并PTS篩查與評估針對RSA患者，2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識推薦首先進行常用的凝血指標(biāo)篩查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚體等，有條件的實驗室可根據(jù)病因開展不同的凝血項目檢測甚至基因檢測。臨床根據(jù)患者的病史、典型的臨床表現(xiàn)即可進行診斷。治療及監(jiān)測·治療：對于各種病因所致的PTS合并RSA患者，治療目的在于減少或消除血栓栓塞事件的風(fēng)險，減少流產(chǎn)以及各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善妊娠結(jié)局。針對PTS和自身免疫異常所致的RSA，目前認(rèn)為使用抗凝和/或抗血小板治療能明顯改善妊娠結(jié)局。·監(jiān)測：對RSA合并PTS的監(jiān)測包括對抗凝藥物使用的監(jiān)測、妊娠期母體的監(jiān)測和胎兒的監(jiān)測。在RSA合并PTS、自身免疫異常患者使用LMWH或LDA等治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，在保證抗凝或抗血小板效果的同時，以最大限度減少不良反應(yīng)的發(fā)生?？偨Y(jié)：本共識檢索國內(nèi)外有關(guān)領(lǐng)域的文獻，并進行篩選和分析，從PTS的定義及分類、PTS與RSA發(fā)生原因及機制、RSA合并PTS篩查、評估以及治療及監(jiān)測等進行了全面的梳理及歸納，形成本共識建議。對于臨床上合并多種因素導(dǎo)致RSA的PTS的分析，本文未納入討論；抗凝藥物使用時，對原發(fā)病因的治療及劑量標(biāo)準(zhǔn)、停藥時間和判斷標(biāo)準(zhǔn)等未進行詳細(xì)的說明，是本共識不足之處。隨著人們對RSA的病因?qū)W及發(fā)病機制研究的不斷深入，合并PTS診治將獲得更多的證據(jù)加以充實。本共識也將會不斷更新和完善，期待所有的臨床醫(yī)師在未來臨床實踐中共同努力，為RSA合并PTS診治的合理決策獻言獻策。2022年11月18日282
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