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王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）【定義】嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)是一組以嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)過度生成為特征的疾病，嗜酸粒細(xì)胞浸潤及相關(guān)介質(zhì)釋放可導(dǎo)致多個器官損傷。2012年，一個專家小組就嗜酸粒細(xì)胞增多癥的有關(guān)術(shù)語達成共識：嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HE)是指外周血中絕對嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)(AEC)＞1.5x109/L。兩次檢查間隔至少一個月及/或病理證實存在“組織HE”。組織HE定義為:（1）在骨髓切片上，嗜酸粒細(xì)胞百分比，超過所有有核細(xì)胞的20%，或（2）病理專家認(rèn)為存在嗜酸粒細(xì)胞廣泛的組織浸潤，或（3）嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白在組織中明顯沉積。嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)即HE伴有嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損害和/或功能障礙，同時排除了其他潛在病因?！癏ES”涵蓋了任何以嗜酸粒細(xì)胞浸潤伴相關(guān)合并癥的情況如寄生蟲感染導(dǎo)致的限制性心臟病(Loffler‘sendocarditis)。【分類】HES根據(jù)發(fā)病機制可分為（1）原發(fā)性（腫瘤性）HES：嗜酸粒細(xì)胞的克隆性增生，源于造血干細(xì)胞、髓系或嗜酸粒細(xì)胞腫瘤。（2）繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES：嗜酸粒細(xì)胞增生是反應(yīng)性（多克?。┑?，是由過度產(chǎn)生的嗜酸粒細(xì)胞生長因子驅(qū)動的。寄生蟲感染、某些實體腫瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴細(xì)胞變異型HES(L-HES)等均屬于此型。（3）特發(fā)性HES(IHES)：是指盡管進行了徹底的病因篩查，但HES潛在病因仍不清楚。但相關(guān)的器官損害需要干預(yù)治療。【流行病學(xué)】嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)罕見，估計患病率為每10萬人中0.36~6.3人。盡管兒童也可發(fā)生，但大多數(shù)患者的診斷年齡在20~50歲之間。與成人相比，克隆性HES在兒童中比例更高。伴PDGFRA或PDGFRB重排的HES幾乎均發(fā)生于男性，而淋巴細(xì)胞變異型（L-HES）以及“特發(fā)性HES”則男女比例相似。【病理生理學(xué)】在HES中，嗜酸粒細(xì)胞會浸潤并破壞組織。常見的靶器官包括皮膚、肺和胃腸道。也可對心血管系統(tǒng)和大腦造成損害而危及生命。激活的嗜酸粒細(xì)胞造成組織損傷涉及多種機制。嗜酸粒細(xì)胞來源于骨髓中的髓系祖細(xì)胞。其增殖分化依賴于三種造血細(xì)胞因子即GM-CSF、IL-3和IL-5。其中只有IL-5對嗜酸粒細(xì)胞的分化具有特異性。嗜酸粒細(xì)胞生成過多的機制包括（1）克隆性嗜酸粒細(xì)胞增殖是由造血干細(xì)胞的分子缺陷和/或介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞生成的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷所致（如FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES）。（2）嗜酸粒細(xì)胞生長因子（如IL-5）的過度生成（如L-HES）。HES也可能由于抑制嗜酸粒細(xì)胞存活和活化的機制缺陷、趨化性異常，或與嗜酸粒細(xì)胞生長因子的活性增強或作用時間延長有關(guān)。臨床實踐中，仍有70%~80%患者的機制未明。根據(jù)病理生理學(xué)機制的不同，HES可分為諸多亞型包括：（1）髓性變異性（MyeloidvariantsofHES，M-HES）（2）T淋巴細(xì)胞變異性(L-HES)（3）家族性HES（4）特發(fā)性HES(IHES)（5）器官限制性HE（這一術(shù)語適用于單一器官受累時，外周血嗜酸粒細(xì)胞≥1.5×109/L的情況）（6）與HE相關(guān)的特定綜合征（這一術(shù)語適用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥1.5×109/L的情況，與特定疾病相關(guān)，但嗜酸粒細(xì)胞在疾病中的作用仍不確定。髓性變異型（M-HES）具有典型的MPN特征，如血清VB12升高、染色體異常、貧血、血小板減少、肝脾腫大、外周血出現(xiàn)髓系前體細(xì)胞。往往對糖皮質(zhì)激素治療抵抗。但對TKI治療有反應(yīng)。最典型的染色體異常是4q12中間缺失，導(dǎo)致FIP1L1-PDGFRA融合基因形成，具有結(jié)構(gòu)性酪氨酸激酶活性。在HES患者中，F(xiàn)IP1L1-PDGFRA融合的發(fā)生率估計在10~14%。M-HES也可涉及其他染色體重排，包括PDGFRA與其他基因的融合、涉及PDGFRB的融合、PDGFRA點突變等。還包括JAK2基因異常如V617F點突變或由t(8;9)(p22;p24)形成PCM1-JAK2融合基因等?？寺⌒允人崃＜?xì)胞也可見于kitD816V（+）的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。JAK2V617F和D816V突變對伊馬替尼均不敏感，JAK2V617F可能對JAK2抑制劑有反應(yīng)，而midostaurin對D816V突變可能有效。慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病非特指型(CEL-NOS)罕見，表現(xiàn)為骨髓中原始細(xì)胞增多，通過染色體核型分析可證實其克隆性，且不符合其他已知的淋系或髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。呈侵襲性病程，一般對HES的標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞變異性HES(L-HES)的突出特征是皮膚、軟組織受累，但心臟、肺及關(guān)節(jié)受累也可存在。在該亞型中，外周血可以檢出產(chǎn)生IL-5的T細(xì)胞亞群。L-HES中最常見的異常T細(xì)胞表型為CD3-CD4+。大多數(shù)患者存在血清IgE升高、皮膚受累和淋巴結(jié)病。只有1/3患者淋巴細(xì)胞總數(shù)升高。在HES患者中，L-HES的占比并不明確。在一組60例HES患者中，16例存在異常的產(chǎn)生IL-5的T細(xì)胞亞群。該亞型可進展為淋巴瘤。L-HES分子機制仍然未知。有研究發(fā)現(xiàn)STAT3通路上調(diào)的證據(jù)（如STAT3基因突變）。除IL-5外，異常T細(xì)胞還產(chǎn)生IL-4、IL-13等Th2細(xì)胞因子及GM-CSF。Th2細(xì)胞因子增多可以解釋L-HES的其他特征，如B細(xì)胞活化導(dǎo)致IgE合成增加和多克隆高丙種球蛋白血癥。常染色體顯性遺傳的嗜酸粒細(xì)胞增多癥已有報道。相關(guān)基因位于5q31-33?；颊哂诔錾鷷r即出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多，雖然家族成員中大多數(shù)可無癥狀，但少數(shù)患者可發(fā)生致命的心內(nèi)膜心肌纖維化。“家族性HES”也可存在于“單一器官受累HES”亞型中，包括嗜酸粒細(xì)胞食管炎和嗜酸粒細(xì)胞筋膜炎，在臨床上與“散發(fā)性”并無差異。在對HE進行了仔細(xì)的病因篩查情況下，仍有高達75%的病例病因不能確定。歸為特發(fā)性HES。器官限制性HES的特征為在單一器官受累情況下，血嗜酸粒細(xì)胞＞1.5x109/L。如嗜酸粒細(xì)胞胃腸炎、慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎和Well‘s綜合征等。與HE相關(guān)的臨床綜合征：嗜酸粒細(xì)胞＞1.5x109/L可在多種免疫異常情況下出現(xiàn)。如膠原血管疾病、結(jié)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性淋巴增殖綜合征、HIV感染、高IgE綜合征(細(xì)胞分裂因子8（DOCK8）缺乏)、caspase募集域包含蛋白9(CARD9)缺乏等。其嗜酸粒細(xì)胞增多的原因及對合并癥和臨床表現(xiàn)的影響尚不清楚，但與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。伴嗜酸粒細(xì)胞增多的周期性血管性水腫(Gleich綜合征)是一種罕見病，其特征是反復(fù)發(fā)作血管性水腫、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)熱、體重增加、少尿、血清IgM升高，以及伴有嗜酸粒細(xì)胞明顯增多的白細(xì)胞增多癥。通常每隔3~4周發(fā)作一次，并在數(shù)天內(nèi)自行消失，癥狀緩解時伴多尿。已報告的50例患者，在血管性水腫的皮膚中可見嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白沉積。部分患者CD3-CD4+T細(xì)胞呈周期性擴增。在嗜酸粒細(xì)胞高峰前患者血清IL-5水平先升高。按發(fā)病機制可歸為L-HES。也可進展為持續(xù)性HES。在一項4例患者研究中，除嗜酸粒細(xì)胞外，還發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞同樣存在周期性變化。臨床發(fā)作前，血清Th2型細(xì)胞因子(IL-5、IL-13、IL-9和IL-10)水平先升高?；颊呔嬖贑D3-CD4+T細(xì)胞，并與淋巴細(xì)胞總數(shù)一起“漲落”。在另一名患者中，還觀察到GM-CSF的周期性升高。嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎（Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）：以前稱為Churg-Strauss。有學(xué)者將其視為一種器官限制性嗜酸粒細(xì)胞疾病，因其表現(xiàn)為單器官(血管)受累，盡管臨床表現(xiàn)可涉及鼻竇、肺、皮膚、心臟、周圍神經(jīng)等部位。其他專家將其歸為“與HE相關(guān)的特定綜合征”。在一些伴有HE和肺部疾病的患者中，確定其為慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎(器官限制性)或EGPA是困難的。兩者最初都對糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)，但治療終末器官損傷的策略不同，尤其是二線藥物的選擇上。因此，當(dāng)癥狀提示中小血管損傷時，建議進行組織學(xué)評估。意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEUS)：定義為病因不明的持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多，不伴有明顯的器官損傷或功能障礙。雖然一些無癥狀的HE患者可能是“正常變異（normalvariants）”，但另一些患者可能“最終發(fā)展”為有癥狀的HES，目前還無法將兩者區(qū)分?！九R床表現(xiàn)】可出現(xiàn)多種由嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的終末器官損害的癥狀和體征。許多患者癥狀并不明顯，偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多。而另一些患者則由于發(fā)展迅速，開始即表現(xiàn)為嚴(yán)重的危及生命的心血管或神經(jīng)并發(fā)癥。188例患者的回顧性多中心研究顯示：皮膚表現(xiàn)(如皮疹)（37%）、肺部表現(xiàn)(咳嗽和呼吸困難)（25%）、胃腸道表現(xiàn)（14%）、心臟表現(xiàn)（5%）、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（4%）。6%的患者為偶然發(fā)現(xiàn)而無明顯臨床表現(xiàn)。（1）嗜酸粒細(xì)胞心肌炎是HES患者死亡的主要原因。如不治療，PDGFRA相關(guān)HES的心臟受累可能是致命的。心肌損傷機制包括嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量增加，以及在心臟組織中的聚集和激活。心肌損傷部位存在嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白沉積及活化證據(jù)。與嗜酸粒細(xì)胞白血病、GM-CSF等藥物反應(yīng)、寄生蟲感染等相似。心肌損傷是不可預(yù)測的。一些持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多患者從未發(fā)生心臟受累，心肌損傷嚴(yán)重程度也與嗜酸粒細(xì)胞增多程度沒有明顯相關(guān)性。心肌受累在FIP1L1-PDGFRA融合患者中更為常見。嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟損傷可分為三個階段:（1）急性壞死期。（2）中期:心內(nèi)膜損傷伴血栓形成。（3）纖維化期：限制性心肌病及腱索病變導(dǎo)致二尖瓣和三尖瓣返流而最終導(dǎo)致心功能不全?；颊咴谘ㄐ纬珊屠w維化階段常出現(xiàn)心肺癥狀和體征。急性壞死期的病理特征是心內(nèi)膜損傷、嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞心肌浸潤、嗜酸粒細(xì)胞脫顆粒、心肌壞死和無菌微膿腫形成。此階段患者通常無癥狀、體征。有時會出現(xiàn)結(jié)膜及指甲下片狀出血(心內(nèi)膜表面的小栓子脫落所致)。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心肌損傷的敏感指標(biāo)。在急性壞死期，超聲心動圖是正常的。多項研究表明，心臟增強MRI能夠可靠檢測嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟損傷的所有（包括早期）階段。心內(nèi)膜心肌活檢可以提供心臟受累的確切證據(jù)。用嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白抗體(包括主要堿性蛋白1(MBP1))對活檢標(biāo)本進行染色，可以顯示嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)組織損傷。心臟受累第二階段的主要特征是受損心內(nèi)膜血栓形成。其機制可能是嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶形成的亞硫氰酸擴散至內(nèi)皮細(xì)胞，強烈誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達組織因子所致。組織因子也可直接由嗜酸粒細(xì)胞表達。心內(nèi)血栓形成的主要合并癥是血栓脫落和遠(yuǎn)端栓塞，導(dǎo)致栓塞性卒中、肢體缺血等栓塞事件。在第三階段（纖維化期），瓣膜結(jié)構(gòu)的“纖維炎癥性重建”可導(dǎo)致瓣膜包封（entrapment）、腱索斷裂或融合。這一階段患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、心功能不全。超聲心動圖可見二尖瓣及三尖瓣返流、心臟擴大、限制性心肌病征象。心電圖可見T波倒置。超聲心動圖和心臟MRI可顯示心內(nèi)血栓或纖維化證據(jù)。嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)疾病的心臟受累也可通過其他機制。在嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）中，心肌和心包受累是由小血管炎所致，而沒有明顯的心內(nèi)膜血栓和纖維化。（2）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：HES可并發(fā)腦血栓栓塞、腦病、周圍神經(jīng)病或靜脈竇血栓形成。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，特別是腦血栓栓塞表現(xiàn)，可能是HES的初發(fā)表現(xiàn)。腦血栓栓塞：可由心內(nèi)血栓導(dǎo)致，表現(xiàn)為栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。MRI可顯示多發(fā)梗死灶。腦病可表現(xiàn)為行為改變、思維混亂、共濟失調(diào)和失憶?；颊呖捎猩线\動神經(jīng)元損傷的表現(xiàn)，如肌張力增加、腱反射增強和Babinski征陽性反應(yīng)。腦病與白細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞明顯升高有關(guān)，也可因微血管閉塞所致。周圍神經(jīng)病在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中約占1/2。病變可對稱或不對稱，可累及感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)，形成多發(fā)性單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病伴失神經(jīng)性肌肉萎縮等。受累神經(jīng)活檢通常顯示軸索病變?nèi)缛笔?，但無血管炎或嗜酸粒細(xì)胞浸潤的證據(jù)。（3）血栓合并癥：在HES中，血管可能受到損傷。可表現(xiàn)為進展性雷諾現(xiàn)象、股動脈閉塞、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成及手指壞疽。其機制為嗜酸粒細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮，活化凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致微血管血栓形成和閉塞。（4）眼部表現(xiàn)：特別是視物模糊，可能與微栓子栓塞或局部血栓形成有關(guān)，葡萄膜炎也有描述。（5）皮膚粘膜：常見的皮膚表現(xiàn)包括濕疹、紅皮病、皮膚廣泛增厚(苔蘚化)、皮膚劃痕、復(fù)發(fā)性蕁麻疹和血管性水腫。丘疹及結(jié)節(jié)性病變活檢可顯示血管周圍嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，無血管炎表現(xiàn)。粘膜潰瘍不很常見，可發(fā)生在口、鼻、咽部、食道、胃、陰莖或肛門處?；顧z顯示非特異性混合細(xì)胞浸潤。免疫熒光可見嗜酸性粒細(xì)胞沉積。還有合并淋巴瘤樣丘疹病(一種T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性皮膚病)的報道。皮膚病變及其類型有一定預(yù)后價值。L-HES可出現(xiàn)明顯的皮膚表現(xiàn)。因此，有皮膚表現(xiàn)患者應(yīng)檢測是否存在異常T細(xì)胞，排除皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹的患者，預(yù)后較好，通常無心臟或神經(jīng)合并癥。其中一些患者可能為Gleich綜合征。粘膜潰瘍患者更可能存在FIP1L1-PDGFRA融合基因?！傲馨土鰳忧鹫畈 碧崾緫?yīng)檢測FIP1L1-PDGFRA融合基因。（6）肺部：嗜酸粒細(xì)胞肺浸潤可導(dǎo)致纖維化、心力衰竭或肺栓塞。因此肺損害在HES中很常見。梅奧2011年49例患者的回顧性研究顯示，63%有呼吸道癥狀：呼吸困難(45%)、咳嗽(39%)和喘息(24%)。43%有異常影像學(xué)表現(xiàn)：實質(zhì)浸潤(37%)、胸腔積液(14%)、淋巴結(jié)病(12%)和肺栓塞(4%)，最常見片狀磨玻璃浸潤。肺活檢可顯示嗜酸粒細(xì)胞浸潤。（7）胃腸道：可表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞胃炎、小腸炎及結(jié)腸炎，可導(dǎo)致體重減輕、腹痛、嘔吐及嚴(yán)重腹瀉。肝臟受累可表現(xiàn)為慢性活動性肝炎、局灶性肝臟病變、嗜酸粒細(xì)胞膽管炎或Budd-Chiari綜合征?！緦嶒炇姨卣鳌扛鶕?jù)定義，患者必須存在外周血嗜酸粒細(xì)胞增多（HE）(＞1.5x109/L)或組織HE。在外周血中，嗜酸粒細(xì)胞通常是成熟的，髓系前體細(xì)胞也可能出現(xiàn)。白細(xì)胞總數(shù)超過90×109/L與預(yù)后不良有關(guān)。可存在貧血，尤其是M-HES，也可出現(xiàn)血小板減少或血小板增多。HES患者骨髓嗜酸粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞增多。嗜酸粒細(xì)胞組織/器官浸潤可導(dǎo)致肝酶升高、血清肌鈣蛋白升高等生化表現(xiàn)。M-HES可出現(xiàn)血清維生素B12水平升高；L-HES可出現(xiàn)血清IgE升高?！驹u估與診斷】當(dāng)外周血嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)性＞1.5x109/L（至少兩次化驗）應(yīng)懷疑嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HES)，即使患者沒有癥狀，也應(yīng)進行評估。要排除嗜酸粒細(xì)胞增多(HE)的常見病因，需要進行徹底的病史詢問和體格檢查。建議進行如下檢查，以評估終末器官受累情況:（1）血生化，包括肝酶、肌酸激酶、腎功能和肌鈣蛋白（2）心電圖（3）超聲心動圖（4）肺功能（5）胸片和胸部CT（6）腹部CT（7）組織活檢等。目前正在研究如下幾種標(biāo)志物，以確定其對HES亞型的預(yù)測價值：（1）血清胰酶（在M-HES中持續(xù)升高）（2）血清維生素B12（在M-HES中升高）（3）血清Ig，特別是IgE常在L-HES中升高。血液學(xué)評估包括骨髓穿刺及活檢，可以判斷骨髓增生情況，CD34表達是否增加，有無異常增生。確定是否存在纖維化和肥大細(xì)胞。骨髓標(biāo)本應(yīng)檢測常規(guī)染色體核型分析、FISH及檢測FIP1L1-PDGFRA融合基因、涉及PDGFRB和FGFR1的融合基因、bcr/abl1、JAK2V617F、KITD816V、T細(xì)胞受體基因重排等。染色體核型分析在M-HES診斷中發(fā)揮重要作用，是唯一可以確定PDGFRB和FGFR1易位的診斷技術(shù)。但不能識別FIP1L1-PDGFRA融合（因“中間缺失”很小，只有800kb）或點突變(如PDGFRA點突變)。對于血清胰蛋白酶升高或骨髓活檢中非典型肥大細(xì)胞增多患者應(yīng)篩查c-kitD816V突變以除外系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。還應(yīng)通過流式細(xì)胞術(shù)分析外周血T淋巴細(xì)胞表型，包括CD3、CD4和CD8(至少分析CD3-CD4+亞群)；結(jié)合外周血或骨髓T細(xì)胞受體重排，以排除L-HES。M-HES的診斷：M-HES的特征是血清VitB12水平升高、染色體異常、貧血和/或血小板減少、血清胰酶升高、肝脾腫大和循環(huán)中出現(xiàn)髓系前體細(xì)胞。在一項大型、回顧性、多中心研究中發(fā)現(xiàn)，血清VitB12高水平(＞2000pg/mL)是FIP1L1-PDGFRA融合基因的標(biāo)志。FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的M-HES患者血清胰酶升高更常見(82%)，平均值更高(31pg/mL)。一項44例FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性HES患者的回顧性分析顯示，診斷時中位年齡為41歲，除1例患者外，其余均為成年男性，其他特征包括VitB12升高(82%)、胰蛋白酶升高(78%)、貧血(37%)、血小板減少(37%)和糖皮質(zhì)激素抵抗等。2016年WHO造血與淋巴組織疾病分類中包含了一組特殊類型的疾病，其特征是嗜酸粒細(xì)胞增多伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2異常:包括（1）血小板衍生生長因子受體α異常(如FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性)（2）血小板衍生生長因子受體β(PDGFRB)異常，如t(5;12)(q31-35;p13)（3）成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR1)異常（4）JAK2基因異常，如由t(8;9)(p22;p24)形成的PCM1-JAK2融合基因。血清胰酶升高是FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）M-HES患者的特征。此類患者骨髓肥大細(xì)胞數(shù)量增加，類似于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。也可出現(xiàn)肥大細(xì)胞的形態(tài)異常(紡錘狀)，但骨小梁周圍肥大細(xì)胞聚集現(xiàn)象不常見。此類患者與c-kit突變（+）系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的鑒別非常重要，因系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥最常見的c-kitD816V突變對FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）HES的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物伊馬替尼耐藥。其他類型c-kit突變可能對伊馬替尼敏感。c-kit突變與FIP1L1-PDGFRA融合基因可能共存。L-HES的診斷：L-HES通常存在皮膚表現(xiàn)，也可出現(xiàn)心臟、肺或神經(jīng)事件。實驗室檢查有如下特點:T細(xì)胞表型異常最常見CD3-CD4+，但也有CD3+CD4-CD8–及CD4+CD7-的報道。CD3-CD4+患者的皮膚表現(xiàn)頻率尤其高。流式細(xì)胞術(shù)不足以檢測所有表型，無表型異?；颊撸赏ㄟ^PCR鑒定T細(xì)胞克隆。通過分析T細(xì)胞受體基因重排，已在許多病例中證實了T細(xì)胞的克隆性。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示染色體核型一般正常，罕見病例有16q斷裂、部分6q或10p缺失以及三體7的報道。異常T細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，可致IgE合成增多及多克隆免疫球蛋白升高。因此檢測血清IgE和免疫球蛋白定量可協(xié)助診斷。L-HES的發(fā)生也可能受到慢性活動性EBV感染的驅(qū)動，受感染的T細(xì)胞克隆可產(chǎn)生嗜酸粒細(xì)胞生長因子。因此可用定量PCR方法常規(guī)檢測患者血液或血漿EBVDNA水平。L-HES患者還可出現(xiàn)血清“胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子”(TARC)升高以及“T細(xì)胞在體外異常產(chǎn)生大量IL-5”的特征。家族性HES的診斷：所有患者都應(yīng)詢問其家族成員中是否存在嗜酸粒細(xì)胞增多及心內(nèi)膜心肌纖維化史。“意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEUS)”是排除性診斷。通常因其他原因就診時被檢測出來，患者無明顯相關(guān)器官損傷或功能障礙的表現(xiàn)。一項40例單中心HEUS患者的回顧性研究顯示，診斷時中位年齡61歲(17~85歲)，中位隨訪時間為55個月(6個月~19年)。嗜酸粒細(xì)胞絕對計數(shù)（AEC）為4.2×109/L(1.5~55.4×109/L)。1/2患者在診斷時即出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)增多(平均11.2x109/L)，65%患者血清IgE水平升高(平均528IU/mL，12~4089IU/mL)。1例血清VitB12水平升高。1例在11年后出現(xiàn)了心臟合并癥。8例HEUS患者隨訪至少5年未接受任何治療，HEUS與有癥狀的HES患者比較平均AEC峰值無統(tǒng)計學(xué)差異。隨時間推移，6例患者AEC下降，8年后恢復(fù)正常。HEUS與HES之間唯一有統(tǒng)計學(xué)意義的是血清IgE水平(98：625U/mL)，表明IgE升高可能是嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)合并癥發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)?！捐b別診斷】多種情況可繼發(fā)外周血或組織嗜酸粒細(xì)胞增多，臨床表現(xiàn)類似HES，需要鑒別，如白血病、淋巴瘤、副腫瘤綜合征、KIT突變相關(guān)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、藥物過敏反應(yīng)和寄生蟲感染。HES、急性白血病、慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)和骨髓增生異常綜合征（MDS）之間的關(guān)系仍在不斷完善。HES可能進展為T細(xì)胞淋巴瘤或急性淋巴母細(xì)胞白血病。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者，尤其是preB-ALL，可在臨床上出現(xiàn)類似于HES的表現(xiàn)。急性嗜酸粒細(xì)胞白血病：表現(xiàn)為不成熟嗜酸粒細(xì)胞在血液及骨髓中顯著增加，骨髓中原始細(xì)胞超過10%，可伴不成熟嗜酸粒細(xì)胞的組織(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨)浸潤，臨床過程類似于其他類型急性白血病，如顯著貧血、血小板減少、易感染等。急性嗜酸粒細(xì)胞白血病可發(fā)生心臟和神經(jīng)并發(fā)癥。慢性髓系白血病(CML)及慢性粒單核細(xì)胞性白血病(CMML)可出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多，但臨床合并癥相對少見。CML可以通過檢測BCR/ABL融合基因及Ph染色體來識別。CMML有外周血單核細(xì)胞增多及骨髓象的特征性表現(xiàn)。其他MDS/MPN可能涉及t(5,12)，導(dǎo)致PDGFRB的自主酪氨酸激酶活性增強。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥需與伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES鑒別。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥通常與KITD816V突變有關(guān)。且性別分布大致相同，其典型皮疹(色素性蕁麻疹)進展更緩慢，常伴明顯的胃腸道癥狀。而伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES主要累及男性，以心力衰竭和限制性肺疾患為特征。除了基因分析，兩者最可靠的鑒別指標(biāo)是AEC與血清總胰蛋白酶的比值(AEC/tryptase)，伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES中該值＞100，而伴嗜酸粒細(xì)胞增多的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥中該值＜100。【治療】一些HES患者需要立即治療，而另一些患者則可以隨診觀察。HES的治療目標(biāo)是減少絕對嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)(AEC)，改善癥狀和體征，預(yù)防疾病進展?；颊呤欠裥枰R上治療取決于是否存在癥狀和體征以及嚴(yán)重程度。在極少數(shù)情況下，患者可能出現(xiàn)AEC極度升高（如＞100x109/L）及相關(guān)癥狀和體征。此時，應(yīng)迅速降低AEC。而大多數(shù)患者雖有癥狀，但AEC升高程度較輕，此時治療目標(biāo)是減少癥狀和體征，并將AEC維持在1.5x109/L以下，以預(yù)防終末器官損傷?？呻S訪觀察的患者：（1）無癥狀的家族性嗜酸粒細(xì)胞增多癥（常染色體顯性遺傳）:若沒有臨床表現(xiàn)或器官受累證據(jù)，可以觀察和監(jiān)測。（2）意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEus)。以上這些患者雖然不需要治療，但應(yīng)定期監(jiān)測病情進展。初始治療選擇：M-HES如FIP1L1-PDGFRA（+）患者初始可應(yīng)用伊馬替尼治療，而其他類型的HES可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。1.緊急治療緊急治療的指征：（1）AEC＞100x109/L（2）出現(xiàn)白細(xì)胞淤滯的癥狀和體征(當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)＞50x109/L時出現(xiàn)肺或神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn))（3）出現(xiàn)可能危及生命的HE合并癥如急性心力衰竭、血栓栓塞事件。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心臟損害的證據(jù)。血栓通常起源于心臟和動脈，可發(fā)生彌漫性或局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞或血栓栓塞。肺部受累患者，如果胸部CT顯示大量嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)病變，并伴有臨床癥狀，需要立即治療。需要在緊急治療前進行的檢測包括血常規(guī)及白細(xì)胞分類、肝腎功能、血清肌鈣蛋白、血清維生素B12、血清胰酶、ANCA（用于嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫合并多血管炎(Churg-Strauss)），流式細(xì)胞術(shù)檢測淋巴細(xì)胞表型，以及應(yīng)用PCR檢測FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL、TCR基因重排等。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素之前進行骨髓穿刺、活檢及細(xì)胞遺傳學(xué)分析。進行高分辨率胸部CT等。糖皮質(zhì)激素在HES中的作用機制尚不完全清楚。推測與干擾嗜酸性粒細(xì)胞生成，加速嗜酸粒細(xì)胞凋亡及抑制其釋放有關(guān)。據(jù)觀察用藥后最早4小時就會出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞減少。對于大多數(shù)患者，可選擇潑尼松起始劑量1mg/kg；而對于危及生命的急癥患者，可選擇甲潑尼龍1g/日沖擊治療1~2日。糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)通常在24小時內(nèi)急劇下降超過50%，并在一周內(nèi)達到穩(wěn)定水平。如果初始反應(yīng)“很小”，糖皮質(zhì)激素單藥可能無效，需要增加第二種藥物。糖皮質(zhì)激素耐藥機制尚未明確，已發(fā)現(xiàn)少數(shù)無反應(yīng)患者糖皮質(zhì)激素受體表達呈下降趨勢。其他干預(yù)措施包括:伊馬替尼（每日劑量為400mg），可能對某些激素耐藥者有效，可能因為這些患者存在FIP1L1-PDGFRA融合基因或存在其他對伊馬替尼敏感的基因突變。存在心臟受累證據(jù)的患者，伊馬替尼必須與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。在FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者中，通常1至數(shù)日內(nèi)起效，但FIP1L1-PDGFRA（-）患者中，可能要在數(shù)周后才起效。在緊急治療中對于激素?zé)o效患者，除伊馬替尼外還可以選擇（1）長春新堿：1~2mg/m2靜脈應(yīng)用，每周至每月一次。糖皮質(zhì)激素仍應(yīng)同時繼續(xù)使用。治療有效患者，嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)可在在數(shù)小時內(nèi)開始下降。（2）羥基脲：糖皮質(zhì)激素治療無效患者，可口服羥基脲，初始劑量為500~1000mg/日，如果反應(yīng)不佳，可在耐受范圍內(nèi)迅速增加至2000mg/日。療效可能需要1~2周才明顯。高劑量羥基脲(單劑50~100mg/kg，最大劑量6g)可用于激素治療無效的AEC＞100x109/L患者，以快速降低AEC計數(shù)。（3）環(huán)磷酰胺：激素?zé)o效的EGPA(如哮喘、鼻竇疾病、肺浸潤)和嚴(yán)重臟器(如心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng))累及患者，環(huán)磷酰胺是首選的二線藥物。2.非緊急治療：非緊急治療的適應(yīng)證：有癥狀患者和有終末器官損傷證據(jù)患者應(yīng)開始治療。（1）初始治療：對于已知或疑似M-HES，首選伊馬替尼（心臟受累患者應(yīng)同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）；對于L-HES或特發(fā)性HES等其他類型，首選糖皮質(zhì)激素。1）M-HES患者：FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者若不治療，往往會出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥和高死亡率。所有FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者的一線治療是伊馬替尼。一旦確診M-HES，應(yīng)立即開始治療，以防心臟病變及其他終末器官損害進展。如果無法進行基因分析且需要治療，則血清VitB12＞2000pg/mL或血清胰蛋白酶＞11.5ng/mL可作為存在FIP1L1-PDGFRA融合基因的標(biāo)志。伊馬替尼是ABL、KIT、PDGFRA和PDGFRB等TKI激酶的有效抑制劑?？烧T導(dǎo)M-HES緩解并阻止疾病進展。可疑心臟受累患者在開始應(yīng)用伊馬替尼治療時，應(yīng)同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。FIP1L1-PDGFRA融合基因編碼蛋白對伊馬替尼非常敏感，誘導(dǎo)緩解所需劑量低于治療CML劑量。伊馬替尼可使大多數(shù)患者的臨床、血液學(xué)和分子學(xué)得到緩解。臨床表現(xiàn)及嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)一般在1~2周內(nèi)恢復(fù)正常。但心內(nèi)膜心肌纖維化的相關(guān)癥狀以及嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷可能無法恢復(fù)。由于治療劑量較低，相關(guān)副作用如肌痛、水腫和腹瀉不常見。需要立即中斷治療的嚴(yán)重合并癥包括中性粒細(xì)胞減少癥、危及生命的心肌炎和肝壞死。合并癥緩解后，伊馬替尼治療可以重新啟動。在一項特發(fā)性HES患者的前瞻性多中心研究中，63例患者接受了伊馬替尼治療，100~400mg/日。其中27例FIP1L1-PDGFRA（+），均獲CR。平均隨訪25個月，仍處于緩解狀態(tài)，并繼續(xù)維持治療。在另一項15例HES患者研究中。6例胰蛋白酶升高的患者接受伊馬替尼治療，均獲得持續(xù)的臨床和血液學(xué)反應(yīng)?；仡櫺苑治?88例患者，其中FIP1L1-PDGFRA（+）17例，均采用伊馬替尼治療。15例CR。所有FIP1L1-PDGFRA（+）者血清VitB12均顯著升高(＞2000pg/mL)，提示血清VitB12水平可能是更敏感指標(biāo)。建議伊馬替尼的初始劑量為每日400mg。對于在2~4周內(nèi)無反應(yīng)者，應(yīng)該停止使用，并換用其他治療方法。治療有效者，可以減量維持。初始劑量低至100mg/日(甚至100mg/周)的伊馬替尼已被證明對大多數(shù)FIP1L1-PDGFRA（+）患者仍然有效，但低劑量治療可能會導(dǎo)致FIP1L1-PDGFRA（+）持續(xù)存在。伊馬替尼治療CML的經(jīng)驗表明，能夠檢測到“殘留病”者臨床復(fù)發(fā)更為常見，因此以較高劑量開始治療更合適。當(dāng)伊馬替尼治療起始時，心臟受累的HES患者可能有發(fā)生左室功能不全及心源性休克的風(fēng)險?？赡芘c嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白大量釋放損傷心肌有關(guān)。迅速應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、積極支持治療及停用伊馬替尼，可使心臟衰竭逆轉(zhuǎn)。因此，當(dāng)存在任何心臟受累證據(jù)時(甚至僅限于血清肌鈣蛋白水平升高)，建議在開始伊馬替尼治療的1~2周內(nèi)同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松每日1~2mg/kg或“同等劑量強度”其他類型激素)。伊馬替尼的維持治療：通常在伊馬替尼起始治療的1~2周內(nèi)，癥狀改善，AEC恢復(fù)正常，此時劑量應(yīng)減少至最低有效劑量（抑制FIP1L1-PDGFRA轉(zhuǎn)錄本至最低可檢測水平）。維持治療數(shù)年。研究表明達到完全分子學(xué)緩解后繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療≥7年，不太可能出現(xiàn)伊馬替尼停藥后復(fù)發(fā)。最佳治療時長尚未確定，但建議繼續(xù)伊馬替尼治療至少7年。獲得性伊馬替尼耐藥：已報道了數(shù)例FIP1L1-PDGFRA（+）患者對伊馬替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥?？赏ㄟ^血液或骨髓檢測是否存在耐藥基因突變?nèi)鏣674I及D842V等。治療措施包括增加伊馬替尼劑量、換用其他TKI(如達沙替尼或尼洛替尼)及異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）等。據(jù)報道達沙替尼、索拉非尼和尼洛替尼等對PDGFR也具有抑制活性。一些FIP1L1-PDGFRA（-）的M-HES患者對伊馬替尼治療也有反應(yīng)。這類患者的特征是具有侵襲性臨床過程，外周血嗜酸粒細(xì)胞發(fā)育不良，骨髓表現(xiàn)與MPN一致。有些病例存在PDGFRA或PDGFRB與其他伙伴基因融合。絕大多數(shù)PDGFRB（+）者涉及5q31-33易位，包括t(5;12)。研究顯示，具有≥4種MPN特征的患者反應(yīng)率為54%。與FIP1L1-PDGFRA（+）患者相比，伊馬替尼起效較慢，對于療效不滿意患者，可加量至每日800mg。如果1~3個月內(nèi)無治療反應(yīng)，應(yīng)停用伊馬替尼并換用其他藥物，如羥基脲或α干擾素。對難治性病例體能狀況較好者可考慮異基因HCT。對26例接受伊馬替尼（100~400mg/日）治療的PDGFRB（+）相關(guān)髓系腫瘤患者中位隨訪10.2年，總有效率為96%。大多數(shù)患者在2個月內(nèi)達到血液學(xué)反應(yīng)。13例細(xì)胞遺傳學(xué)和8例分子學(xué)完全緩解患者均未復(fù)發(fā)。6年P(guān)FS為88%。PDGFRB（+）相關(guān)MDS/MPN臨床特征類似于慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）。雖然外周血嗜酸粒細(xì)胞增多很明顯，但其終末器官損傷的表現(xiàn)并不顯著。2）無MPN特征的HES：包括T淋巴細(xì)胞變異型(L-HES)和特發(fā)性HES，應(yīng)選擇糖皮質(zhì)激素治療。如果對糖皮質(zhì)激素?zé)o治療反應(yīng)可換用二線藥物。治療指證包括：①有癥狀患者或有終末器官損傷證據(jù)的患者。②存在間歇性癥狀如血管性水腫、蕁麻疹、胃腸道癥狀等，如發(fā)作間隔時間較長，可根據(jù)需要短期給予糖皮質(zhì)激素治療。③無癥狀患者(HEUS及家族性HE)或癥狀非常輕微或復(fù)發(fā)間隔時間很長的患者應(yīng)予以監(jiān)測，每3~6個月評估器官受累的進展情況及心血管和血栓合并癥。糖皮質(zhì)激素：潑尼松是主要初始治療藥物，起始劑量為20~60mg/日，視臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度和嗜酸粒細(xì)胞升高程度而定。起效后，應(yīng)調(diào)整劑量。如果AEC在1周內(nèi)對初始劑量無反應(yīng)，應(yīng)增加劑量。大劑量甲潑尼龍（1g/d或15mg/kg/d）可以應(yīng)用數(shù)日，一些患者可能需要非常大的初始劑量。但這種劑量的副作用太大，不宜長期應(yīng)用。在188例HES患者中，75%僅接受糖皮質(zhì)激素作為初始治療，85%的患者在1個月后達到部分或完全緩解。164例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的研究中，90%的患者對糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)。特發(fā)性HES、單器官受累HES、嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）比M-HES及L-HES反應(yīng)更好。一旦血嗜酸粒細(xì)胞和癥狀得到控制，應(yīng)將糖皮質(zhì)激素逐漸減少到最低維持劑量。潑尼松10mg/日是中位最低維持劑量。但40%的患者因糖皮質(zhì)激素耐藥或副作用而終止治療。糖皮質(zhì)激素逐漸減量時應(yīng)以臨床合并癥的嚴(yán)重程度和嗜酸粒細(xì)胞的降低程度為依據(jù)。對于治療后嗜酸粒細(xì)胞急劇下降的患者，可以更快地減量。糖皮質(zhì)激素治療開始時，應(yīng)每周監(jiān)測嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)和臨床表現(xiàn)，以后可根據(jù)治療反應(yīng)逐漸延長隨訪時間間隔。如果潑尼松維持劑量超過10mg/d或激素治療時出現(xiàn)明顯副作用，可加用“第二種藥物”以進一步減少激素用量。這類藥物包括羥基脲、α干擾素、甲氨蝶呤、或其他研究中的藥物如美波利珠單抗（mepolizumab）。（2）難治復(fù)發(fā)患者的治療（二線治療）：二線治療包括羥基脲和其他細(xì)胞毒藥物、α干擾素以及研究中的藥物。異基因造血干細(xì)胞移植也是藥物治療失敗患者的一種選擇。最常用的二線藥物是羥基脲和α干擾素。在FIP1L1-PDGFRA（-）的一些患者中，伊馬替尼已被用作二線藥物。伊馬替尼作為二線藥物的療效為9~60%。二線治療藥物的選擇主要基于疾病特征:對于L-HES患者，建議在糖皮質(zhì)激素治療的同時加入α干擾素。對于M-HES但伊馬替尼治療無效患者，可以選擇其他TKI、羥基脲或α干擾素，通常應(yīng)與糖皮質(zhì)激素一起應(yīng)用。對于其他類型HES患者，建議羥基脲或α干擾素作為二線藥物。α干擾素治療反應(yīng)率略高，但羥基脲耐受性更好。羥基脲可抑制嗜酸粒細(xì)胞生成，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以減少激素用量，或在激素治療失敗時單藥治療。初始劑量為500~1000mg/d，在可耐受情況下增加至2000mg/d。與其他細(xì)胞毒藥物相比，羥基脲的副作用相對較小。羥基脲可致畸，治療時應(yīng)采取避孕措施。一項前瞻性研究顯示，給予羥基脲(2000mg/d)和潑尼松(1mg/kg/d)聯(lián)合治療。起效后，逐漸減量，在大多數(shù)患者中，可以低劑量羥基脲(500~1000mg/d)單藥控制病情。9/15CR，6/15PR。另一項研究顯示，36例患者接受羥基脲和激素聯(lián)合治療，25例(69%)治療有效。僅用羥基脲治療的18例患者中，13例PR或CR。α干擾素的作用機制可能涉及抑制嗜酸粒細(xì)胞分化和增殖，抑制Th2細(xì)胞分化。對于糖皮質(zhì)激素療效不滿意的L-HES，可將α干擾素作為二線藥物。通常與低劑量激素聯(lián)用，因為理論上α干擾素單用可能導(dǎo)致異常T細(xì)胞克隆擴增。一項研究顯示，46例患者接受α干擾素治療，大多與激素聯(lián)用。聯(lián)合治療和單藥治療的有效率分別為75%和50%。劑量從每次100萬~800萬單位不等，每周3~7次皮下注射。大多數(shù)患者對每周700萬~1400萬單位的治療劑量有反應(yīng)。起始時可每次100萬~200萬單位，每隔數(shù)日一次。如果能夠耐受，每次劑量可以增加50萬~100萬單位，逐漸增加到300萬~400萬單位，每周3次。聚乙二醇干擾素(1.5μg/kg，每周一次)已用于少數(shù)病例，其療效和副作用與標(biāo)準(zhǔn)干擾素相當(dāng)。6例患者中有4例注射間隔可延長至10~15天?？捎糜跇?biāo)準(zhǔn)干擾素治療后病情穩(wěn)定患者。α干擾素的副作用呈劑量依賴性，常見流感樣癥狀、抑郁、周圍神經(jīng)病變、疲勞、甲狀腺功能障礙、誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生和肝酶增加等。若發(fā)生血細(xì)胞減少應(yīng)減低劑量。伊馬替尼：盡管FIP1L1-PDGFRA呈陰性，但一些具有MPN特征的HES患者對伊馬替尼治療有應(yīng)答。上述患者如果糖皮質(zhì)激素治療效差，可進行2~4周的伊馬替尼治療試驗。一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者具有≥4個MPN特征時，有效率為54%。在伊馬替尼治療期間，糖皮質(zhì)激素應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用于可疑心臟受累（可通過cTNI及UCG評估）患者。伊馬替尼在治療L-HES或c-kitD816V（+）的伴嗜酸粒細(xì)胞增多的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥方面無效，不應(yīng)用于這類患者。細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑：較少應(yīng)用，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺(常用于嗜酸粒細(xì)胞血管炎)、環(huán)孢素、阿侖單抗、Jak抑制劑和硫唑嘌呤等?；熕幬镞€包括克拉屈濱、苯丁酸氮芥、依托泊苷和長春新堿等。大多數(shù)情況下，細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的治療目標(biāo)主要是控制器官損害，而不是根除嗜酸粒細(xì)胞，用于維持治療更有效。阿侖單抗（Alemtuzumab）：抗CD52單抗對某些HES患者有效。但也達不到治愈效果，治療中斷后會復(fù)發(fā)，嚴(yán)重免疫抑制限制其長期使用。一項FIP1L1-PDGFRA（-）難治性HES患者的研究顯示，10/11患者的AEC在中位時間2周(0.5~5周)內(nèi)恢復(fù)正常。中位緩解持續(xù)時間為3個月。7/10的患者復(fù)發(fā)，5例停藥后復(fù)發(fā)。2例患者再次接受阿侖單抗治療后獲得第二次緩解。長期隨訪中，92%復(fù)發(fā)，部分患者再次治療成功，但需長期用藥。JAK抑制劑：托法替尼（Tofacitinib）和蘆可替尼（ruxolitinib）,可抑制JAK-STAT通路，5例L-HES或特發(fā)性HES患者接受了上述藥物治療，所有患者均出現(xiàn)血液學(xué)和臨床療效，4/5患者停用了激素治療。曾報道從一例L-HES患者中分離出的CD3-CD4+克隆T細(xì)胞存在STAT3的“功能獲得性突變”，導(dǎo)致促進嗜酸粒細(xì)胞增殖的Th2細(xì)胞因子過度產(chǎn)生。此類藥物的不良反應(yīng)是輕微感染。其他HES變異型：（1）家族性HE：如果無終末器官損害的證據(jù)，不需要治療。（2）重疊綜合征(OverlapHES)：是指其定義與HES相重疊的嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征。包括單器官限制性疾病，如嗜酸粒細(xì)胞胃腸疾病(EGID)、慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎、嗜酸粒細(xì)胞筋膜炎、嗜酸粒細(xì)胞蜂窩織炎(Wells綜合征)、嗜酸粒細(xì)胞膀胱炎；以及多系統(tǒng)疾病，如EGPA。糖皮質(zhì)激素是治療基礎(chǔ)，但不同疾病治療有所不同，如口服激素或飲食療法通常用于EGID。（3）伴嗜酸粒細(xì)胞增多的發(fā)作性血管性水腫(Gleich綜合征)：其特征是血管性水腫反復(fù)發(fā)作，大約每月發(fā)生一次。伴隨癥狀包括蕁麻疹、發(fā)熱、體重增加和淋巴結(jié)病。血清IgM及CD3-CD4+克隆性淋巴細(xì)胞升高為典型表現(xiàn)?？砷g斷應(yīng)用激素治療，少數(shù)患者需要每日服用激素和/或二線藥物。很少有患者進展至持續(xù)性HES及終末器官損害。研究中的藥物：（1）抗IL-5單抗(mepolizumab，美波利珠單抗)：在85例FIP1L1-PDGFRA（-）HES隨機多中心試驗中，均應(yīng)用潑尼松單藥20-60mg/d治療?；颊弑浑S機分配接受mepolizumab(靜脈注射750mg，每4周1次)或安慰劑。同時激素逐漸減量，要求AEC保持＜750/μL，且無新的或惡化癥狀出現(xiàn)。主要終點是潑尼松可減少至≤10mg/d，至少連續(xù)8周。在mepolizumab組和安慰劑組中，分別有84%和43%的患者達到了主要終點，受試者接受了中位251周(4~302周)的治療且沒有發(fā)生安全問題。另一項回顧性分析比較了35例接受mepolizumab治療的難治性HES患者與221例接受傳統(tǒng)治療患者的療效。mepolizumab組CR57%、PR20%。接受mepolizumab治療患者其治療相關(guān)合并癥更少、疾病復(fù)發(fā)更少、控制病情所需額外藥物更少。需要進一步研究確定最有可能從mepolizumab獲益的人群。同時，Mepolizumab已被證明在EGPA中與激素聯(lián)用可以減少激素用量。（2）抗IL-5受體單抗：Benralizumab(苯那利珠單抗)已在治療嗜酸粒細(xì)胞哮喘中顯示出臨床療效。一項雙盲試驗隨機將20例有癥狀的FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者分為皮下注射Benralizumab和安慰劑組。90%的接受Benralizumab患者AEC減少≥50%，而接受安慰劑治療患者減少30%。治療組17/19例出現(xiàn)臨床和血液學(xué)反應(yīng)，14/17例療效持續(xù)48周。Benralizumab耐受良好，大約1/3患者在第一次治療后出現(xiàn)自限性發(fā)熱、頭痛和疲勞，但在隨后治療中不再出現(xiàn)。（3）Dexpramipexole可用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，雖然在3期試驗中未能達到療效終點。但該藥耐受性良好，大多數(shù)患者在2-3個月后外周血嗜酸粒細(xì)胞顯著減少，其機制可能是干擾骨髓中嗜酸粒細(xì)胞前體的成熟。一項對10例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的非隨機研究顯示，沒有患者因為不良事件而停止治療，2例有效者的受累組織活檢病理顯示正常及嗜酸粒細(xì)胞減少。骨髓活檢顯示成熟嗜酸粒細(xì)胞的“選擇性”缺失。（4）特殊情況的干預(yù)措施1）心臟受累：瓣膜置換及修復(fù)、心內(nèi)膜心肌切除術(shù)及血栓切除術(shù)可使發(fā)生瓣膜損害及心內(nèi)膜心肌血栓形成或纖維化的HES患者獲益。對于復(fù)發(fā)或難治性HES患者即使抗凝，機械瓣仍會發(fā)生血栓，因此，生物瓣更合適。對于FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES患者，伊馬替尼治療可能阻止心內(nèi)膜心肌纖維化的進展，但需在結(jié)構(gòu)發(fā)生異常之前應(yīng)用，否則不能逆轉(zhuǎn)損傷。2）抗凝：應(yīng)用華法林和/或抗血小板藥物通常是在血栓栓塞事件后開始的。華法林通常用于心臟附壁血栓或顱內(nèi)靜脈竇血栓。但對目標(biāo)INR值還沒有達成共識。血栓一般發(fā)生于局部病變的心肌心內(nèi)膜或內(nèi)皮部位，可能不被全身抗凝所抑制。在無血栓事件時一般不啟動抗凝措施，因為即使充分抗凝，血栓仍可能發(fā)生，且療效也不確定。一旦HES被持續(xù)穩(wěn)定控制，是否需要繼續(xù)抗凝應(yīng)參照與無HES相同的標(biāo)準(zhǔn)。（5）關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HCT)治療經(jīng)驗有限。適用于伊馬替尼耐藥的FIP1L1-PDGFRA（+）患者，以及進展為T細(xì)胞淋巴瘤的L-HES且對經(jīng)典化療方案耐藥者。移植相關(guān)死亡率高于藥物治療，但對于現(xiàn)有藥物治療失敗的患者，提供了長期緩解和治愈的可能性。據(jù)報道1例CD3-CD4+L-HES合并心室血栓患者，應(yīng)用減低強度HLA相合同胞異基因外周血造血干細(xì)胞移植（allo-PBSCT）治療，30個月后仍維持緩解；2例患者接受了allo-HCT治療(1例HLA相合非親屬供體，另1例HLA相合親屬供體)，并在移植后10個月仍處于緩解狀態(tài)，應(yīng)用的預(yù)處理方案為氟達拉濱和馬法蘭?！颈O(jiān)測】1.監(jiān)測內(nèi)容：治療副作用、器官受累和疾病進展、血栓性合并癥等。常規(guī)嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)，根據(jù)所用藥物及受累器官進行相關(guān)檢測。2.監(jiān)測頻率：癥狀及嗜酸粒細(xì)胞升高持續(xù)存在患者每周評估一次，病情穩(wěn)定患者每6~12個月隨訪一次。3.器官受累的監(jiān)測：器官受累可能是隱匿性的，與外周血嗜酸粒細(xì)胞升高程度無關(guān)。應(yīng)在診斷后的最初1~2年內(nèi)每3個月評估一次。4.檢查項目：血常規(guī)+白細(xì)胞分類、血生化(包括肝酶和腎功能)、血清肌鈣蛋白等。5.如果出現(xiàn)新的癥狀或體征，也應(yīng)進行以下檢測:（1）心臟評估：心電圖和超聲心動圖。如果超聲心動圖異常，應(yīng)進行心臟MRI。（2）肺評估：包括胸部CT和肺功能測試。6.與特定亞型有關(guān)的問題:（1）M-HES亞型：FIP1L1-PDGFRA（+）應(yīng)用伊馬替尼患者，在穩(wěn)定緩解期，應(yīng)每3個月檢測一次血常規(guī)及白細(xì)胞分類、肝酶、肌鈣蛋白、FIP1L1-PDFGRA融合基因。沒有新發(fā)癥狀患者，每年做一次超聲心動圖。（2）L-HES亞型：應(yīng)每3~6個月進行一次評估，檢測淋巴結(jié)、血常規(guī)及白細(xì)胞分類、血清LDH、流式細(xì)胞學(xué)。CD3-CD4+異常T細(xì)胞增多患者發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險增加，應(yīng)重復(fù)骨髓活檢及染色體核型分析。淋巴結(jié)腫大和可疑的皮膚病變也應(yīng)進行活檢。7.警惕血栓合并癥：約1/4的HES患者可出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，需密切監(jiān)測?！绢A(yù)后】無心臟或神經(jīng)受累、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)較低和激素治療反應(yīng)好，為預(yù)后較好的特征。L-HES通常表現(xiàn)為穩(wěn)定的淋巴增殖性疾病，但一些報道顯示其可向成熟T細(xì)胞淋巴瘤緩慢進展。細(xì)胞遺傳學(xué)改變可能預(yù)示惡性進展。最初報道的生存期較短，中位生存期僅為9個月，3年生存率僅為12%。隨著藥物（尤其伊馬替尼）和外科治療的進步，許多存在終末期心功能不全及其他心臟合并癥患者的預(yù)后得到了明顯改善。1989年，在FIP1L1-PDGFRA可檢測之前，法國研究小組報告了一組40例患者(17例伴MPN特征)的5年生存率為80%，15年生存率為42%。在隨后對44例接受伊馬替尼治療的FIP1L1-PDGFRA（+）患者的回顧性研究中，平均隨訪52個月，43例患者仍存活?！拘〗Y(jié)】1.嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)是以嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)過度增殖并浸潤和釋放介質(zhì)導(dǎo)致一個或多個器官損傷為特征的疾病。2.嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HE)是指在兩次檢查中(至少間隔一個月)外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對計數(shù)(AEC)＞1.5x109/L和/或組織中嗜酸粒細(xì)胞增多：（1）骨髓切片中嗜酸粒細(xì)胞比例超過有核細(xì)胞的20%，（2）病理學(xué)家認(rèn)為嗜酸粒細(xì)胞浸潤組織廣泛，（3）發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積。3.HES=HE+嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損害和/或功能障礙，且排除了其他潛在原因。4.除了常見的可在任何年齡發(fā)生的HE潛在病因(寄生蟲感染、藥物過敏、腫瘤等)外，HES最常見于20~50歲。FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES主要見于男性，而其他亞型男女比例大致相同。5.HES的癥狀和體征源于嗜酸粒細(xì)胞過度增殖并浸潤及破壞相關(guān)組織。其原因可能是克隆性嗜酸粒細(xì)胞增殖或嗜酸粒細(xì)胞生長因子的過度生產(chǎn)，如IL-5。6.HES主要臨床亞型包括M-HES、L-HES和家族性HES。這些亞型與臨床表現(xiàn)和預(yù)后相關(guān)，如FIP1L1-PDGFRA相關(guān)M-HES，與特定治療的反應(yīng)相關(guān)。在20~30%的病例中可發(fā)現(xiàn)潛在的分子或免疫缺陷。還有一部分HES無法確定病因，而被歸類為“IHES”。這里包含了很大一部分HES患者，可能很難與其他嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性疾病鑒別，如嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫合并多血管炎(EGPA)。7.意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEUS)是指不明原因的持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多，但無明顯嗜酸粒細(xì)胞組織浸潤相關(guān)的合并癥。這個術(shù)語既強調(diào)了HE缺乏解釋，也無法預(yù)測患者是否最終會出現(xiàn)器官浸潤相關(guān)的臨床表現(xiàn)，從而發(fā)展為HES。8.HES最常受累器官是皮膚、肺、胃腸道、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。很多患者起病隱匿，甚至偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多。但少數(shù)患者，由于進展迅速，起始即表現(xiàn)為嚴(yán)重和危及生命的心血管或神經(jīng)合并癥。9.持續(xù)性血AEC＞1.5x109/L（至少2次），或有HE組織浸潤證據(jù)，應(yīng)考慮HES診斷。一旦排除了如寄生蟲感染、藥物過敏和腫瘤等繼發(fā)原因，無論有無癥狀，都應(yīng)對HES患者進行評估。包括對終末器官受累情況的評估，以及進行鑒別M-HES及L-HES等亞型的相關(guān)檢測。10.HES的治療策略由很多因素決定，包括病人癥狀和體征的嚴(yán)重程度，臨床表現(xiàn)是否具有MPN特征以及FIP1L1-PDGFRA的檢測結(jié)果。治療的目標(biāo)是減少AEC，改善癥狀和體征，預(yù)防疾病進展。11.對于極少數(shù)出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞極度升高、白細(xì)胞淤滯癥狀或潛在危及生命合并癥(如急性心力衰竭、血栓栓塞事件)的患者，應(yīng)立即開始靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(2C級)治療以迅速減少AEC。在激素應(yīng)用前，應(yīng)進行相關(guān)檢測以排除其他需要鑒別的疾病。12.所有患者都需要“基線”檢測相關(guān)指標(biāo)，其中一些應(yīng)在糖皮質(zhì)激素治療前進行。治療開始后，所有患者都應(yīng)定期監(jiān)測器官受累情況。呈侵襲性特征患者應(yīng)進行HLA分型，為可能的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）做準(zhǔn)備。13.對于所有FIP1L1-PDGFRA（+）患者(即使沒有癥狀)，建議初始治療時應(yīng)用伊馬替尼(1B級)。14.對于FIP1L1-PDGFRA（-）但存在MPN特征患者，建議在起始應(yīng)用激素或激素合并其他藥物治療失敗時應(yīng)用伊馬替尼(2C級)。15.伊馬替尼的起始劑量為400mg/d。心臟受累患者應(yīng)在開始應(yīng)用伊馬替尼時加用激素(1–2mg/kg，持續(xù)1~4周)以預(yù)防急性心臟損傷。16.當(dāng)癥狀改善及AEC恢復(fù)正常時，伊馬替尼應(yīng)減量到維持分子緩解的最低有效劑量并無限期持續(xù)應(yīng)用。17.對于FIP1L1-PDGFRA（+）但對伊馬替尼產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥或不耐受患者，建議換用另一種TKI，如達沙替尼、尼洛替尼或索拉非尼(2C級)。18.對于有癥狀但無MPN特征的HES，包括L-HES和特發(fā)性HES，推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為初始治療(1B級)。潑尼松20~60mg/d，持續(xù)1到2周。如果血AEC被抑制，激素可逐漸減量至最低劑量隔日應(yīng)用，以維持療效。19.如果血AEC控制不滿意，或維持治療所需激素劑量過高(如潑尼松＞10mg/d)或耐受性差者，應(yīng)添加第二種藥物。二線藥物的選擇取決于臨床特點和潛在原因。最常用的藥物是羥基脲和α干擾素。20.必要時可予特殊干預(yù)措施，如瓣膜置換或修復(fù)，心內(nèi)膜心肌切除及血栓切除。如發(fā)生血栓栓塞事件需要抗凝治療。對于藥物治療失敗的HES患者，異基因HCT提供了一個長期緩解的機會。2022年06月15日
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