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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通常可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復(fù)查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關(guān)細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當(dāng)符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項標準時，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標。當(dāng)患者符合3項及以下標準時，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時重復(fù)評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術(shù)檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準。基因測序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇。患者正虛于內(nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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鄧振忠主治醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 腫瘤科 噬血細胞綜合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) ，是巨噬細胞激活綜合征的一種危重病，死亡率高（文獻報道約40%），常繼發(fā)于感染（主要為EB病毒感染）或者惡性腫瘤(淋巴瘤等)、自身免疫性疾病、藥物、獲得性免疫缺陷（如移植）等。目前缺乏特異性診斷方法?，F(xiàn)廣泛使用國際組織細胞協(xié)會制定的2004年診斷標準，滿足以下2條之一便可診斷：1.符合HLH的分子診斷PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變；2.滿足以下5/8條診斷標準①發(fā)熱；②脾大；③血細胞減少（2或3系）：血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10/L，中性粒細胞<1.0×10/L；④高甘油三酯血癥≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）和（或）低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細胞，而非惡變；⑥NK細胞活性減低或缺乏；⑦鐵蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。治療主要是激素地塞米松加化療藥vp16，效果不好的可以考慮骨髓移植。2020年的nejm報告 emapalumab (ainterferon-γ單克隆抗體) 對原發(fā)性HLH有效。2021年05月08日2398
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 噬血細胞綜合征發(fā)病機制及實驗診斷關(guān)鍵詞:噬血細胞綜合征;發(fā)病機制;實驗診斷噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH),是一類少見的、死亡率很高的疾病[124]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血減少、凝血障礙、高三酰甘油血癥、高細胞因子血癥,有的還伴有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。骨髓、肝、淋巴結(jié)等器官內(nèi)有大量噬血細胞(單核巨噬細胞中可見被吞噬的紅細胞、粒細胞、血小板及淋巴細胞等),并由此得名。HPS主要分二種類型,即原發(fā)性(家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥,FHL)和繼發(fā)性(與感染或惡性腫瘤相關(guān))。家族性HPS死亡率極高,如果不給予干細胞移植或骨髓移植等有效治療,患兒一般在發(fā)病2個月內(nèi)死亡。繼發(fā)性HPS死亡率也高達20%～70%。發(fā)病年齡越小,死亡率越高。1發(fā)病機制目前認為噬血細胞綜合征發(fā)病機制與免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)[526]。近年發(fā)現(xiàn),細胞毒淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和自然殺傷細胞(naturekiller,NK)除了行使免疫監(jiān)視和免疫防御功能外,還兼有免疫調(diào)節(jié)功能。HPS的病理改變?nèi)绻撬?、肝、脾和淋巴結(jié)內(nèi)大量激活的淋巴細胞、組織細胞和吞噬細胞積聚,造成毀壞性組織器官浸潤和炎性細胞因子大量產(chǎn)生,以及由此引發(fā)的一系列臨床癥狀,都是由于CTL和NK細胞的細胞毒途徑的免疫下調(diào)功能障礙所致。CTL和NK細胞的主要效應(yīng)分子是殺傷顆粒中的穿孔素(perforin)與顆粒酶(granzyme),目前已發(fā)現(xiàn)家族遺傳性HPS的穿孔素基因缺陷。對繼發(fā)性HPS的發(fā)病機理目前認識尚不充分,但也發(fā)現(xiàn)患者激活的T淋巴細胞(主要為CD8+細胞)積聚,NK細胞功能下降。1.1家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥FHL最初報道于1952年[7]。這是一種罕見的疾病,在瑞典其發(fā)病率為百萬分之一,其他國家的發(fā)病率尚有待研究。多年前研究者就認識到FHL是常染色體隱性遺傳病,1999年發(fā)現(xiàn)了與FHL相關(guān)的二個位點,分別在染色體9q21.3222和染色體10q21222[829]。繼而發(fā)現(xiàn)染色體10q21222位點是編碼免疫效應(yīng)分子穿孔素的基因[10]。8例無血緣關(guān)系的10q21222連鎖FHL患者中,在穿孔素基因外顯子2和外顯子3檢出9個獨立的突變。4例病人的純合子超前終止碼將產(chǎn)生一個截短的無功能的穿孔素蛋白。另4名患者的無義突變可能影響穿孔素的合成、穩(wěn)定性或功能,因為FHL患者的T細胞不表達或極少表達穿孔素。1.2繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS可繼發(fā)于多種病原體感染[122]。兒童HPS病例半數(shù)以上與EB病毒(EBV)感染有關(guān)。迄今文獻報道的引起HPS的病毒還有:巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、乙型肝炎病毒、登革熱病毒、柯薩奇病毒A9、風(fēng)疹病毒、人類免疫缺陷病毒和人類微小病毒B219。已知誘發(fā)HPS的病原體還有細菌(腸道革蘭陰性桿菌、嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、布魯菌,分枝桿菌),真菌(組織胞漿菌、念珠菌、隱球菌,毛孢子菌),立克次體(鸚鵡熱、恙蟲病),支原體和寄生蟲(利什曼原蟲)等。HPS也可繼發(fā)于惡性腫瘤和自身免疫病,一些先天性免疫缺陷也可表現(xiàn)HPS。感染、腫瘤、自身免疫病為何會誘發(fā)HPS,其細胞和分子水平的發(fā)病機制,迄今尚不清楚。2診斷標準國內(nèi)很多醫(yī)院診斷HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究組制定的診斷標準。2.11991年標準[11]發(fā)熱持續(xù)7d以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3cm;全血減少,累及外周血3個細胞系的2個以上,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細胞增多。無惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS需要符合以上全部指標,FHL診斷需在診斷HPS的基礎(chǔ)上加上家族史。2.2修訂標準1997年對上述標準進行了修訂[122],診斷HPS的新標準如下:(1)高熱超過1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進行性全血減少,影響至少2個外周血細胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LD血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LD高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細胞增多。3典型病例作者所在的南京軍區(qū)南京總醫(yī)院和南京市兒童醫(yī)院每年各收治成年和小兒HPS數(shù)例,近期我們對一個幼兒病例進行了較全面的實驗室檢查,報告如下。3.1病史患兒男性,1歲9個月,因持續(xù)發(fā)熱2月余而入院。患兒父母健康,有一同胞姐姐4歲,健康。無遺傳性疾病家族史。3.2體檢患兒體溫持續(xù)波動于38℃～40℃,肝肋下3～4cm,脾肋下2～3cm,質(zhì)軟。淺表淋巴結(jié)腫大。臨床檢驗雜志2004年第22卷第1期ChineseJournalofClinicalLaboratoryScience,2004,Vol122,No1153X作者簡介:李芳秋,1956年生,女,教授,理學(xué)博士,博士后工作站聯(lián)系導(dǎo)師,主要從事分子免疫學(xué)、微生物學(xué)研究。?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.3.3骨髓檢查結(jié)果骨髓有核細胞增生明顯活躍,粒系占63%,紅系占27%,粒:紅比例2.3∶1。粒系增生活躍,中幼粒、分葉核比例高,形態(tài)無明顯異常改變。紅系增生活躍,中、晚幼紅細胞比例偏高,可見中幼紅細胞核分裂,成熟紅細胞大小不一,部分中空淡染。巨核細胞增生活躍,分析100個其中粒巨60%,產(chǎn)板巨28%,裸核巨12%。血小板散在,常小簇出現(xiàn),中簇少見。骨髓細胞涂片見噬血細胞87個/片,該類細胞體積大,核1～2個,偏位,胞質(zhì)中可見被吞噬的紅細胞、血小板及有核紅細胞、淋巴細胞、粒細胞等(見圖1)。網(wǎng)狀細胞常見。圖1噬血細胞綜合征患兒骨髓象3.4血液常規(guī)檢查結(jié)果白細胞總數(shù)0.5×109/L,中性粒細胞0.36×109/L,單核細胞0.04×109/L,紅細胞2.35×1012/L,Hb54g/L,血小板32×109/L,血片分類大致正常。3.5血液生化檢查結(jié)果總蛋白48.9g/L,白蛋白31.0g/L,球蛋白17.9g/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶170U/L,堿性磷酸酶387U/L,谷酰轉(zhuǎn)肽酶250U/L,乳酸脫氫酶1273U/L,膽堿脂酶3.7KU/L,CK2MB34U/L,葡萄糖5.5mmol/L,尿素4.1mmol/L,肌酐25μmol/L,尿酸197μmol/L,膽固醇3.64mmol/L,三酰甘油3.0mmol/L,纖維蛋白原1.0g/L,鐵蛋白>3876ng/ml,總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常。3.6病毒抗體檢查檢測了單純皰疹病毒I型、Ⅱ型和巨細胞病毒IgM抗體,風(fēng)疹病毒IgM和IgG抗體。結(jié)果單純皰疹病毒Ⅱ型IgM抗體陽性,其余陰性。3.7細胞因子測定IL26132.1pg/ml(參考值<12.4pg/ml),IL210156.8pg/ml(參考值<6.325pg/ml)。3.8淋巴細胞亞群測定流式細胞術(shù)顯示全面減少,CD4+細胞12.5%(參考值60%),CD8+細胞20.6%(參考值30%),CD4/CD8=0.61(正常>1.5)。3.9外周血淋巴細胞穿孔素表達用免疫組化法[12]檢測患兒外周血淋巴細胞穿孔素表達,結(jié)果顯示表達穿孔素的細胞為30.5%,與同年齡組正常兒童無差異。3.10治療與轉(zhuǎn)歸長春新堿0.7mg靜脈給藥1次,足葉乙甙50mg靜脈滴注,qd,3d,強的松5mg口服,tid,7d。一個療程結(jié)束,病情反而加重,自動出院,二周后死亡。4討論本__________文報告的病例具有典型HPS特征。診斷要點如下:高熱2月余,體溫波動在38℃～40℃之間;肝脾腫大;全血減少,影響3個外周血細胞系;高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥和高LD血癥;骨髓噬血細胞增多。本例還表現(xiàn)HPS的其他特征:高細胞因子血癥,多臟器功能損傷。本例未發(fā)現(xiàn)家族史,外周血淋巴細胞穿孔素表達正常,排除家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥。實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)細菌感染征象。病毒抗體檢查發(fā)現(xiàn)單純皰疹Ⅱ型病毒IgM抗體陽性,據(jù)此推測本例HPS可能繼發(fā)于單純皰疹Ⅱ型病毒感染。HPS本質(zhì)上屬于良性疾病,但因其病因多樣,臨床表現(xiàn)和病理改變與一些惡性疾病如惡性組織細胞增生癥(malignanthistiocytosis,MH)相似,加之我國對該病的研究較少,很多基層醫(yī)務(wù)人員對HPS缺乏了解,經(jīng)常造成誤診和漏診,貽誤治療時機和最佳治療方案的采用,導(dǎo)致死亡率居高不下。對HPS的診斷,很大程度上依賴于實驗室檢查,檢驗人員要對該病有充分認識。對血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)全血減少、凝血功能障礙及肝功能異常者,要建議做骨髓檢查。要正確識別骨髓涂片中的噬血細胞,并根據(jù)其中組織細胞的成熟度、噬血的活躍程度鑒別HPS和MH。并進一步深入研究HPS的發(fā)病機制,尋找更特異的診斷指標。雖然各種類型的HPS臨床特征相似,但原發(fā)疾病不同其治療方案和轉(zhuǎn)歸各異[3]。FHL最好盡早給予骨髓移植或干細胞移植,而繼發(fā)性HPS則應(yīng)首先針對原發(fā)疾病進行治療。因此,臨床診斷HPS時必須重視原發(fā)疾病和病因?qū)W檢查。2011年03月20日4076
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