小兒生長激素缺乏癥

2024年最新身高體重對照表，你家孩子達標嗎生長發(fā)育狀況是衡量寶寶是否健康成長的標準，所以很多媽媽都非常關心寶寶的身高、體重，甚至有些媽媽只要看著寶寶稍微有點輕，就十分擔心。其實每一個寶寶都具有特異性，所以寶媽需要根據寶寶出生時的生長發(fā)育為寶寶制定一個專屬的生長曲線。下面我們一起來看看寶寶的身高、體重的發(fā)育情況吧

門診經常有家長，希望孩子長高，想給矮小的孩子打生長激素，但又擔心有副作用。那么，生長激素到底有沒有副作用？有什么副作用呢？北京協和醫(yī)院內分泌科潘慧教授，2024年5月27日，在最新發(fā)表的論文《重組人生長激素臨床應用的安全性思考》中，對生長激素的安全性及副作用，做了全面的梳理。現摘取學習并匯總患者非常關心的部分重點內容如下：1、生長激素（rGH）確實能讓孩子長高嗎？重組人生長激素（rGH）治療，最早是在1985年開始，目前臨床已應用了將近40年，確實可以改善身高。但不是所有想長高的孩子，都適合使用生長激素。2、什么樣的孩子可以使用生長激素？經過多年的研究驗證，陸續(xù)有慢性腎功能不全、Turner綜合征、Prader-Willi綜合征、小于胎齡兒、特發(fā)性身材矮?。↖SS）、矮小同源盒基因缺陷、Noonan綜合征等多種原因導致的身材矮小在國內外獲批為生長激素適應證。上述這些疾病的孩子是可以使用生長激素的。3、我家孩子不是上述適應癥的疾病，就是單純矮而已，可以打生長激素嗎？內分泌科的實際臨床環(huán)境中，除了面對不同適應證患者，還可能會遇到超適應證應用的情況，如未達到身材矮小標準，但基于對身高的要求而接受生長激素治療的兒童。在廣泛的生長激素應用下，重新思考其安全性問題對于規(guī)范化生長激素治療具有重要意義。該文基于指南/共識中的安全性警示和現有研究證據梳理不良事件的發(fā)生概況和風險控制措施，同時，期望該文能夠幫助臨床規(guī)范化生長激素治療。4、生長激素有沒有副作用？有什么副作用？國內外指南/共識中明確指出在生長激素治療期間，可能出現的安全性事件包括顱內高壓、股骨頭骨骺滑脫癥、脊柱側彎、糖代謝異常和糖尿病惡化、腫瘤再生和/或復發(fā)等。5、打生長激素期間，可能的副作用,可以詳細講講嗎？5.1過敏1）皮疹或過敏可發(fā)生在生長激素注射后10~30min內或數周。2）若過敏反應輕微，通常無需特殊處理；3）若出現瘙癢性皮疹、口唇發(fā)紺等嚴重過敏反應，需及時就醫(yī)接受抗過敏治療，一般5~7d左右可治愈，此期間酌情考慮是否暫停生長激素治療。4）存在潛在皮膚病如特應性皮炎、扁平苔蘚或銀屑病等患者，皮膚病加重或過敏風險可能增加。5.2顱內高壓1）顱內高壓通常發(fā)生在治療的最初幾個月，約60％的顱內高壓發(fā)生在治療后的前6個月內（通常在0.1年和1.3年之間，少數患者在治療2年后才出現）。2）即使未接受生長激素治療的患者，在GH分泌恢復的加速生長期也可能會發(fā)生顱內高壓。3）良性顱內高壓通常是可逆性的，間斷停藥或減少劑量后癥狀會消失。4）癥狀重的必要時可采取降顱壓措施，如給予小劑量的脫水劑或利尿劑等。5）大多數情況在停止生長激素治療后得到解決，并且在重新開始生長激素治療后沒有出現復發(fā)。6）國外兒童和青少年GH與胰島素樣生長因子1（insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）治療指南（以下簡稱“國外指南”）建議可以較低劑量重新開始生長激素治療，通常不會導致復發(fā)。7）國內生長激素兒科臨床規(guī)范應用建議和國外指南均指出器質性生長激素缺乏癥、TS和慢性腎功能不全患者的顱內高壓發(fā)生率較高，以及KIGS數據狀腺功能庫中還顯示PWS患者的發(fā)生率也較高；同時，超重、肥胖也是發(fā)生良性顱內高壓的重要風險因素，這些高風險患者臨床需重點關注。5.3甲功異常1）甲減通常發(fā)生在生長激素治療初數月內甚至治療1年后。2）其發(fā)病機制可能歸因于生長激素治療導致的甲狀腺激素代謝改變。3）臨床中為減少甲減的發(fā)生，在開始生長激素治療前需全面評估甲狀腺功能，若存在甲狀腺功能低下，應先調整甲狀腺功能至正常，再起始生長激素治療。同時治療過程中注意監(jiān)測，每3個月復查。若出現FT3、FT4水平低于正常，考慮左甲狀腺素治療，并根據血清FT3、FT4、促甲狀腺激素水平進行生長激素劑量調整［2］。4）此外，PWS患者需被特別關注，甲減是此類患者的常見特征，與是否接受生長激素治療無關，建議所有PWS患者在診斷時和每年隨訪期間均應定期檢查甲狀腺功能。5）需要注意的是，筆者在臨床中曾遇到一例生長激素治療后出現甲狀腺功能亢進的病例，盡管尚無法明確甲狀腺功能亢進是否與生長激素治療有關，但臨床治療中仍需關注這一潛在的不良事件。5.4　股骨頭骨骺滑脫癥1）股骨頭骨骺滑脫癥的平均發(fā)生時間為2.7年，國外指南指出SCFE的中位發(fā)生時間為生長激素治療后0.4~2.5年。2）股骨頭骨骺滑脫癥的發(fā)病機制可能與以下兩種情況有關：其一，可能歸因于生長激素使用劑量較高。研究顯示，與接受生長激素治療的所有患者相比，發(fā)生SCFE的患者生長激素平均使用劑量較高［30.9~38.6μg/（kg·d）vs43.7?μg/（kg·d）］，從而可能導致與SCFE相關的生長速度加快或急性關節(jié)變化。其二，可能與生長激素治療導致的生長速度加快有關。理論層面推測，生長激素治療后生長速度加快降低了骨骺板對剪切應力的抵抗力，增加SCFE罹患風險。但現有證據顯示生長激素治療似乎未顯著增加SCFE的發(fā)生風險。研究顯示，在接受生長激素治療的總體人群中，SCFE發(fā)病率為73.4/10萬治療年。3）與其他適應證相比，Turner、慢性腎功能不全和器質性生長激素缺乏患者的發(fā)病率較高。因此，這三類患者在治療前和治療期間需進行密切監(jiān)測。4）但TS本身是SCFE的風險因素，與生長激素治療無關。5）此外，多種風險因素也會增加基線SCFE發(fā)生風險，例如肥胖、內分泌疾病、既往接受過化療/放療治療等。臨床面對高風險患者時，治療前應先進行髖關節(jié)X線檢查，檢查結果異常的患兒治療期間不鼓勵劇烈運動，并嚴密隨訪患兒有無出現跛行、髖關節(jié)或膝關節(jié)疼痛等，必要時需介入骨科?？茣\。5.5　糖代謝異常1）生長激素治療會在一定程度上影響糖代謝，其可能原因是GH拮抗胰島素的抗脂解作用會促進胰島素抵抗，通過增加糖原分解導致肝臟胰島素敏感性降低，進而影響葡萄糖平衡。2）但多數糖代謝異常為暫時可逆的，極少發(fā)展為糖尿病。3）目前的證據尚不能表明生長激素長期治療會增加糖尿病發(fā)生風險。即使在有2型糖尿病家族史的GHD患者中，糖尿病風險也沒有增加。4）臨床中應對患者進行分層管理。遺傳因素、糖尿病、高血脂、肥胖等代謝性疾病家族史，是糖代謝異常的高危因素；TS、PWS和SGA是發(fā)生2型糖尿病的高危人群。以上患者在治療過程中均應密切監(jiān)測血糖，若血糖高于10mmol/L需介入胰島素治療，當胰島素劑量達到150IU/d以上仍不能有效控制血糖時，可考慮停用生長激素。5）此外，筆者認為基線糖化血紅蛋白高于正常值時，在生長激素治療的某個階段出現血糖升高的可能性較高，此類患者也需加強監(jiān)測。6）對于已經罹患糖尿病的患者，國內共識建議，如有必要可以在常規(guī)糖尿病治療的基礎上進行生長激素治療，從0.1~0.2mg/d的小劑量開始，治療期間加強血糖監(jiān)測，若糖尿病惡化，考慮調整胰島素和/或降糖藥物劑量或停止生長激素治療，并在重新恢復生長激素治療前優(yōu)化降糖方案。5.6　脊柱側彎1）脊柱側彎的發(fā)病機制尚不明確，國外指南指出，生長激素治療期間出現的脊柱側彎可能是由于快速生長所致，而不是生長激素本身的直接不良反應。2）脊柱側彎的發(fā)病率似乎不是很高。3）脊柱側彎是TS和PWS患者的常見特征，與是否接受生長激素治療無關。4）臨床中對于基線脊柱側彎風險較高的TS和PWS患者，應在治療前先行常規(guī)檢查判斷是否存在脊柱側彎風險，使用過程中告知家長監(jiān)督孩子的坐姿，保持坐姿端正。5）Cobb角是評估脊柱側彎嚴重程度的重要指標，我國《兒童青少年脊柱彎曲異常防控技術指南》指出，Cobb角≥10°定義為脊柱側彎，此類患者需及時轉診至骨科或?？崎T診，同時俯臥試驗提示脊柱前凸異常、脊柱后凸異常的患者也需及時轉診。5.7　治療相關腫瘤風險5.7.1腫瘤復發(fā)國內共識表明，尚無明確數據說明生長激素治療可能誘發(fā)或加速腫瘤（垂體區(qū)/鞍區(qū)）復發(fā)。2）臨床中為規(guī)避腫瘤復發(fā)風險，應注重以下兩點。首先，所有患者均應詳細詢問既往史，有腫瘤既往史的患者需綜合考慮腫瘤惡性程度、進展狀態(tài)，慎用生長激素治療。尤其垂體腫瘤、顱咽管瘤等自身復發(fā)率較高的腫瘤。其次，把握生長激素治療時間。國外指南表明，在腫瘤治療結束后，若沒有證據顯示存在腫瘤進展，標準等待期為12個月，可開始生長激素治療。3）國內專家建議，絕大多數腫瘤復發(fā)在最初2年內，因此不提倡顱部腫瘤患者在放療后2年內進行生長激素治療。4）國內建議的腫瘤患者起始生長激素治療時間相對滯后，因為隨時間延長腫瘤復發(fā)的可能性逐漸變小，未來仍需開展更多研究探索腫瘤患者起始生長激素治療的最佳時機。5）關于治療劑量，生理劑量的生長激素不會促進腫瘤復發(fā)，但過程中應定期（3~6個月）復查鞍區(qū)MRI。6）對于骨骺未閉合的兒童，建議劑量為0.07~0.1IU/（kg·d）。7）臨床面對腫瘤患者，需綜合考慮個體情況如手術切除范圍和病理結果以及相關指南/共識推薦意見，做出最優(yōu)決策（包括是否需要生長激素治療、具體治療方案等）。5.7.2　新發(fā)腫瘤、繼發(fā)腫瘤1）與生長激素治療相關的腫瘤風險可能與高IGF-1、高GH水平有關。2）GH或IGF-1在腫瘤的發(fā)生中可能起到促進的作用，而非致病作用。3）對于新發(fā)腫瘤風險，多國長期隨訪研究表明，生長激素治療不會增加無風險因素患者的新發(fā)腫瘤或新發(fā)白血病發(fā)生風險。對于繼發(fā)腫瘤風險，國外指南表示，在有腫瘤既往史的患者中，與未接受生長激素治療的患者相比，接受生長激素治療（尤其接受放療時）可能會略微加速繼發(fā)腫瘤的發(fā)生，但似乎不會增加繼發(fā)腫瘤的總體發(fā)生風險。多國前瞻性研究結果證實，生長激素治療未增加繼發(fā)腫瘤發(fā)生率，在有腫瘤既往史的患者中，接受與不接受生長激素治療的繼發(fā)腫瘤發(fā)病率分別為5%、7.9%。4）臨床為盡可能減少腫瘤的發(fā)生風險，首先需排除禁忌證。國內共識明確指出，活動性惡性腫瘤患者不應接受生長激素治療。5）此外，以下患者需謹慎使用生長激素治療，若接受治療應密切隨訪并監(jiān)測：（1）有腫瘤既往史（繼發(fā)腫瘤的高風險人群），綜合考慮腫瘤惡性程度、進展狀態(tài)；（2）無腫瘤既往史但是有腫瘤家族史尤其具有遺傳傾向的腫瘤家族史（新發(fā)腫瘤的高風險人群）；（3）IGF-1或GH水平較高的患者（與腫瘤的發(fā)病率相關）；（4）NS患者尤其是攜帶PTPN11基因突變的患者，NS患者發(fā)生白血病和某些實體瘤的風險更高，而PTPN11基因突變患者罹患癌癥的風險較普通NS患者高3.5倍。臨床中建議在開始生長激素治療前仔細詢問患者相關信息，若滿足以上條件，建議完善各項檢查（頭顱MRI、腫瘤相關指標等），謹慎考慮并與患者進行充分溝通，同時治療期間進行長期的密切監(jiān)測。5.8　治療相關死亡風險1）結合多項研究，大多數患者的死亡原因與生長激素無關，且與生長激素的平均日劑量或累積劑量無關。但SAGhE研究在分析特定病因死亡率時發(fā)現，循環(huán)系統(tǒng)疾病導致的死亡風險顯著增加，尤其腦血管疾病亞類。考慮到GH過量和不足都與心血管風險增加有關，臨床治療時建議不要超劑量應用生長激素。2）同時長期接受生長激素治療期間，應注意監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、心血管疾病等相關指標。對于死亡風險因素，腫瘤是主要的死亡原因之一，部分患者可能存在猝死風險，如TS患者（可能出現主動脈夾層/破裂）、PWS患者（可能出現呼吸衰竭）、過度肥胖患者等。6、打生長激素治療期間，安全嗎？1）生長激素治療期間不良事件發(fā)生率相對穩(wěn)定，生長激素治療的總體安全性良好。2）生長激素治療后的2~3年需重點關注：強調在整個治療過程中持續(xù)監(jiān)測的重要性，除了生長發(fā)育指標外，還需監(jiān)測實驗室檢查指標、不良反應等，實驗室檢查指標包括甲狀腺功能、血清IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白3）空腹血糖、胰島素、肝腎功能、腎上腺皮質功能、糖化血紅蛋白、垂體MRI等，復查頻率各異，具體可參照《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議》，包括不同適應證患者的生長激素治療劑量。?7、可以總結一下，生長激素治療安全嗎？綜上，目前已發(fā)表的大量研究提供了生長激素治療具有良好安全性的證據，不良事件的發(fā)生相對罕見。因此，生長激素治療仍然是獲益大于風險，臨床應用中不應放大其安全性問題，熟悉在治療過程中有可能出現的不良反應，做好臨床規(guī)范應用、規(guī)范監(jiān)測，可保證治療的安全性。對于家長自覺患兒生長發(fā)育緩慢而要求接受生長激素治療的情況，臨床醫(yī)生應充分了解患兒基本情況，考慮安全的前提下合理用藥，切忌盲目應用。參考文獻：1、潘慧，杜紅偉.重組人生長激素臨床應用的安全性思考.中國當代兒科雜志，2024，26（5）：444-449.2、基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議[J].中華兒科雜志,2013.

生長激素缺乏癥(GHD)是由于垂體前葉分泌的生長激素不足所導致的一種內分泌代謝性疾病，主要以身材矮小為突出癥狀。該疾病主要由于先天性基因變異、垂體前葉的某些疾病、損傷或手術切除等因素導致生長激素分泌不足而引起。早期識別及早期治療GHD是非常必要的。2024年1月，中華兒科學雜志發(fā)表了最新版《中國兒童生長激素缺乏癥診治指南》，現梳理部分重點內容如下：一、精氨酸聯合可樂定或左旋多巴等一次性聯合激發(fā)試驗是否可以常規(guī)應用于疑似生長激素缺乏癥（GHD）患兒的診斷?1、推薦意見：建議將精氨酸聯合可樂定或左旋多巴等一次性聯合激發(fā)試驗作為疑似GHD患兒診斷的常用方法。2、推薦說明：當前證據顯示，一次性聯合激發(fā)試驗在整體時間、采血時間間隔、診斷閾值等方面具有臨床可行性。通過已有證據結合專家組臨床經驗，綜合考慮下建議將一次性聯合激發(fā)試驗作為疑似GHD患兒的常用診斷方法。不能應用一次性聯合激發(fā)試驗時，可選擇其他藥物進行序貫激發(fā)試驗。根據GHD診斷的臨床經驗，世界范圍內尚未就GHD的確診性診斷達成一致，我國通過激發(fā)試驗診斷GHD的生長激素激發(fā)峰值仍然定義為＜10μg/L,完全性GHD的峰值為＜5μg/L,嚴重GHD通常定義為＜3μg/L。但是在實際臨床試驗及文獻數據中，精氨酸聯合可樂定一次性聯合激發(fā)試驗的激發(fā)峰值要低于精氨酸聯合左旋多巴一次性聯合激發(fā)試驗，澳大利亞、新西蘭、加拿大、大多數歐洲國家和日本等國已有建議GHD診斷閾值修改為＜7μg/L。所以在精氨酸聯合可樂定一次性聯合激發(fā)試驗中，對于激發(fā)峰值在6~10μg/L的患兒，要根據患兒身高水平及生長速率等臨床情況審慎診斷。3、實施建議：不同聯合激發(fā)試驗生長激素峰值及出現時間存在差異。(1)精氨酸聯合可樂定一次性聯合激發(fā)試驗：GHD患兒激發(fā)后峰值多波動于2.67~4.70μg/L,非GHD的矮小患兒生長激素多波動于6.70~15.20μg/L。(2)精氨酸聯合左旋多巴一次性聯合激發(fā)試驗：GHD患兒激發(fā)后峰值多波動于2.96~8.14μg/L,非GHD的矮小患兒則多波動于12.61~17.23μg/L。(3)胰島素低血糖興奮試驗聯合其他藥物的序貫激發(fā)試驗：GHD患兒激發(fā)后峰值多波動于2.25~5.88μg/L,非GHD的矮小患兒多波動于8.80~16.20μg/L。二、針對確診為生長激素缺乏癥且接受生長激素治療的患兒，是否推薦在治療過程中依據IGF-1值調整劑量方案?1、推薦意見：基于證據現狀，建議確診為GHD且接受生長激素治療的患兒，在治療過程中監(jiān)測IGF-1值并結合以下情況進行劑量調整(低質量證據，弱推薦)。1）若發(fā)現患兒的IGF-1水平異常降低，則需結合生長速率、生長激素使用劑量、生長激素注射方法及部位等指標評估后再制訂劑量調整方案；2）若發(fā)現患兒的IGF-1水平持續(xù)異常增高(超過同年齡同性別IGF-1水平+2.5SDS),則需調整生長激素劑量及方案以降低不良反應的發(fā)生風險。實施建議：1)在治療前，需對患兒進行IGF-1基線水平的測定，作為后續(xù)治療過程的參照。2)治療過程中建議每3~6個月對患兒進行一次IGF-1水平監(jiān)測，并綜合考量年齡、性別、營養(yǎng)狀況、身高及生長速率等臨床特征，同時注意監(jiān)測生長速度、胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP3)、血糖、肝功能、甲功等生化指標，從而全面了解患兒生長狀態(tài)以及潛在的不良反應發(fā)生風險，更好地評估治療效果。3)IGF-1監(jiān)測結果解讀應謹慎，需要考慮到青春期、營養(yǎng)水平和肝臟狀況等干擾因素等。具體以醫(yī)生意見為準。三、針對確診為GHD的患兒，相對于短效生長激素，是否推薦長效生長激素治療?1、推薦意見：基于證據現狀與綜合考量，臨床專家組認為長效和短效生長激素的療效和安全性相當，兩者都GHD患兒臨床可選擇的治療方案(有條件推薦)。在選擇生長激素治療方案時，應考慮患兒的年齡、病程、生長發(fā)育狀況，患兒及家庭的心理接受度、經濟狀況以及對治療依從性的要求等因素。2、利弊分析：研究證據顯示，相比于短效生長激素，長效生長激素治療可能會在患兒身高和年生長速度上帶來微小至小程度的獲益，并可能會略微降低頭痛等不良事件的發(fā)生風險。但在總不良事件的發(fā)生風險上可能會略有影響、甲狀腺功能異常、嚴重不良事件的發(fā)生風險造成輕微的影響。根據臨床實踐經驗，無論是長效還是短效生長激素，都可能出現個別患兒的藥物耐受性問題或對治療反應不良等問題。臨床專家組綜合考慮后認為長效生長激素相比于短效生長激素，在療效和安全性上無顯著差異。相比于短效生長激素，長效生長激素可以降低注射頻率(由每日注射降為每周注射),有助于減輕患兒的心理負擔以及家庭的照顧負擔，從而提高患兒及家庭的依從性。但是長效生長激素的價格較高，可能會增加患兒家庭的醫(yī)療費用負擔,部分患兒家庭可能由于經濟狀況無法接受長效生長激素治療。實施建議：1)在對患兒進行生長激素治療前，醫(yī)生應通過完整的臨床評估和檢查來確診GHD，個體化選擇生長激素的類型及起始方案。2)短效生長激素為重組人生長激素,青春期前患兒起用劑量建議為0.1U/(kg·d),重度GHD患兒或合并其他內分泌激素缺乏者可從更低劑量0.075U/(kg·d)開始起用，青春期啟動后的患兒可適當增加起用劑量0.1~0.15U/(kg·d)。3)長效生長激素中僅有聚乙二醇化類重組人生長激素在國內獲批，其適應證包括GHD,其他類型藥物均為國外上市或仍在臨床試驗或藥物研發(fā)階段。因此國內對于長效生長激素的臨床應用經驗基本來源于聚乙二醇化類重組人生長激素，其起用劑量為0.2mg/(kg·周),對于嚴重GHD患兒或合并其他內分泌激素缺乏者建議從0.14mg/(kg·周)的低劑量開始起用，后續(xù)可以按照個體差異酌情調整劑量。具體以醫(yī)生意見為準。參考文獻：中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中國兒童生長激素缺乏癥診治指南[J].中華兒科雜志,2024,62(01):5-11.

轉載自：中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中國兒童生長激素缺乏癥診治指南.中華兒科雜志,2024,62(1):5-11.通信作者：傅君芬浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院內分泌科Email：fjf68@zju.edu.cn圖片及資料來自于Bing.cn，感謝原圖作者。

一、概述生長激素缺乏癥是由于腺垂體合成和分泌生長激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子結構異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，或由于其他原因導致的生長激素缺乏?；颊呱砀咛幱谕挲g、同性別正常健康兒童生長曲線，呈勻稱性身材矮小，智力發(fā)育正常。根據生長激素缺乏的發(fā)生原因不同，分為不同的類型。（一）按照生物大分子異常類型分類?分為4類。1.GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥(IGHD)；2.垂體Pit-l轉錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，臨床上表現為多種垂體激素缺乏。3.分子結構異常?GH分子結構異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，但呈現GH抵抗或胰島素樣生長因子-1抵抗，血清GH水平不降或增高，是較罕見的遺傳性疾病。4.按遺傳方式分為I(AR)、Ⅱ(AD)及Ⅲ型(X連鎖)。（二）按照生長激素缺乏原因分類?主要分3類。1.原發(fā)性生長激素缺乏癥是由于生長激素神經分泌功能障礙，或者遺傳性生長激素缺陷引起的，包括生長激素基因缺陷引起的生長激素缺乏，下丘腦-垂體發(fā)育異常。2.獲得性生長激素缺乏癥系由于產傷、新生兒窒息、顱內腫瘤、顱內感染、放射性損傷、創(chuàng)傷、浸潤病變等引起。3.暫時性生長激素缺乏癥包括體質性青春期生長延遲，社會心理性生長抑制。（三）按病因分類下丘腦垂體功能障礙或靶細胞對GH無應答反應等均會造成生長落后，根據病因可分為以下幾類。1.原發(fā)性生長激素缺乏主要分兩類。（1）下丘腦垂體功能障礙：垂體不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長激素合成和分泌障礙，有些伴有視中隔發(fā)育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏癥的發(fā)病例比垂體功能不足導致發(fā)病者要多。因神經遞質神經激素功能途徑缺陷，導致GHRH分泌不足引起的身材矮小者，稱生長激素神經分泌功能障礙(GHND)，這類患兒在GH藥物刺激試驗中GH峰值>10μg/L。（2）遺傳性生長激素缺乏(HGHD)：因GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥；因垂體Pit-l轉錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，臨床上表現為多種垂體激素缺乏。還有少數矮身材兒童是由于GH分子結構異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，是較罕見的遺傳性疾病。2.繼發(fā)性?多為器質性，常繼發(fā)于下丘腦垂體或其他顱內腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等。3.暫時性?體質性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等，均可造成暫時性GH分泌功能低下。當外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后，即可恢復正常。???本文簡介的是單純性生長激素缺乏癥，即遺傳性生長激素缺乏癥(HGHD)--由于生長激素基因GH或生長激素釋放激素受體基因GHRHR突變，導致生長激素缺乏癥。主要臨床表現為身材矮小、生長障礙、青春發(fā)育期延遲、代謝紊亂，神經、精神功能紊亂和心、腎功能異常，骨成熟發(fā)育延遲和骨代謝異常及凝血機制異常等。二、臨床表特征根據發(fā)病時間早晚不同的臨床表現，可分為以下幾期。1.胎兒期?胎兒期就出現生長激素缺乏，胎兒生長并不依賴于生長激素，患兒在宮內生長狀態(tài)不受影響，其出生時身長和體重正常偏低。2.新生兒和嬰兒期?新生兒可出現小陰莖，也可能有低血糖或膽汁淤積性黃疸。出生后數月生長速度開始下降，到6個月時身長可低于同年齡。病情較輕癥患兒可能隨著年齡增長，臨床癥狀越來越顯著，骨骼生長速度為正常兒童的一半，乳牙發(fā)育遲緩。3.兒童期?體征明顯如下。（1）生長速度緩慢。（2）身材矮小。身高比同年齡、同性別正常兒童身高均值矮兩個標準差，身體各部比例正常，骨齡遲緩。（3）皮下脂肪相對較多。（4）面容幼稚，臉面骨生長落后于顱骨，前額膨出、塌鼻梁；面中部發(fā)育不全，小下巴，換牙延遲。4.青春期?第二性征發(fā)育常延遲，男孩達16歲、女孩14歲可仍無第二性征發(fā)育，喉結小，聲音尖細；有青春期發(fā)育者，身材增長速度低于正常兒童。5.成年期?脂肪組織明顯增多，尤其腹部及其內器官脂肪過多，肌組織減少，肌輕度減退，骨密度減低，骨折風險增加，伴有心血管、腎疾病的風險增加。三、遺傳方式與致病基因遺傳性生長激素缺乏癥分為3種類型。1.??I型為常染色體隱性遺傳，分為IA和IB兩個亞型。（1）IA亞型系GHI缺失或突變所致，GHI定位于17q23.3區(qū)域。GHI缺失造成垂體不能合成和分泌生長激素，產生嚴重的IA型生長激素缺乏，臨床上表現為出生后生長嚴重落后，智力正常，不伴其他垂體功能缺陷，治療中易產生抗體。（2）IB亞型臨床表現類似IA型，可測到微量的生長激素，外源性rhGH治療不產生抗體。主要是GHI的剪切位點突變、復合雜合移碼突變或純合無義突變。2.Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，系GHI突變所致，導致生長激素分泌小泡成熟缺陷及垂體前葉發(fā)育不全。GHI雜合錯義突變可導致GH分泌減少，表現出生長激素缺乏癥癥狀，血中生長激素水平可能為正常水平。3.Ⅲ型?為X-連鎖隱性遺傳生長激素缺乏癥，常出現血漿丙種球蛋白缺乏癥，可能與位于Xq27.1區(qū)域的SOX3及位于Xq22.1區(qū)域的BTK等基因相關。4.少數病例與GHRH基因或HESXI基因突變相關。四、遺傳咨詢1.確定患者咨詢者家系中本病患者的臨床診斷，建立遺傳咨詢檔案。2.繪制咨詢者的家系圖分析遺傳規(guī)律。3.明確先證者基因突變對本病患者相關基因復核，確證突變類型并，對其父母親進行驗證，明確突變基因的來源。4.獲得基因根據遺傳方式為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳或X-連鎖遺傳進一步咨詢。五、產前診斷1.審核確認先證者?臨床表型及相關基因致病性變異的位點，判斷遺傳方式。對先證者父母做相關基因位點的驗證，評估再發(fā)風險。2.羊水穿刺檢查在攜帶者妊娠時進行胎兒細胞的與本病相關基因檢測，當確認胎兒有與先證者相關基因相同致病突變時，提示是患胎，告知患胎父母相關病情、需長期激素補充治療、花費高，有遠期并發(fā)癥風險?；純褐橇φ?，有生育能力，可正常進行社會生活。3.父母相關基因致病性突變攜帶者可選擇進行植入前遺傳學檢測，規(guī)避本病的遺傳。4.患兒出生后?監(jiān)測血清生長激素及隨后的生長發(fā)育水平，隨訪和記錄。