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周巧利副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 內分泌遺傳代謝科 糖原累積病是一組由于先天性酶缺陷導致的糖原代謝障礙性疾病，已知12種類型，其中糖原累積病1a型最常見。糖原累積病Ia型是一種常染色體隱性遺傳病，由于編碼葡萄糖-6-磷酸酶的基因G6PC突變所致。發(fā)病機制葡萄糖-6-磷酸酶在肝臟、腎臟、小腸等組織中表達。G6PC基因變異導致葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，糖原分解和糖異生途徑受阻而發(fā)生嚴重低血糖。糖異生和糖酵解增加導致丙酮酸和乳酸堆積，單糖和雙糖利用障礙而通過旁路代謝轉化為乳酸，引起乳酸酸中毒。長期高乳酸血癥導致生長遲緩和骨質疏松。體內脂肪動員增加導致高脂血癥和脂肪肝。肝內糖原堆積和脂肪變性導致肝臟腫大。葡萄糖-6-磷酸堆積導致戊糖代謝增加導致嘌呤產生過多。嘌呤分解產生尿酸，體內乳酸、丙酮酸等可抑制腎小管對尿酸的分泌，引起高尿酸血癥。臨床表現多數患者在3～6月齡出現肝腫大、生長遲緩、低血糖及排便次數增多。長時間空腹、發(fā)熱、嘔吐腹瀉和感染等因素可能誘發(fā)急性期紊亂，包括嚴重低血糖、代謝性酸中毒和高乳酸血癥等，發(fā)生急性腦病、肝病、腎功能不全、肺動脈高壓和心功能衰竭，甚至死亡。慢性期還會出現（1）生長發(fā)育落后：面容幼稚，娃娃臉，身材矮小，腹部膨隆。（2）低血糖：多在空腹3～4h后發(fā)生低血糖，嬰幼兒期可以表現為哭鬧、蒼白、無力、多汗、睡眠差，甚至抽搐。（3）消化系統(tǒng)異常：肝臟明顯腫大，隨著年齡增長出現肝腺瘤。嬰幼兒期排便次數增多、稀便，嚴重高甘油三酯血癥可導致急性胰腺炎。（4）腎臟損害：代謝控制不良患者會出現進行性腎臟病變，直至終末期腎病。合并腎結石患者可有急性血尿伴或不伴腹痛發(fā)作。（5）血液系統(tǒng)異常：多合并小細胞低色素性貧血，合并多發(fā)肝腺瘤者常有明顯貧血。部分患者可表現為反復鼻出血等出血傾向。（6）心血管損害：與腎功能不全有關的高血壓。少數患者合并肺動脈高壓及肝臟門脈血管異常?；颊咂毡榇嬖诟吒视腿パY。（7）骨質疏松。（8）生殖系統(tǒng)異常：多數患者青春期延遲。部分患者合并多囊卵巢綜合征，但通常不影響生育。（9）黃瘤病：少數伴有持續(xù)嚴重高膽固醇血癥，罕見皮膚黃瘤病。實驗室及輔助檢查血生化、血氣分析、腹部超聲或CT、頭顱MRI、心臟B超、骨密度、基因檢測診斷對所有肝臟明顯腫大伴空腹低血糖的患者，均應警惕糖原累積病1a型的可能，典型表現為空腹3～4h后的低血糖、高乳酸血癥和以高甘油三酯血癥為主的高脂血癥和高尿酸血癥等代謝異常。檢出G6PC基因致病性變異是確診的關鍵。2024年12月16日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 龐貝病(Pompedisease)，又稱為Ⅱ型糖原貯積癥。1932年荷蘭病理學家Pompe首次報道本病，故常稱為龐貝?。≒ompe?。?。是一種由于缺乏酸性α-葡糖苷酶GAA所引起的罕見常染色體隱性遺傳溶酶體貯積病，由于GAA基因突變導致酶活性降低或缺乏，糖原不能分解而貯積在各種組織的溶酶體內，尤其以心肌、骨骼肌和平滑肌受累最為嚴重，引起肌肉病變、呼吸困難、肢體殘疾甚至死亡。神經系統(tǒng)與心腦血管也會受累,引起擴張性血管病、顱內動脈瘤等。發(fā)病率約為1/5萬～1/4萬。龐貝病癥狀1、嬰兒型IOPD經典的IOPD首先于1934發(fā)現，88％～100％的患者以肥厚性心肌病為特征，癥狀最早可在1.6個月時出現，包括心臟擴大、充血性心力衰竭、呼吸抑制、肌張力下降、喂養(yǎng)困難等癥狀。疾病進展迅速，92％患者于1歲前夭折。小部分IOPD患者為不典型嬰兒型，在1歲以內出現癥狀，進展緩慢，但心肌病癥狀較輕或不表現。2、遲發(fā)型LOPDLOPD以近端肌與呼吸肌無力為特征，通常不伴有心肌病，10～60歲均可發(fā)病，病情進展迅速，患者最終喪失步行能力，死于呼吸衰竭。并發(fā)癥包括骨質疏松、脊柱側凸、脊柱強直綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、感覺神經性耳聾、胃腸功能失調、疼痛和疲勞，延髓肌也會受累，造成發(fā)音困難、吞咽困難等。龐貝病病因龐貝病致病基因GAA位于17q25.3，含20個外顯子，基因突變可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細胞溶酶體內，導致細胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過565種。龐貝病檢查檢查1、血清肌酶測定：血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉移酶（AST）和丙氨酸轉移酶升高。2、心臟檢查：超聲心動圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現為擴張型心肌病。3、肌電圖檢查：多為肌源性損害，可出現纖顫電位、復合性重復放電、肌強直放電，運動單位電位時限縮短、波幅降低等。4、肌肉活檢病理檢查：肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進行。5、GAA活性測定?GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點，可用作篩查和一線診斷方法。6、基因分析GAA基因檢測，檢出2個等位基因致病突變有確診意義。龐貝病治療1.對癥治療①心血管系統(tǒng)疾病早期表現為左室流出道梗阻，應避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負荷的藥物如ACE抑制劑；但在疾病后期出現左室功能不全時可適當選用。②呼吸系統(tǒng)積極預防和控制呼吸道感染，出現睡眠呼吸障礙時給予持續(xù)正壓通氣（CPAP）、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣（BiPAP）治療。出現嚴重呼吸功能衰竭時給予侵入性機械通氣治療。[2-3]2.替代治療2006年ERT的面世具有里程碑式意義，許多患者因此得以存活。治療使用重組人α-葡萄糖苷酶能減小心臟體積，維持心臟正常泵血功能，增強肌肉功能和力量，并減少糖原的蓄積。嬰兒型患者要盡早使用ERT，可以明顯改善生活質量和延長生存時間。晚發(fā)型患者出現癥狀前，應每隔6個月評估肌力和肺功能，一旦出現肌無力和（或）呼吸功能減退或CK升高，應盡早開始酶替代治療。3.基因治療腺病毒載體進行肝臟靶向基因傳遞治療，肝臟誘導免疫豁免的特性有益于增加對GAA的免疫豁免。應用該治療方法的GAA基因敲除鼠血液中已檢測出穩(wěn)定的GAA酶分泌量，類似的基因治療方法也已成功治療B型血友病犬。基因靶向治療克服了ERT治療期長、頻繁注射的缺點，能夠有效增加酶含量，增強肌肉力量。基因治療方面的基礎研究百花齊放，基因靶向治療是時下熱點，這對人類早日攻克龐貝病有著重大的意義。相關藥物Nexviazyme、Myozyme?部分診療機構北京大學第一醫(yī)院?袁云主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師擅長：周圍神經病、肌營養(yǎng)不良、肌炎、代謝性肌肉病、遺傳性腦血管病?；虻闹虏⌒苑治?，基因診斷。出診科室：神經內科出診時間:周一上午，周二上午，周四下午時間變動以科室公布為準北京協和醫(yī)院邱正慶主任醫(yī)師，碩士生導師擅長：遺傳代謝性肝病(糖原累積癥、肝豆狀核變性等)的診治和產前診斷，畸形綜合癥的診斷和咨詢，兒科疑難病的診斷和咨詢。出診地點：兒科出診時間：周一全天、周二上午、周三全天時間變動以科室公布為準相關組織?龐貝氏罕見病關愛中心成立于2011年7月，由龐貝病患者及其家屬等自發(fā)成立，是一個從事公益性、非盈利性社會工作的民間公益組織。日常注意事項1、本病麻醉風險高，應盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。2、營養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。3、遺傳咨詢該病為常染色體隱性遺傳病。患者父母再次生育再發(fā)風險為25％。應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產前診斷。2022年07月15日2366
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李照主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 肝膽外科 遺傳代謝性肝病，需要做肝移植么？我一個很好的同學，也是一個3歲孩子的爸爸，打電話跟我咨詢，說孩子最近吃東西不香，去醫(yī)院檢查發(fā)現肝臟腫大，轉氨酶高，問怎么回事。平時對兒童肝臟疾病見的不多，我起先按照成人肝病的診斷思路進行篩查，建議他帶孩子去醫(yī)院化驗肝炎病毒、自身免疫抗體等常見引起肝功能異常的病因，結果都是陰性的，隨后才想到有沒有可能是代謝性肝病的可能，建議他進一步檢查血清銅藍蛋白、血糖、血脂等指標，指標提示患兒有低血糖，初步考慮糖原累積癥可能，最后進行了肝穿刺活檢和基因檢測后明確診斷糖原累積癥Ⅰ型。因同學知道我是搞肝移植的，馬上問我這種情況需不需要做換肝，一下把我問住了，因為我對于兒童代謝性肝病確實了解的不多，我答應回去好好讀讀書再來回復他，這篇小文章也算是留給自己的家庭作業(yè)了，今天我們就聊聊遺傳代謝性肝病—糖原累積癥的一些特點和治療原則。什么是糖原累積癥？我們都知道葡萄糖是我們人體能量代謝的原材料，而糖原是葡萄糖的貯存形式，是機體需要葡萄糖時的緩沖劑，即當食物產生的葡萄糖過多時就會變?yōu)樘窃瓋淦饋?，當體內葡萄糖耗竭時糖原就會分解為葡萄糖供機體所需。糖原能維持我們體內血糖的穩(wěn)定。糖原含量最豐富的是肝臟和肌肉。如果參與糖原合成、降解或調節(jié)的蛋白質發(fā)生基因突變，喪失其功能，就會導致多種遺傳性糖原代謝病，其中引起糖原儲存異常的疾病稱為糖原累積?。℅lycogen storage disease,GSD）。GSD分類方法主要是按照導致疾病的酶缺陷得到確認的年代順序進行編號。糖原累積癥I型(GSD-I)是一組由于葡萄糖-6-磷酸酶α系統(tǒng)缺乏導致的相關疾病，它是一種常染色體隱性遺傳病。糖原累積癥有什么臨床表現？因肝臟和肌肉中糖原含量最豐富，因此肝臟和骨骼肌也是糖原代謝病最常累及的部位。肝臟受累的糖原代謝病的主要表現為空腹低血糖和肝腫大，患者的癥狀隨著進食或給予葡萄糖而改善，患兒可能有體重增加不良，但發(fā)育往往正常。而肌肉受累的糖原代謝病的主要表現是肌肉痛性痙攣、運動不耐受和易疲勞、進行性肌無力和不同程度的心臟受累(心肌病和傳導障礙)。如果低血糖反復發(fā)作，可能會影響患兒神經系統(tǒng)發(fā)育，臨床表現矮小,幼稚面容。糖代謝紊亂會繼發(fā)其他代謝紊亂，例如引起高尿酸血癥、高脂血癥、高乳酸血癥等。它的長期并發(fā)癥包括肝腺瘤、痛風、腎功能損害、貧血、骨質疏松、卵巢囊腫、肺動脈高壓、胰腺炎和糖尿病等。糖原累積癥Ⅰ型該如何治療？因為該病的主要危害是低血糖造成的，所以治療的原則是避免低血糖的發(fā)生！如果反復發(fā)作嚴重低血糖可導致患兒智力缺陷，而只要保證血糖平穩(wěn)，患兒的神經系統(tǒng)發(fā)育可完全正常，能保證患兒獲得正常的生長發(fā)育和青春期發(fā)育。一般可通過飲食調節(jié)來預防低血糖發(fā)作，例如頻繁進食、攝入慢消化的碳水化合物（如玉米淀粉）、限制攝入果糖和半乳糖（防止乳酸酸中毒）等方法。需要提醒的是有時低血糖發(fā)作是沒有癥狀的，因此需要對血糖進行定期動態(tài)的監(jiān)測。另外可以通過一些藥物治療來治療繼發(fā)的代謝紊亂，例如應用抑制尿酸生成藥物改善高尿酸血癥，降脂藥物改善高脂血癥。那些情況下需要肝移植治療呢？如果飲食調節(jié)失敗，代謝控制不佳造成嚴重的代謝紊亂，影響到患兒的生長發(fā)育時就可以考慮肝移植治療。另外，糖原累積癥Ⅰ型遠期有形成肝腺瘤的風險，腺瘤本身是良性的，但有惡變的風險，如果患者出現肝臟多發(fā)腺瘤或懷疑部分已經惡變時應考慮肝移植手術治療。糖原累積癥Ⅰ型的預后關鍵在于對其并發(fā)癥的控制和預防，通過對飲食嚴格的控制和藥物治療大部分患兒都可以健康快樂的成長，希望這篇小科普能幫助到我的那位好同學爸爸。2020年02月04日3953
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劉舒主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 兒童內分泌遺傳代謝科 問題1：糖原是什么？糖原累積病又是什么？我們知道，人體的生命活動所需要的營養(yǎng)素包括：碳水化合物、脂肪、蛋白質、維生素、礦物質、水、膳食纖維。。等等，但為機體提供能量的，只有碳水化合物、脂肪和蛋白質三種，簡稱“三大供能營養(yǎng)素”。正常情況下，每種供能營養(yǎng)素所提供的能量，在身體總能量需求中所占的比例是不同的，其中，碳水化合物提供的能量最多，約占機體總需求的50-55%；脂肪次之，約占25-30%；最后是蛋白質，約占10%-15%。所以，碳水化合物是人體最主要的能量來源。人進食的碳水化合物（如米飯、面食、水果等），只有經過胃腸道消化，轉變?yōu)槠咸烟?，才能被吸收，使體內的血糖升高，為維持身體的各項功能和生長發(fā)育提供能量。體內血糖必須維持在一個正常范圍，不能太高，也不能太低。當體內的糖類物質過剩時，機體就會將一時用不了的葡萄糖儲存起來，很多葡萄糖分子聚集在一起，就成為糖原。儲存在肝臟內的糖原，稱為肝糖原，儲存在肌肉里的糖原，稱為肌糖原。肝糖原是人體糖原主要的儲存?zhèn)}庫和血糖的最重要來源。當人體不進食時，肝臟內儲存的糖原會釋放出葡萄糖來，以維持體內血糖的正常水平，保證不發(fā)生低血糖。在肝臟釋放葡萄糖的過程中，需要很多酶的參與，才能完成這一系列生化過程。糖原累積?。╣lycogen storage disease, GSD）就是在糖原代謝過程中的某一個酶缺乏，導致體內的糖原代謝障礙。糖原累積病在歐美的發(fā)病率約為1/20000~1/25000。由于酶缺陷的種類不同，臨床表現多種多樣。根據臨床表現和生化特征，共分為十三型，其中以I型GSD最為多見。糖原合成和分解代謝中所必需的各種酶至少有 8種，由這些酶缺陷所造成的臨床疾病有12種亞型。其中，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型糖原累積病以肝臟病變?yōu)橹鳎虎?、Ⅴ、Ⅶ型糖原累積病以肌肉組織受損為主。以最常見的I型糖原累積病為例，由于肝臟缺少葡萄糖-6-磷酸酶，糖原不能釋放出葡萄糖來，存在肝臟中的糖原越來越多，肝臟也越來越大，同時出現低血糖的癥狀。常見的表現如：孩子就會總是喊饑餓（血糖低所致的生理反饋）、大肚子（肝臟腫大）、不長個（血糖低，能量供應不足）、容易流鼻血（肝功能損害，凝血障礙）、貧血等癥狀。長期低血糖會引起機體內一系列的代謝紊亂，如：（1）血中乳酸增多、出現酸中毒；（2）血脂升高，導致臀部和四肢伸面出現黃色瘤（脂肪瘤）、向心性肥胖、腹部膨隆，體型呈“娃娃”狀等；（3）尿酸升高，導致痛風和手足畸形；（4）肝腫大和肝功能損害，出現轉氨酶升高，肝臟腺瘤等等?；純喝绮唤涍^治療，會出現很多并發(fā)癥，嚴重者導致死亡。問題2：為什么父母都正常，而孩子會患糖原累積病呢？糖原累積病是一類先天性遺傳性疾病，主要的遺傳方式是常染色體隱性遺傳。也就是說，爸爸媽媽的致病基因上各發(fā)生了“1”個突變，他們的外表表現不出來，看起來和正常人一樣，也就是我們常說的“致病基因攜帶者”。但當父母雙方都把這個突變傳給孩子，孩子在這個基因上攜帶了“2”個突變，就表現出病態(tài)，成為糖原累積病病人了。問題3：糖原累積病有沒有根治的方法？糖原累積病屬于基因突變所致的遺傳代謝病，目前還沒有根治的方法，只能緩解癥狀，改善患兒生活質量。近年有的亞型已研制出酶的替代治療，即患兒缺少什么酶就補什么酶，如糖原累積?、蛐停嬝愂讲。┠壳拔ㄒ豢赡苡行У乃幬锸敲绹≠澒旧a的Myoenzyme，但國內沒有，即便是這樣，該藥的價格也是極其昂貴的，一年治療費用大約要30萬美金，且終生使用，一般的家庭難以承受。大部分以低血糖為表現的糖原累積病的治療可以采用高蛋白、高葡萄糖飲食，多次喂養(yǎng)，正餐間隔輔以生玉米淀粉的綜合治療，以維持血糖正常水平。綜合飲食治療不能治愈此病，但可以大大改善患兒的臨床癥狀，提高生活質量，降低并發(fā)癥所導致的致死致殘率，但綜合飲食治療必須堅持終生。問題4：糖原累積病患兒飲食上有哪些需要注意的地方？1、 少量多餐，飲食以米面等糧食類的食物為主，可以輔以菜肉等，但一次不宜吃的過多，把血糖控制在正餐水平即可；2、 不宜吃太甜的食物，不宜喝含糖的飲料，因為這些食物和飲料，成分都以游離葡萄糖為主，進食后，血糖升得很快，但降得也很快，起不了維持血糖水平的作用；3、 對血尿酸高的患兒，不宜吃嘌呤含量高的食物，如海鮮、動物內臟、肉湯等；成年人應戒酒，同時多飲水。尿中有結石的患兒，要注意低鹽清淡飲食，多飲水，這樣一是可以稀釋血液中的尿酸濃度，二是可以沖洗尿道，加速血液中尿酸和尿道結石排出速度。問題5：糖原累積病為什么需要定期隨診？1、 糖原累積病是一個罕見而病情復雜的遺傳病，影響身體多器官系統(tǒng)，臨床表現輕重不一，嚴重者危及患兒生命，有些情況家長不太容易自己處理，需要有經驗的大夫隨診；2、 上次治療之后，醫(yī)生需要定期監(jiān)測和評價治療的效果，通過治療方案，以提高療效；3、 隨著患兒年齡的增長，糖原累積病的其他一些合并癥會有所顯現，比如高尿酸血癥所致的痛風、肝臟腺瘤、體格發(fā)育遲緩等，這些都需要及時發(fā)現和采取相應的治療對策。2014年11月15日4639
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