室管膜瘤

?案例切入患者37歲，女患者于1月前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，呈持續(xù)性，間斷加重，重時伴嘔吐，無視物旋轉(zhuǎn)，無聽力改變，5日前上述癥狀加重。發(fā)病以來，精神、睡眠較差，飲食可，大小便如常，體重無明顯變化。既往史：無特殊?！静轶w表現(xiàn)】神經(jīng)系統(tǒng)檢查各體征均為陰性?！居跋駥W(xué)表現(xiàn)】CT呈稍高密度影，MRI示病灶呈混雜稍長T1信號稍長T2信號，DWI為混雜高信號，具有輕度占位效應(yīng)，增強掃描呈不均勻強化，腫物下部變尖沿正中孔向下生長，鄰近腦實質(zhì)未見明顯受侵征象，此“鑄型生長”方式為典型的室管膜瘤的影像學(xué)特征。頭頸磁共振示，“四腦室腫瘤并梗阻性腦積水”?！咀詈笤\斷】室管膜腫瘤?接下來就讓許加軍教授在線給大家科普一下室管膜腫瘤吧概述簡介室管膜腫瘤是一種緩慢生長的腫瘤，起源于腦室壁，由腫瘤性室管膜細胞構(gòu)成，多位于腦室內(nèi)，少部分可位于腦實質(zhì)內(nèi)及小腦腦橋角，約占室管膜細胞腫瘤的3/4。其可表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡等癥狀。就診科室神經(jīng)外科臨床癥狀惡心、嘔吐、頭痛、走路不穩(wěn)、眩暈、言語障礙、嗜睡、畏食、復(fù)視、癲癇發(fā)作等治療原則診斷明確后，手術(shù)治療為首選療法，同時可輔以化療和放療等手段。流行病學(xué)本病多見于兒童，男性稍多見。其發(fā)病跟基因突變有關(guān)，沒有傳染性。嚴重性病情嚴重時可危及生命。病因其發(fā)病主要跟基因突變和環(huán)境因素有關(guān)?；局饕校?、研究發(fā)現(xiàn)在室管膜瘤中，50%以上有22號染色體片段的丟失，但尚未能明確所丟失片段上的基因序列。另有研究表明猴空泡病毒（SV40）與室管膜瘤的關(guān)系較為密切。2、磁場、電場、射線等輻射環(huán)境對發(fā)病有一定影響。3、接觸亞硝基哌啶、甲基亞硝脲等化學(xué)物品對發(fā)病也有一定影響。臨床表現(xiàn)典型癥狀處于不同部位的腫瘤其臨床表現(xiàn)不盡相同，可表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、頸項僵硬等癥狀。典型癥狀如下：1、幕下室管膜瘤患者病程較長，平均10～14個月。幕下室管膜瘤主要表現(xiàn)為發(fā)作性惡心、嘔吐、與頭痛，以后可出現(xiàn)走路不穩(wěn)、眩暈與言語障礙。體征主要為小腦性共濟失調(diào)、視乳頭水腫、腦神經(jīng)障礙與腱反射異常。2、第四腦室室管膜瘤最常見的癥狀為步態(tài)異常。3、幕上室管膜瘤以頭痛、嘔吐、嗜睡、畏食及復(fù)視等顱高壓癥狀為主，并可有癲癇發(fā)作。4、位于小腦腦橋角的室管膜瘤可有耳鳴、耳聾及后組腦神經(jīng)癥狀。5、2歲以下的兒童癥狀特殊，主要為激惹、嗜睡、食欲缺乏、頭圍增大、前囟飽滿、頸項硬、發(fā)育遲緩及體重不增。并發(fā)癥腫瘤還可導(dǎo)致腦出血、腦水腫等并發(fā)癥。診斷診斷依據(jù)根據(jù)患者的癥狀及相關(guān)的輔助檢查，多可進行診斷。此外，診斷過程中還應(yīng)與髓母細胞瘤、室管膜下瘤等相似疾病進行鑒別。相關(guān)檢查患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛等癥狀時，應(yīng)及時就醫(yī)，醫(yī)生懷疑為頭顱疾患導(dǎo)致的癥狀時，多會要求進行頭顱CT、MRI等影像學(xué)檢查。為進一步診斷與了解病情，還可能要求進行腦脊液檢查。1、實驗室檢查腦脊液檢查：腦脊液檢查壓力與蛋白量大多增高。第四腦室者腦脊液蛋白顯著增高，可達200mg%以上，但不建議行腦脊液檢查。2、影像學(xué)檢查（1）頭顱CT：腫瘤在CT平掃上呈邊界清楚的稍高密度影，其中夾雜有低密度。瘤內(nèi)常有高密度鈣化表現(xiàn)，幕上腫瘤鈣化與囊變較幕下腫瘤多見。部分幕上腫瘤位于腦實質(zhì)內(nèi)，周圍腦組織呈輕度至中度水腫帶。（2）頭顱MRI：T1W為低信號、等信號影，質(zhì)子加權(quán)與T2W呈高信號。注射增強劑后腫瘤呈中度至明顯的強化影，部分為不規(guī)則強化。鑒別1、髓母細胞瘤髓母細胞瘤常起源于四腦室頂部，而室管膜瘤多起源于四腦室底部。橫斷面圖像上腫瘤前方有腦脊液環(huán)繞時，應(yīng)考慮髓母細胞瘤。腫瘤沿四腦室中孔或側(cè)孔蔓延罕見。囊變壞死灶相對少見。2、室管膜下瘤無強化或腫瘤部分有斑塊樣輕微強化。3、中央性神經(jīng)細胞瘤側(cè)腦室前部多見，腫瘤體積較大且形態(tài)不規(guī)則。腫瘤信號多不均勻。4、多形性黃色星形細胞瘤多位于腦淺表部位，壁結(jié)節(jié)靠近腦表面，常有鄰近腦膜強化。治療方案診斷明確后，手術(shù)治療為首選療法，同時可輔以化療和放療等手段。藥物治療1、降顱內(nèi)壓類藥物常用的藥物包括氫氯噻嗪、乙酰唑胺、氨苯蝶啶等?？山档惋B內(nèi)壓，緩解患者頭疼、眩暈、嘔吐等不適癥狀。2、抗癲癇類藥物為避免患者癲癇發(fā)作，常用苯妥英鈉、卡馬平、苯巴比妥等抗癲癇藥物來防治。3、營養(yǎng)神經(jīng)類藥物如腺苷鈷胺、維生素B1、維生素B12等，可增強腦血管的張力、增加腦血管流量、改善腦代謝、從而營養(yǎng)神經(jīng)，緩解患者的腦神經(jīng)損害癥狀。4、激素類藥物常用的藥物包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、丁螺環(huán)酮等。以緩解患者的小腦性共濟失調(diào)。手術(shù)治療手術(shù)是室管膜瘤的首選治療，腦室內(nèi)室管膜瘤術(shù)前可先置腦室外引流以降顱內(nèi)壓。放化療1、放射治療對于未能行腫瘤全切除的患者，術(shù)后應(yīng)行放射治療。（1）無中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散的室管膜瘤，術(shù)后只針對瘤床行局部放療。（2）而對于經(jīng)MRI或CSF檢查證實有脊髓轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行全腦全脊髓放療。2、化學(xué)治療由于絕大多數(shù)為瘤床原位復(fù)發(fā)，成人患者術(shù)后化療無顯著效果，但對復(fù)發(fā)或幼兒不宜行放療的患者，化療仍不失為一重要的輔助治療手段。常用的化療藥物有卡莫司汀、洛莫司汀、依托泊苷、環(huán)磷酰胺與順鉑等。5歲以下嬰幼兒化療可在術(shù)后2～4周開始，休息4周后開始下一療程，可延長患者生存期，從而使患者可在5歲以后接受放療。治療周期室管膜腫瘤的治療周期一般為6-12個月，但受病情嚴重程度、治療方案、治療時機、個人體質(zhì)等因素影響，可存在個體差異。?預(yù)后及日常護理預(yù)后一般預(yù)后：室管膜瘤患者預(yù)后與腫瘤切除的程度、術(shù)后放療劑量、腫瘤生長部位及患者發(fā)病年齡有關(guān)。復(fù)發(fā)后腫瘤可出現(xiàn)惡性變，預(yù)后較差。自愈性：一般不可自愈，應(yīng)積極治療避免疾病進一步進展。復(fù)發(fā)性：50%～60%的腫瘤全切除患者5年內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)，而次全切除者僅21%。轉(zhuǎn)移性：可發(fā)生轉(zhuǎn)移，易發(fā)生椎管內(nèi)播散和種植。日常護理家屬應(yīng)多給予患者關(guān)心與支持，緩解患者可能發(fā)生的不良情緒；在家休養(yǎng)期間應(yīng)注意休息，適當進行體育鍛煉，防寒保暖，預(yù)防感冒；恢復(fù)一段時間后，應(yīng)遵醫(yī)囑按時復(fù)查。1、心理護理患者常因疾病的不適癥狀，出現(xiàn)焦慮、不安、煩躁等心理，家屬要多關(guān)心、安慰患者，緩解不良情緒。2、生活管理（1）營造舒適、安靜、放松的生活環(huán)境，定期開窗通風，保持室內(nèi)適宜的溫濕度。（2）注意休息，避免勞累，保證充足睡眠，養(yǎng)成良好生活習(xí)慣。（3）適當進行體育鍛煉，增強體質(zhì)，提高機體免疫力。（4）注意天氣變化，及時添減衣物，預(yù)防感冒。3、病情監(jiān)測注意觀察恢復(fù)情況，如之前癥狀再次出現(xiàn)，應(yīng)及時就診。日常護理飲食調(diào)理科學(xué)合理的飲食可保證機體功能的正常運轉(zhuǎn)，起到輔助控制病情，維持治療效果，促進疾病康復(fù)的作用。飲食建議1、以高熱量、高蛋白、高維生素、低脂肪、易消化飲食為宜，如鮮魚、肉、豆制品、鮮蔬菜及水果等。2、為防止化療引起的白細胞、血小板等下降，宜多食動物內(nèi)臟、蛋黃、黃鱔、雞、桂圓、阿膠等食物。3、食物應(yīng)盡量做到多樣化?？刹扇「鼡Q食譜、改變烹調(diào)方法、增加食物的色、香、味等方法增強食欲。飲食禁忌應(yīng)避免進食過熱、過酸、過冷、過咸、辛辣的食物，少吃熏、烤、腌泡.油炸類食品，忌暴飲暴食。

脊髓髓內(nèi)室管膜瘤往往生長緩慢，通常在術(shù)中可表現(xiàn)為質(zhì)地柔軟、邊界清楚、中等血供的灰紅色的團塊。室管膜瘤通常發(fā)生于中青年患者（36-60歲），男性多發(fā)（男比女：2:1），兒童罕見，其中8%的髓內(nèi)室管膜瘤患者可并發(fā)II型神經(jīng)纖維瘤病。髓內(nèi)室管膜瘤主要發(fā)生在頸椎和胸椎，腰椎馬尾部位較少見，是髓內(nèi)最常見合并脊髓空洞的腫瘤。由于通常生長于脊髓中央，室管膜瘤往往較早出現(xiàn)髓性癥狀，主要表現(xiàn)為感覺障礙、行走不穩(wěn)、肌力減弱以及相應(yīng)區(qū)域疼痛，盡管可影響下肢運動，但多數(shù)患者可站立行走。腫瘤全切可使患者獲得痊愈。典型病例，患者，女，40歲，江西籍，因雙上肢麻木、痛溫覺減退伴走路不穩(wěn)半年入院，多家醫(yī)院就診后選擇戴大偉教授手術(shù)治療?；颊咝g(shù)后肌力、感覺均有明顯進步，生活質(zhì)量提高。門診定期復(fù)查隨訪。

室管膜瘤是罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，可以發(fā)生于任何年齡，但是在兒童和年輕成人中，室管膜瘤占所有顱內(nèi)腫瘤的比例是最高的。因此，與成人相比，小兒室管膜瘤診斷和治療干預(yù)的證據(jù)級別都更高。使用MRI進行診斷和疾病分期，根據(jù)WHO2016分類標準使用組織學(xué)和分子診斷進行腫瘤分類。對于兒童和成人，手術(shù)都是重要的初始治療。對于WHOII級和III級的顱內(nèi)室管膜瘤的小兒患者，不論殘留多少，手術(shù)后都應(yīng)該進行局部放療。對于成人患者，WHOIII級的間變型室管膜瘤以及不全切除的II級室管膜瘤應(yīng)該進行放療。對于＜12個月的兒童和疾病復(fù)發(fā)且不能進行進一步手術(shù)和放療的成人患者，可以單獨化療。在不同部位（幕上、后顱窩、脊髓）和不同年齡的患者中，通過明顯的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變以及不同的預(yù)后將室管膜瘤區(qū)分出9個亞組。這些結(jié)果可以幫助進行精確診斷和預(yù)后評估、基于分子亞組的治療，最終的推薦還有賴于前瞻性研究的確認。室管膜腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見腫瘤。根據(jù)美國CBTRUS統(tǒng)計，其年發(fā)病率為0.43/100000人。約占所有原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤1.8%，占所有膠質(zhì)瘤6.8%。在兒童中（0-19歲），室管膜腫瘤更加常見，約占所有原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤5.2%?？傆?，腫瘤發(fā)生率男性比女性更頻繁。室管膜腫瘤為神經(jīng)外胚層起源，根據(jù)WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級分為不同類型和組織亞型。WHO分級根據(jù)惡性程度分為3個組織學(xué)級別：I、II、III級。年齡、腫瘤級別、位置（幕上、幕下和脊髓）和位點特異性分子遺傳與預(yù)后相關(guān)。基于人群的流行病學(xué)數(shù)據(jù)報導(dǎo)，室管膜腫瘤5年總生存率為83.4%，10年總生存率為79.1%。目前的分子分級，通過重要的解剖構(gòu)成、年齡分組和腫瘤級別將室管膜腫瘤分為9個亞組，相比單獨的組織學(xué)分型，能更加精準的反映其生物學(xué)、臨床和組織病理異質(zhì)性。9個亞組每個均具有特征性的DNA甲基化譜和相關(guān)的遺傳學(xué)變異。關(guān)于室管膜瘤患者處理的前瞻性研究僅在兒童中實施，成人患者則只有小型的回顧性研究。本指南，我們將兒童和成人診斷和治療的相關(guān)證據(jù)分別回顧，這是一種人為的分法，將來可能會被基于分子譜分層的治療所取代。方法歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會（EANO）室管膜瘤特別小組評價了至2016-12-31可用的英文文獻，將科學(xué)證據(jù)分為I-IV級，根據(jù)神經(jīng)病學(xué)協(xié)會歐洲聯(lián)合會指南將推薦水平分為A-C。如果推薦無法獲得足夠的證據(jù)，特別小組提議其為良好實踐要點。關(guān)于成人和兒童室管膜瘤治療措施的特殊推薦見表1-6。臨床和神經(jīng)影像診斷室管膜瘤的臨床表現(xiàn)主要取決于患者的年齡、腫瘤位置和腫瘤大小。增強MRI是診斷室管膜腫瘤的可選模式。CT可以更好的顯示鈣化，鈣化最多見于室管膜下瘤。幕下室管膜瘤起源于四腦室底，幕上室管膜瘤常位于腦內(nèi)而非腦室。顱內(nèi)室管膜瘤多為相對局限的占位性病變，在T1、T2和增強后MRI表現(xiàn)各異，呈不同程度的強化。先進的影像學(xué)模式有助于一些臨床病例的診斷或治療；但是，從文獻獲得的有效數(shù)據(jù)太少，不能對日常臨床實踐形成確定的推薦。彌散加權(quán)成像有益于鑒別后顱窩毛細胞星形細胞瘤、髓母細胞瘤和室管膜瘤。磁共振波譜提示膽堿升高，N-乙酰天門冬氨酸降低。磁共振灌注也許會表現(xiàn)腦血流容積值升高，有一些預(yù)后價值。脊髓室管膜瘤比彌漫型星形細胞瘤邊界更加清晰。囊腫形成和血液沉積（含鐵血黃色囊）導(dǎo)致T2低信號囊壁均提示為室管膜瘤。相關(guān)的脊髓空洞癥比較常見。粘液乳頭狀室管膜瘤（MPE）典型的位于脊髓圓錐，馬尾和終絲。室管膜腫瘤的神經(jīng)病理診斷室管膜腫瘤依據(jù)2016版CNS腫瘤WHO分類標準進行分類。組織學(xué)評估主要基于HE染色及一些輔助技術(shù)，包括銀浸法識別網(wǎng)狀纖維、阿爾新藍鑒別黏液樣改變以及糖原的PAS染色。免疫組化上，室管膜瘤表現(xiàn)為GFAP和S100染色陽性，但是細胞核通常不表現(xiàn)為OLIG2陽性。核周點樣和胞漿內(nèi)環(huán)形的EMA染色養(yǎng)性是典型特征。細胞核表現(xiàn)RELA陽性和L1細胞粘附分子的表達可以幫助識別RELA融合陽性的室管膜瘤，然而，確診還需要通過FISH或rtPCR進行C11orf95-RELA融合分子檢測。核表達H3K27me3缺失可以識別兒童后顱窩室管膜瘤（PF-EPN）中的一種預(yù)后不好的亞組，和PF-EPN中的組A大部分相符（見“新分子亞組”部分）。增殖活性通常使用Ki-67免疫組化染色評估；然而，各分級的明確的分界還沒有確定。CNS腫瘤的2016WHO分類標準包含5種不同的室管膜腫瘤。WHOI級的粘液乳頭型室管膜瘤組織學(xué)特點為方形或梭形的腫瘤細胞放射狀排列在微血管核心周圍，典型的表現(xiàn)伴血管周粘液變性。核分裂能力低。WHOI級的室管膜下室管膜瘤特點為纖維基質(zhì)中簇狀的輕至中度異型性、有絲分裂不活躍的細胞，多見囊變和鈣化。WHOII級室管膜瘤通常表現(xiàn)為實性的、邊界清楚的生長方式，由均一的細胞形成。

脊髓室管膜瘤是起源于脊髓中央管室管膜細胞，多見于頸段或頸胸段，是成人最常見的髓內(nèi)腫瘤，約占髓內(nèi)腫瘤的60%，好發(fā)年齡為30-50歲，男性略多于女性。室管膜瘤好發(fā)于頸段脊髓和終絲。呈膨脹性生長，生長過大或腫瘤卒中會導(dǎo)致相應(yīng)節(jié)段的神經(jīng)功能障礙。多數(shù)室管膜瘤與正常脊髓組織之間有可分辨的界限，在腫瘤兩端多可見囊變，WHO分級2級，顯微手術(shù)切除腫瘤是首選治療，絕大多數(shù)室管膜瘤全切后遠期效果較好。典型病例：男性，39歲，頸肩部疼痛半年余。手術(shù)經(jīng)過：室管膜瘤（Ⅰ級和Ⅱ級）全切除后復(fù)發(fā)率低，術(shù)后不需要放療，單純手術(shù)既可以獲得治愈。復(fù)發(fā)后仍可以考慮二次手術(shù)切除。惡性室管膜瘤通過手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療，也可以取得相對較好的預(yù)后。脊髓室管膜瘤術(shù)后需要定期隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。在隨訪間期如果新出現(xiàn)肢體無力、感覺功能障礙、排尿困難以及疼痛等，需即刻復(fù)查脊髓MRI以排除腫瘤復(fù)發(fā)，以便及時處理。

脊髓室管膜瘤是邊界比較清晰的腫瘤,可以通過顯微神經(jīng)外科手術(shù)方式進行手術(shù)全切,治療效果也是比較理想的,因此脊髓室管膜瘤應(yīng)該以顯微神經(jīng)外科手術(shù)切除作為主要的治療方法,患者最好能夠由專職從事脊髓脊柱專業(yè)的神經(jīng)外科醫(yī)生進行手術(shù)。一部分脊髓室管膜瘤在手術(shù)之后容易復(fù)發(fā),甚至種植性轉(zhuǎn)移,患者在手術(shù)之后還需要考慮進行局部的放療,甚至全腦、全脊髓的放療,一小部分患者還需要考慮輔以化療來控制疾病的進展。

治療前患者青年女性，主因腰痛就診，行MR檢查示腰椎1-4節(jié)段占位，考慮室管膜瘤可能治療中在全麻下行腰椎管內(nèi)腫瘤切除術(shù)，顯微鏡下腫瘤全切，椎板回置，術(shù)后疼痛緩解，二便功能正常，復(fù)查MR示腫瘤切除滿意，復(fù)查CT示椎板復(fù)位良好治療后治療后7天術(shù)后恢復(fù)良好

今日一同行推薦的四腦室巨大室管膜瘤患者出院前向我致謝道別，讓我起了動筆科普的愿望。室管膜瘤是一種較為少見的顱內(nèi)惡性腫瘤，起源于腦室系統(tǒng)的室管膜細胞。根據(jù)發(fā)病部位，可分為幕上室管膜瘤、幕下室管膜瘤、脊髓室管膜瘤。在顱內(nèi)，四腦室是好發(fā)部位，其WHO分級為Ⅱ或Ⅲ級。關(guān)于分子分型的最新研究顯示，相比于兒童（常見類型為PFA型），成年人室管膜瘤有相對更好的預(yù)后（常見類型為PFB型），全切的患者有臨床治愈可能。該患者系剛踏上社會的年輕人，因頭痛進行性加重1周伴嘔吐3天入院，入院時精神極差，呈現(xiàn)明顯的高顱壓，MR顯示四腦室巨大占位病變，下至枕骨大孔，上至中腦導(dǎo)水管，伴明顯腦積水?？紤]到病情緊急，先行腦室外引流緩解腦積水，再行腫瘤切除術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤和四腦室底、腦干背側(cè)界面不清，為腫瘤起源。在顯微鏡、超聲乳化吸引器及全程電生理監(jiān)測的加持下，術(shù)中鏡下妥善解剖、保護腦干創(chuàng)面，全切腫瘤，并打通腦脊液循環(huán)通路。術(shù)后MRI顯示腫瘤全部切除、腦積水消失。該患者麻醉恢復(fù)后即呈現(xiàn)戲劇性的恢復(fù)效果：順利脫機拔管，四肢活動自如，頭痛嘔吐癥狀消失，無面癱，無吞咽嗆咳。傷口愈合后今日如期出院，重返社會。借此病例鼓勵廣大患者朋友，面對顱腦疾病，仍應(yīng)鼓起生活的勇氣！重醫(yī)附一院神經(jīng)外科作為首批國家臨床重點?？坪椭貞c市神經(jīng)外科質(zhì)控中心，具有悠久的歷史和優(yōu)秀的傳承。感謝各位病員朋友們的信任，我和我的團隊將繼續(xù)竭盡全力，為您的健康努力。

患者為中年男患，因右下肢麻木針刺感行影像學(xué)檢查，見頸3-5髓內(nèi)腫瘤，考慮為室管膜瘤，由于其病變位置較高，手術(shù)風險過高，且可以預(yù)見術(shù)中及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥多且重。了解到病情的嚴重程度后，患者及家屬的求醫(yī)之路也萬分小心謹慎，經(jīng)多方找尋，住入葉偉主任病房。經(jīng)過完善MRI、三維重建CT等影像學(xué)檢查后，在經(jīng)歷數(shù)小時緊張的手術(shù)后，術(shù)后影像學(xué)顯示腫瘤完整切除，短時間內(nèi)便可獨自下床行走，無明顯深感覺障礙，自訴右下肢麻木針刺感明顯好轉(zhuǎn)。如視頻所見，患者對于圍手術(shù)期的體驗是很滿意的，然而個中兇險恐怕只有術(shù)中才最能切身體會，正如日本專家所言：脊髓髓內(nèi)腫瘤切除術(shù)是神經(jīng)外科所有手術(shù)中對于精密操作要求最高的手術(shù)！醫(yī)生無論心理還是體力上都承受著很大壓力。

摘要膠質(zhì)瘤是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一。越來越多的研究顯示與成人相比，有些腫瘤盡管在形態(tài)學(xué)上與成人表現(xiàn)相似，診斷名稱也一樣，但卻具有獨特的分子遺傳學(xué)特征及完全不同的生物學(xué)行為，因此兒童的腦膠質(zhì)瘤絕非成人的“微縮版”。2021年末發(fā)布的第5版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，相當重要的修訂之一就是將兒童常見的一些彌漫性膠質(zhì)瘤單獨區(qū)分開來，并進一步分成了兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤兩大類。而分類的依據(jù)除了組織學(xué)形態(tài)和臨床特點，更多地包含了分子特征。因此醫(yī)師在臨床實踐中，一定要重視分子病理診斷對兒童膠質(zhì)瘤診治的重要意義。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是兒童常見的實體腫瘤類型，約占所有兒童腫瘤的1/4，也是僅次于白血病的第二位兒童惡性腫瘤，而膠質(zhì)瘤是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一。由于其特殊的發(fā)病部位，以及目前仍然有限的治療手段，兒童的膠質(zhì)瘤即便是生物學(xué)行為良性，仍然會存在較高的致死率，或者是由于治療的不良反應(yīng)嚴重而影響兒童的生長發(fā)育和生存質(zhì)量。自2016年的《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（WHOclassificationoftumoursofthecentralnervoussystem，CNSWHO）》第4版修訂版頒布以來，近些年對膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)的研究日漸深入，而越來越多的研究結(jié)果也顯示與成人相比，發(fā)生在兒童的膠質(zhì)瘤具有其獨特的分子遺傳學(xué)特征，有些腫瘤即便是形態(tài)學(xué)上與成人表現(xiàn)相似，診斷名稱也一樣，但卻可能具有完全不同的分子通路及生物學(xué)行為，因此兒童腦膠質(zhì)瘤絕非成人的“微縮版”。認識到這一點不僅能保證精準的病理診斷，也能為今后精準個體化治療兒童膠質(zhì)瘤開辟新的思路。2021年末發(fā)布的第5版CNSWHO腫瘤分類，最重要的修訂之一就是將兒童常見的一些彌漫性膠質(zhì)瘤單獨區(qū)分開來，分為了兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤兩大類。而分類的依據(jù)除了病理形態(tài)和臨床特點，更多地包含了分子特征。因此醫(yī)師在臨床實踐中一定要重視分子病理診斷對兒童膠質(zhì)瘤診治的重要意義。一、兒童膠質(zhì)瘤的病理診斷原則發(fā)生在兒童的膠質(zhì)瘤具有自身的一些明確特點，即便是一些組織學(xué)形態(tài)和成人相似、按照既往的分類也同成人診斷一樣的膠質(zhì)瘤，由于其年齡、生長方式、部位的不同，其背后的分子機制也可能大相徑庭，而相應(yīng)的生物學(xué)行為和預(yù)后也不能一概而論?？偟膩碇v，對于兒童膠質(zhì)瘤的病理診斷有以下幾點需要注意。1.關(guān)注生長方式：兒童常見的膠質(zhì)瘤可以分為彌漫性生長和局限性生長兩大類。在第5版分類中，局限性星形細胞膠質(zhì)瘤（circumscribedastrocyticgliomas）作為單獨一大類列出，其中包括了6種腫瘤類型，雖然并不是所有的類型都常見于兒童，但相當一部分類型好發(fā)于兒童和青少年，如毛細胞星形細胞瘤（pilocyticastrocytoma，PA）、星形母細胞瘤（astroblastoma）、多形性黃色星形細胞瘤（pleomorphicxanthoastrocytoma，PXA）等。這些腫瘤在影像上界限清楚，可伴有囊性變和顯著的強化，但這并不是惡性的指征。鏡下腫瘤組織與周圍界限也比較清晰。彌漫性生長的兒童膠質(zhì)瘤又分成低級別和高級別，可以發(fā)生在半球或中線結(jié)構(gòu)，與周圍界限不清，鏡下往往見到軟腦膜下彌漫生長、沿著血管間隙生長、沿著神經(jīng)束生長等繼發(fā)結(jié)構(gòu)。需要注意的是生長方式與預(yù)后是密切相關(guān)的，有些顯微鏡下相似的形態(tài)，如果是界限清楚的局限性生長，理論上可以完整切除，預(yù)后就會較好，而彌漫性生長則更加容易復(fù)發(fā)。2.關(guān)注腫瘤的部位：相對于成年人，更多的兒童膠質(zhì)瘤好發(fā)于中線和幕下，部位的不同也會導(dǎo)致預(yù)后的明顯差異，如一些發(fā)生在中線的彌漫性膠質(zhì)瘤，無論組織學(xué)級別如何，由于具有特定的分子改變，常常表現(xiàn)為4級腫瘤的惡性生物學(xué)行為。3.關(guān)注組織學(xué)級別：兒童膠質(zhì)瘤同樣按照WHO的組織學(xué)分級標準分為1~4級。同樣的組織學(xué)分級指標在不同的腫瘤類型中所提示的級別不同，如在室管膜瘤中出現(xiàn)壞死和血管增生，應(yīng)該被診斷為室管膜瘤3級而不是膠質(zhì)母細胞瘤4級。4.關(guān)注年齡的相關(guān)性：即便均屬于兒童型的膠質(zhì)瘤，一些發(fā)生在嬰兒（1歲以內(nèi)）的腫瘤和發(fā)生在兒童、青少年的同樣形態(tài)腫瘤的預(yù)后也會有顯著不同。而這些現(xiàn)象背后原因的揭示，也得益于近些年來分子病理學(xué)的迅速發(fā)展。目前來看，相比于組織學(xué)特點，兒童膠質(zhì)瘤臨床上的特點往往和腫瘤的分子特征相關(guān)性更為顯著。二、常見兒童膠質(zhì)瘤的分子病理學(xué)進展按照第5版CNSWHO腫瘤分類，兒童常見的膠質(zhì)瘤包括了兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、一部分局限性星形細胞膠質(zhì)瘤和室管膜瘤。脈絡(luò)叢腫瘤也是兒童常見的類型，以往認為也屬于膠質(zhì)瘤的范疇，但新版分類里因其具有顯著的上皮分化，不再將其放在膠質(zhì)瘤的范圍內(nèi)，而是單獨作為一類。（一）兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤（pediatric-typediffuselow-gradegliomas）兒童最常見的膠質(zhì)瘤類型是毛細胞星形細胞瘤，在第5版CNSWHO腫瘤新分類中將其放入局限性星形細胞膠質(zhì)瘤大類中，與之相比，兒童的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤并不常見。其在形態(tài)上，與成人的彌漫性膠質(zhì)瘤和PA均有重疊和交叉，不存在IDH和H3基因的突變，更多的是MAPK信號通路和PI3K信號通路的激活。新分類中兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤包括了4種腫瘤類型。1.彌漫性星形細胞瘤MYB/MYBL1改變（diffuseastrocytoma，MYB-orMYBL1-altered）：是比較罕見的一類兒童低級別膠質(zhì)瘤，好發(fā)于大腦半球靠近皮質(zhì)的部位，常常和癲癇發(fā)作相關(guān)；鏡下形態(tài)較單一的腫瘤性星形細胞彌漫分布，細胞形態(tài)溫和、核分裂罕見，沒有微血管增生和壞死；通常oligo-2、SOX-10陰性表達，不表達CD34。特征性分子改變是MYB/MYBL1基因家族的結(jié)構(gòu)變異，MYB/MYBL1可以和一些伴侶基因發(fā)生融合，最常見的基因包括PCDHGA1、MMP16、MAML2等。基因的重排導(dǎo)致了其編碼蛋白的C端抑制結(jié)構(gòu)域發(fā)生了截斷，從而導(dǎo)致蛋白過表達，造成腫瘤的增殖和分化抑制。該類腫瘤通常顯示出良性的臨床生物學(xué)行為，WHO分級1級。2.血管中心型膠質(zhì)瘤（angiocentricglioma）：在上一版分類中歸屬于其他膠質(zhì)瘤類型，由于最常見于兒童和青少年，第5版新分類中歸入兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤。該類腫瘤好發(fā)于腦表皮層，癲癇起病多見；組織學(xué)上的顯著特征是形態(tài)單一的雙極細胞以及血管中心的生長方式；具有室管膜細胞分化的免疫表型：GFAP+，EMA點狀+，oligo-2-；分子層面，幾乎所有病例具有MYB-QKI基因融合，或者極少數(shù)具有MYB的擴增或缺失等改變。該類腫瘤生長緩慢，多數(shù)僅通過手術(shù)切除可以治愈，WHO1級。血管中心型膠質(zhì)瘤典型病例病理圖患者女，19歲，右側(cè)顳葉占位1A：形態(tài)單一的雙極細胞以及血管中心的生長方式HE染色×中倍放大；1B：腫瘤細胞dot-like樣表達EMAEnVision法×高倍放大；1C：熒光原位雜交檢測MYB基因分離陽性FISH法×高倍放大3.青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤（polymorphouslow-gradeneuroepithelialtumouroftheyoung）：青少年好發(fā)，最多見于顳葉；鏡下常常表現(xiàn)出胞質(zhì)透明、核周空暈的少突膠質(zhì)細胞瘤樣形態(tài)，但也可以出現(xiàn)星形細胞瘤樣的區(qū)域，甚至出現(xiàn)形態(tài)上的多形性，但缺乏壞死或微血管增生；廣泛鈣化是另一個常見特征；免疫組化往往彌漫或片狀表達CD34，提示其發(fā)生可能和異常調(diào)節(jié)的神經(jīng)前體細胞有關(guān)。分子特征主要是MAPK通路相關(guān)分子異常，主要涉及FGFR2、FGFR3或BRAF基因等，其中BRAFV600E突變占30%~40%，F(xiàn)GFR2/3基因融合占30%~40%，最近也有檢測到QKI-NTRK2等融合的報道。多數(shù)研究提示該類腫瘤預(yù)后較好（WHO1級），但目前也有個別報道如果同時伴有其他基因突變，如TP53、ATRX、PTEN、TEK，可能與其惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤典型病例病理圖及基因檢測圖患者男，16歲，左顳葉占位2A：腫瘤細胞核圓形、胞質(zhì)空亮，呈少突膠質(zhì)細胞瘤樣結(jié)構(gòu)，伴有散在鈣化HE染色×中倍放大；2B：腫瘤細胞彌漫表達CD34EnVision法×中倍放大；2C：檢測出FGFR3-TACC3基因融合二代測序（NGS）法4.彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK途徑改變（diffuselow-gradeglioma，MAPKpathway-altered）：很罕見的腫瘤類型，主要發(fā)生在兒童，形態(tài)上的特點是比較模糊的，主要是低級別的星形細胞瘤或少突膠質(zhì)細胞瘤形態(tài)，在臨床和影像上都無特殊表現(xiàn)。定義該類腫瘤的關(guān)鍵是檢測到具有MAPK信號通路相關(guān)基因的改變。其中最常見的是FGFR1的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（tyrosinekinasedomain，TKD）的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internaltandemduplication，ITD）或突變，或BRAFV600E突變。該組腫瘤是否屬于明確的一類腫瘤實體還不確定，因此目前WHO尚未定級，但普遍認為其預(yù)后較好，但也有報道提示存在BRAFV600E突變或CDKN2A的純合性缺失與腫瘤進展有關(guān)。最近，還有一些好發(fā)于兒童的特殊分子特征的膠質(zhì)瘤被文獻報道，如在中腦頂蓋區(qū)的膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)較高比例的KRAS突變（尤其是G12R位點突變）以及BRAF（包括KIAA1549-BRAF、V600E或T599dup）改變，且甲基化分析顯示其具有獨特的甲基化譜特征。（二）兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（pediatric-typediffusehigh-gradegliomas）包括了一組組織學(xué)3~4級的彌漫性膠質(zhì)瘤，這組腫瘤形態(tài)上的特征并不顯著，但其生物學(xué)行為和部位卻顯著相關(guān)，且其常常伴有明確的與成人不同的分子特征。在新分類中兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤包含了以下4種腫瘤類型。1.彌漫中線膠質(zhì)瘤H3K27變異型（diffusemidlineglioma，H3K27-altered）：發(fā)生在脊髓、腦干、丘腦等中線部位的一組浸潤性生長的彌漫性膠質(zhì)瘤，最初認為其關(guān)鍵的分子改變是H3K27M的突變，導(dǎo)致組蛋白3第27位賴氨酸被甲硫氨酸替換，但隨后更多的研究顯示，除了H3K27M的突變，還存在一些其他的類似機制并最終導(dǎo)致H3K27位點的三甲基化修飾受到抑制，并表現(xiàn)為H3K27me3蛋白的表達缺失。根據(jù)機制的不同，目前分為4個亞型：H3.3p.K28M（K27M）突變；（2）H3.1或3.2p.K28M（K27M）突變；（3）H3野生型伴EZHIP過表達；（4）EGFR突變。2.彌漫半球膠質(zhì)瘤H3G34突變（diffusehemisphericglioma，H3G34-mutant）型：主要發(fā)生在青少年的一組半球膠質(zhì)瘤，呈現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤的形態(tài)，并可伴有原始神經(jīng)元成分，且常常存在彌漫性生長方式。該類腫瘤的關(guān)鍵分子改變是H3F3A基因突變導(dǎo)致組蛋白3第34位甘氨酸突變?yōu)榫彼峄蚶i氨酸（G34R/V）。這類腫瘤中oligo-2的基因座處于高甲基化狀態(tài)，因此oligo-2蛋白常陰性表達。整體預(yù)后稍好于彌漫中線膠質(zhì)瘤。彌漫半球膠質(zhì)瘤H3G34突變型典型病例病理圖患者男，15歲，左額占位3A：腫瘤細胞異型性明顯、密度增高，呈高級別膠質(zhì)瘤形態(tài)HE染色×高倍放大；3B：腫瘤細胞oligo-2陰性表達EnVision法×高倍放大；3C：腫瘤細胞核陽性表達H3G34R突變蛋白抗體EnVision法×高倍放大3.彌漫兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH野生型（diffusepediatric-typehigh-gradeglioma，H3-wildtypeandIDH-wildtype）：這類腫瘤的發(fā)生部位和臨床表現(xiàn)均沒有明確的特征性，組織學(xué)上表現(xiàn)為高級別膠質(zhì)瘤形態(tài)，典型膠質(zhì)母細胞瘤樣或原始未分化的結(jié)構(gòu)均可見到，免疫表型不同程度表達膠質(zhì)細胞標記物，或者神經(jīng)元標記物?；镜姆肿犹卣魇荋3和IDH野生型，同時可以伴有其他一些分子改變，包括：PDGFRA擴增/突變、TP53突變、NF1改變、EGFR擴增/突變或MYCN擴增等。目前根據(jù)特征性甲基化譜分為pHGGRTK1、pHGGRTK2、pHGGMYCN三型。pHGGRTK1型中最常見PDGFRA的擴增；pHGGRTK2型最常見EGFR擴增和TERT啟動子的突變；pHGGMYCN型常見MYCN擴增。該類型鑒別診斷廣泛，基本要排除其他一些特定分子特征的高級別膠質(zhì)瘤，明確診斷需要甲基化譜分析或二代測序（next-generationsequencing，NGS）的檢測。4.嬰兒型半球膠質(zhì)瘤（infant-typehemisphericglioma）：最近的研究發(fā)現(xiàn)，60%~80%發(fā)生在嬰兒半球的高級別膠質(zhì)瘤可以特征性地檢測到多個融合基因，這些基因多與RTK信號通路相關(guān)，包括了ALK、ROS1、NTRK和MET基因融合。發(fā)生在嬰兒的高級別膠質(zhì)瘤雖然形態(tài)上可能顯示較強的異型性，但與兒童和青少年相比，預(yù)后要更好一些，5年存活率40%~50%，且常是單個基因驅(qū)動，適合靶向治療。（三）兒童常見的局限性星形細胞膠質(zhì)瘤（circumscribedastrocyticgliomas）該類腫瘤在影像上表現(xiàn)為局限性的生長，顯微鏡下腫瘤組織與周圍正常腦組織界限也比較清楚，因此理論上通過外科手術(shù)的完整切除可以達到治愈。分子水平上均為IDH野生型，且常有特定的分子特征。PA是兒童最常見的局限性星形細胞膠質(zhì)瘤，也是最常見的兒童膠質(zhì)瘤類型，預(yù)后很好，10年存活率超過90%。PA具有獨特的形態(tài)特征，包括雙相生長方式、Rosenthal纖維、嗜酸性顆粒小體、微血管增生及一些退行性改變。分子改變主要是MAPK通路相關(guān)，最常見的是BRAF-KIAA1549的融合，其他涉及的基因還包括NF1的胚系突變（最常見于神經(jīng)纖維瘤?、裥停?、BRAF突變、K-RAS突變、FGFR1的突變或融合等，還有NTRK和RAF1融合的報道。研究還發(fā)現(xiàn)不同部位的PA分子特征和甲基化表型均有所不同，如BRAF-KIAA1549最常見于小腦半球，BRAFV600E突變則最常見于幕上，F(xiàn)GFR1的改變可見于多種解剖部位。值得一提的是PA的分子改變和一些兒童型低級別彌漫性膠質(zhì)瘤是可以有交叉重疊的，因此，單純的依靠某一個分子特征來診斷是非常不可取的，生長方式和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)在鑒別診斷時也極為重要。另外一個常見于兒童的局限性膠質(zhì)瘤是星形母細胞瘤伴MN1改變（astroblastoma，MN1-altered），在上一版分類中星形母細胞瘤歸于“其他膠質(zhì)瘤”一組，近期研究發(fā)現(xiàn)其特征性的MN1改變，因此新版定義中增加分子特征。星形母細胞瘤形態(tài)上具有圍血管生長方式、血管周圍無核區(qū)、假菊形團結(jié)構(gòu)、間質(zhì)玻璃樣變等特點，需要和室管膜瘤、上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤、PXA等鑒別，但其獨特的分子特征可以有助于診斷。位于22q12.1的MN1基因改變主要是和Xp22.13的BEND2基因發(fā)生融合，但也有和其他一些配體基因融合的報道。該類腫瘤目前沒有給予WHO分級，但有限的資料顯示具有MN1改變的星形母細胞瘤雖然可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但總體預(yù)后仍然較好。星形母細胞瘤伴MN1改變典型病例病理圖患者女，10歲，右額顳占位4A：腫瘤細胞周圍血管周圍放射狀排列呈菊形團樣結(jié)構(gòu)HE染色×高倍放大；4B：部分腫瘤細胞胞膜和胞質(zhì)陽性表達EMAEnVision法×高倍放大；4C：熒光原位雜交檢測提示MN1基因分離陽性FISH法×高倍放大（四）室管膜瘤（ependymoma）室管膜瘤可以發(fā)生在任何年齡，但兒童好發(fā)，在兒童常見腦腫瘤中排第三位，兒童的室管膜瘤最常見于幕下，70%發(fā)生在后顱凹。傳統(tǒng)的室管膜瘤根據(jù)細胞密度、核分裂、血管增生和壞死等指標劃分為Ⅱ~Ⅲ級（間變性室管膜瘤），但多年的臨床實踐已經(jīng)證實，組織學(xué)的分級對臨床預(yù)后方面的指導(dǎo)作用甚微。2016年的WHO室管膜腫瘤分類中雖然仍然保留了以往的分級，但已經(jīng)提出了一種結(jié)合了發(fā)病年齡、解剖部位和DNA甲基化譜分析的九分類分子分型。第5版的WHO分類中將室管膜腫瘤分為10個類型，其中對于室管膜下瘤和黏液乳頭型室管膜瘤，目前的研究提示其形態(tài)學(xué)和甲基化譜分類、臨床相關(guān)性之間的關(guān)系均不明確，也不確定分子表型是否優(yōu)于形態(tài)學(xué)分類，因此對于這兩種腫瘤仍然按照形態(tài)學(xué)分別列為兩種類型。室管膜瘤首先按解剖部位分為3組：幕上（supratentorial，ST）、后顱窩（posteriorfossa，PF）及脊髓（spinalcord，SC）。幕上室管膜瘤中存在兩個高頻的融合基因，ZFTA（C11orf95）-RELA融合基因和YAP1-MAMLD1融合基因，這兩組幕上室管膜瘤在臨床特征上存在差異，前者兒童、青少年和成人均可發(fā)生，預(yù)后較差；后者多見于幼兒（3歲以下），預(yù)后相對較好，因此分出ST-ZFTA與ST-YAP1兩種亞型。后顱窩室管膜瘤中沒有發(fā)現(xiàn)特異的基因改變，但通過甲基化譜可將其分為PFA和PFB兩種類型。PFA型室管膜瘤好發(fā)于嬰兒和幼童，而PFB型常見于大齡兒童和成人。多數(shù)研究顯示PFA型室管膜瘤預(yù)后相對較差，通過免疫組化檢測到H3K27me3的表達缺失可以協(xié)助區(qū)分。脊髓室管膜瘤更多見于成年人，其中存在一組伴MYCN擴增且預(yù)后不良，因此作為一個獨立的類型列出。綜上可以看出，發(fā)生在兒童的膠質(zhì)瘤雖然在組織學(xué)形態(tài)上與成人相比沒有明顯的不同，但是卻具有非常復(fù)雜、截然不同的分子遺傳學(xué)的改變，且這些改變常常和腫瘤的部位和年齡具有相關(guān)性，并產(chǎn)生不同的生物學(xué)預(yù)后。因此在臨床工作中一定要重視兒童膠質(zhì)瘤的分子病理檢測，加強相關(guān)分子檢測平臺的建設(shè)，從而對這類兒童的腦腫瘤做到更加精準的診治。