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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 一些孩子的腫瘤，比如神經(jīng)母細(xì)胞瘤，開(kāi)始時(shí)的表現(xiàn)和一過(guò)性滑膜炎挺像，可能也有先前的感染之后出現(xiàn)疼痛，會(huì)當(dāng)成該疾病處理。但是如果是腫瘤，其疼痛可能會(huì)持續(xù)存在并加重，這時(shí)需要注意，及時(shí)隨診，需要進(jìn)行更多的評(píng)估，比如核磁檢查，明確是否有該問(wèn)題。還有些腫瘤會(huì)偽裝成生長(zhǎng)痛的表現(xiàn)，也是夜間出現(xiàn)，按摩熱敷好轉(zhuǎn)，但隨著時(shí)間發(fā)展，按摩可能不會(huì)好轉(zhuǎn)，或者出現(xiàn)其他部位的疼痛，這些時(shí)候就需要重視下，請(qǐng)醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。2022年06月25日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤，發(fā)病部位隱匿，容易早期轉(zhuǎn)移，部分高風(fēng)險(xiǎn)和難治性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的總生存率仍然很低。近年來(lái)隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的進(jìn)步,神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療取得了許多新的進(jìn)展,本文就神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床分期，化療尤其是低劑量化療，以及靶向治療和免疫治療方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述,希望為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供新的視野和思路。一、臨床表現(xiàn)NB通常發(fā)病部位隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，發(fā)展迅速，容易早期轉(zhuǎn)移,診斷困難?；純撼１憩F(xiàn)為體重減輕或不增等生長(zhǎng)發(fā)育異常。50%~70%患兒可出現(xiàn)腹部腫塊，可以是無(wú)癥狀的，也可能導(dǎo)致高血壓、腹痛、腹脹和便秘。頸部和縱隔腫塊在嬰兒中更常見(jiàn)，可侵犯星狀神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致Horner綜合征，腫瘤壓迫氣管可導(dǎo)致肺不張和呼吸窘迫，壓迫食管可導(dǎo)致吞咽困難。35%的患兒在診斷時(shí)有局部淋巴結(jié)侵犯,50%的患兒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨、骨髓和肝是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤通過(guò)椎間孔侵犯脊髓可導(dǎo)致偏癱，骨轉(zhuǎn)移?？蓪?dǎo)致劇烈疼痛，NB特別傾向于擴(kuò)散到干骺端、頭骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最終視覺(jué)障礙。約25%的患兒可有兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物過(guò)度分泌，從而出現(xiàn)血壓升高、潮紅、出汗、易激惹等癥狀。二、臨床分期目前應(yīng)用于NB的分級(jí)系統(tǒng)有兩套:國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上提出的，是目前國(guó)際上廠泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。INSS是一種術(shù)后分級(jí)系統(tǒng)，主要由手術(shù)結(jié)果骨髓狀態(tài)腫瘤影像學(xué)和核素掃描結(jié)果以及年齡等幾個(gè)要素決定。INSS將NB分為I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:腫瘤局限于原發(fā)部位，可被完整切除無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IIA期:局限性腫瘤不能被完整切除，無(wú)典型的淋巴結(jié)受累;IIB期:局限性腫瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴結(jié)浸潤(rùn)，對(duì)側(cè)淋巴結(jié)不受累;III期:不能被完整切除，腫瘤超過(guò)中線，伴或不伴鄰近淋巴結(jié)受累，腫瘤或浸潤(rùn)生長(zhǎng)或通過(guò)累及淋巴結(jié)向中線兩邊擴(kuò)散，有對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IV期:播散性生長(zhǎng)腫瘤侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨骨髓、肝、皮膚或其他器官(排除IVs期);IVs期:腫瘤局限于原發(fā)灶,轉(zhuǎn)移局限于皮膚肝臟和(或)骨髓(腫瘤細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞10%),嬰兒年齡＜1歲,I-MTGB掃描顯示骨髓陰性,否則為IV期。2009年INRGSS為了在治療前對(duì)患者進(jìn)行分期，由來(lái)自澳大利亞、新西蘭、中國(guó)、歐洲、日本和北美的神經(jīng)母細(xì)胞瘤專家，根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和圖像定義鳳險(xiǎn)因子(IDRF)開(kāi)發(fā)的一種新的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，以利于優(yōu)化治療。INRCSS與INSS在四個(gè)重要方面不同:首先，前者是基于術(shù)前成像和IDRF,而不是外科病理結(jié)果;其次，中線不包括在INRGSS的分期標(biāo)準(zhǔn)中;第三，淋巴結(jié)狀態(tài)不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年齡上限為12個(gè)月,INRGSSMS期擴(kuò)展到年齡＜18個(gè)月的患者?？偟膩?lái)說(shuō)，INSS1期相當(dāng)于INRGSSL1;INSS2和3相當(dāng)于INRGSSL2;INSS4相當(dāng)于INRGSSM;INSS4S相當(dāng)于INRGSSMS。預(yù)計(jì)下一代INRGSS將通過(guò)并人神經(jīng)母細(xì)胞瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳基因組的表達(dá)譜來(lái)提供更精確的預(yù)后。三、治療INRGSS對(duì)1990~2002年在北美、歐洲、日本和澳大利亞診斷的8800多名患者，根據(jù)腫瘤分期、患者年齡、腫瘤組織學(xué)分類和分化等級(jí)、NMYC基因擴(kuò)增狀態(tài)染色體11q畸變和DNA倍體等七個(gè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素組合進(jìn)行分析，基于16個(gè)預(yù)治療組的5年無(wú)事件生存率(EFS)，將這些NB患者歸類為極低、低、中等和高風(fēng)險(xiǎn)組。臨床上也將NB分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)NB進(jìn)行治療。(一)低風(fēng)險(xiǎn)NB低風(fēng)險(xiǎn)NB只需要最低限度的治療。國(guó)際兒童腫瘤組(POG)和兒童癌癥組(CCG)的研究表明，對(duì)INSSI期的NB單純手術(shù)治療,5年生存率就可以達(dá)到95%以上。但是,對(duì)于少數(shù)伴有NMYC基因擴(kuò)增及其他較差生物學(xué)待征的I期患者，術(shù)后需輔以短期的低強(qiáng)度化療。IVs期是比較特殊的腫瘤，Yamamoto等發(fā)現(xiàn)所有IVs期腫瘤在觀察期中均有不同程度的縮小甚至完全消g10目前研究表明，在嚴(yán)密的隨訪下,IVs期(尤其是無(wú)NMYC基因擴(kuò)增的新生兒)病例可單純觀察，必要時(shí)手術(shù)切除2。目前對(duì)于II期NB手術(shù)切除后是否應(yīng)該化療仍然存在爭(zhēng)議比較一致的觀點(diǎn)是，對(duì)于II期NB,如果具有良好的生物和遺傳學(xué)特征，手術(shù)完整切除后，可暫時(shí)不做化療，否則就需要多藥聯(lián)合化療(二)中風(fēng)險(xiǎn)NB對(duì)于伴有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,治療方案則需要根據(jù)腫瘤生物和遺傳學(xué)特征進(jìn)行制定。前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，III期NB經(jīng)過(guò)四聯(lián)化療藥物化療、手術(shù)和局部殘余病灶放療的綜合治療后，總生存率為71%，對(duì)于超二倍體的III期NB,手術(shù)切除后輔以環(huán)磷酰胺和阿霉素化療,3年總生存率為94%;而對(duì)于二倍體NB,在環(huán)磷酰胺和阿霉素基礎(chǔ)上加上順鉑和替尼泊昔，3年總生存率為52%。最近美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)的研究報(bào)道無(wú)NMYC基因擴(kuò)增的NB接受化療后，其3年無(wú)事件生存率達(dá)到了93%，明顯高于同期別的伴NMYC基因擴(kuò)增的NB(10%)。根據(jù)COG的最新指南，對(duì)于生物學(xué)行為良好的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,術(shù)后可輔以4周期的短程化療;對(duì)于生物學(xué)行為較差的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,術(shù)后輔以8周期的長(zhǎng)療程化療、放療和免疫療法等。目前COG的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,化療方案包括卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的聯(lián)合化療。(三)高風(fēng)險(xiǎn)NB目高風(fēng)險(xiǎn)的NB患者即使經(jīng)過(guò)最為積極的治療，復(fù)發(fā)病例也超過(guò)50%，總生存率仍較低。高風(fēng)險(xiǎn)NB惠者通常采用多模式治療，包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、自體骨儲(chǔ)干細(xì)胞移植、鞏固化療和隨后的手術(shù)切除及放療。這組患者治療的主要目的是盡最大努力提高化療緩解率以便更好地進(jìn)行干細(xì)胞移植。治療過(guò)程主要包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、鞏固化療、自體外周血造血干細(xì)胞移植局部放療及維持治療。最新-一項(xiàng)前瞻性的II期臨床研究顯示，對(duì)于初治的高危NB患者,I-MIBG放療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熆梢蕴峁┯行е委煷?，之后再序貫給予標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療、手術(shù)、清髓以及自體干細(xì)胞移植治療。新代藥物如維A酸等的研發(fā)則是為了控制微小殘留病灶和腫瘤復(fù)發(fā)。1.誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療主要是指在手術(shù)治療之前，通過(guò)化療減少腫瘤負(fù)荷，促進(jìn)軟組織病灶的完整切除，提高手術(shù)切除率，或骨髓干細(xì)胞移植之肌實(shí)施的化療爭(zhēng)取腫瘤完全緩解，從而為骨髓干細(xì)胞移植創(chuàng)造條件。從20世紀(jì)90年代起在有效的支持治療下，經(jīng)過(guò)密集高強(qiáng)度的誘導(dǎo)化療，化療有效率已上升至70%-80%。對(duì)NB比較敏感的化療藥物有環(huán)磷酰胺(CIX)、長(zhǎng)春新堿(VCR).順鉑(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,聯(lián)合化療的效果要強(qiáng)于單藥化療。。國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的化療方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等報(bào)道應(yīng)用CAV與EP方案交替化療5個(gè)療程后手術(shù)，約80%的高風(fēng)險(xiǎn)NB患兒獲得完全緩解或部分緩解。唐鎖勤等人對(duì)28例IV期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，應(yīng)用誘導(dǎo)化療方案(環(huán)磷酰胺柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿化療2周期,之后順鉑、依托泊苷與環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿交替化療4周期)，期間進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞采集、手術(shù)切除,然后進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植，術(shù)后行局部放療及13-順式維A酸治療,結(jié)果28例患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)13例取得完全緩解,11例取得部分緩解,4年無(wú)病生存率接近30%。2.鞏固化療鞏固化療是指誘導(dǎo)化療后，繼續(xù)藥物治療清除殘留腫瘤，鞏固誘導(dǎo)化療期間獲得的緩解，通常采用自體造血干細(xì)胞移植支持下的清髓性化療來(lái)清除耐藥性的腫瘤細(xì)胞。鞏固化療的方案雖然多樣，但均旨在為骨髓干細(xì)胞移植創(chuàng)造有利條件。高劑量的多藥聯(lián)合化療是鞏固化療的基本模式。全美多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，采用白消安聯(lián)合馬法蘭作為自體造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案，結(jié)果3年總生存率和無(wú)病生存率分別達(dá)到60%和49%，而以卡鉑、依托泊苷和馬法蘭為預(yù)處理方案的對(duì)照組，分別為48%和33%。研究表明NB自體骨髓移植與異基因骨髓移植的遠(yuǎn)期療效相仿,是因?yàn)樽泽w移植雖然復(fù)發(fā)率高，但移植相關(guān)并發(fā)癥少，異基因移植盡管復(fù)發(fā)率低，但移植相關(guān)并發(fā)癥多。最近，有研究顯示，噻替派、白消安和馬法蘭三藥聯(lián)合的高劑量化療作為自體干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案可使高危NB患者的3年無(wú)病生存率達(dá)到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一項(xiàng)多中心的II期臨床研究顯示131I-MIBG放療聯(lián)合順鉑、依托泊苷和美法侖高強(qiáng)度的化療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，可使高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的3年無(wú)病生存率達(dá)到20%±7%，總生存率達(dá)62%±8%,且無(wú)明顯不可耐受的毒副作用。3.維持治療體外研究發(fā)現(xiàn)13-順式維A酸可以誘導(dǎo)NB細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明鞏固治療后應(yīng)用大劑量13-順式維A酸可以顯著改善高風(fēng)險(xiǎn)組NB患者的長(zhǎng)期生存率?；純涸谠煅杉?xì)胞移植后59天,開(kāi)始口服13-順式維A酸，160mg/(m2·d)一天2次,連續(xù)口服14天，休息14天,共治療6個(gè)月,停藥后定期觀察5。然而近期有一項(xiàng)研究表明,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)NB患者在高強(qiáng)度的清髓化療和自體干細(xì)胞移植后，給予維A酸維持治療，與對(duì)照組相比，在總生存率及無(wú)病生存率方面未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)條件及NB分類差異等相關(guān)，因此有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。COG近期進(jìn)行的一項(xiàng)II期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)(ANBL0032)結(jié)果表明在高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的維持治療階段，在應(yīng)用13-順式維A酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用Unituxin(ch14.18)單克隆抗體(一種抗腫瘤相關(guān)二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的單克隆抗體)和GMCSF或白介素2,與僅用13-順式維A酸相比，可顯著提高患者的2年無(wú)病生存率及總生存率?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)將此治療方案用于高風(fēng)險(xiǎn)NB的治療，近期，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)拓?fù)涮婵德?lián)合環(huán)磷酰胺作為維持化療方案，治療16例IV期完全緩假的NB患兒2年內(nèi)無(wú)病生存率68.75%(11/16)，化療不良反應(yīng)經(jīng)治療可恢復(fù)無(wú)明顯腎臟、神經(jīng)、心臟毒副作用。提示該方案可用于IV期完全緩解的NB患兒的維持治療,是沒(méi)有條件應(yīng)用造血干細(xì)胞移植的患兒可以選擇的維持化療方案之一。兒童腫瘤研究組(COG)治療方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的誘導(dǎo)治療(環(huán)磷酰胺聯(lián)合拓普替康化療2周期，順鉑聯(lián)合依托泊苷北療2周期，環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合阿霉素化療1周期，131I-MIBG聯(lián)合伊立替康化療1周期），采用白消安加馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理，然后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，術(shù)后、行局部放療和13-順式維A酸維持治療。(四)復(fù)發(fā)性NB復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤仍然是NB治療中最大的挑戰(zhàn)。伊立替康與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤有顯著療效且不良反應(yīng)可耐受。ABT-751是一種對(duì)復(fù)發(fā)性NB有效的口服微管結(jié)合藥物，它目前仍在進(jìn)行二期試驗(yàn)MitchellD等人發(fā)表的一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果提示第三代紫杉醇TPI287不論是單獨(dú)還是聯(lián)合替莫唑胺在復(fù)發(fā)性NB中均顯示出良好的耐受性及有效性。傳統(tǒng)化療藥物和其他細(xì)胞毒性藥物能顯著提高無(wú)病生存率、降低復(fù)發(fā)率,然而藥物毒性仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。為了使患者最大限度地獲益，越來(lái)越多的化療輔助用藥相繼問(wèn)世，它們主要通過(guò)減少化療對(duì)正常組織的有害影響或有選擇性地增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性從而擴(kuò)大治療指數(shù)。例如:抗胰島素樣生長(zhǎng)因子I型受體抗體(IMC-A12)是一個(gè)具有很強(qiáng)協(xié)同作用的化療輔助劑，可以顯著提高腫瘤對(duì)常規(guī)化療的凋亡反應(yīng)。最近，一項(xiàng)I期臨床實(shí)驗(yàn)表明，唑來(lái)膦酸與低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性NB不僅可以獲得較好的緩解率，而且毒副作用可耐受,為復(fù)發(fā)性NB的治療提供了新策略。近期，一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的關(guān)于253例高危腫瘤復(fù)發(fā)患者的回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)二線化療相比，些復(fù)發(fā)患者可能從再次造血干細(xì)胞移植支持的清髓強(qiáng)度化療中獲益。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化療為復(fù)發(fā)性NB提供了新的治療方向。近期，一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果表明AuroraA激酶抑制劑Alisertib與標(biāo)準(zhǔn)的伊立替康+替莫唑胺方案聯(lián)合可以顯署提高復(fù)發(fā)性NB患者的反應(yīng)率及無(wú)進(jìn)展生存期，并且顯示出良好的耐受性。四、新的治療模式(一)低劑量化療由于NB富含血管，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在NB中表達(dá)水平明顯升高并且影響預(yù)后,是NB抗血管治療的潛在靶點(diǎn),因此NB也適合低劑量化療。與常規(guī)系統(tǒng)性化療最大耐受劑量的給藥方式不同，低劑量化療是以低毒甚至無(wú)毒的藥物最小生物有效劑量，持續(xù)不間斷的長(zhǎng)期給藥，因此也叫做節(jié)拍化療或節(jié)律性化療,除了作用于腫瘤血管與免疫系統(tǒng)外，還可能引起腫瘤細(xì)胞休眠并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。兒童免疫力差，低劑量化療可以最大限度地保護(hù)自身免疫功能，減少對(duì)患兒身體的損傷，減低不良副作用，并有可能增加患兒的生存率并改善生存質(zhì)量。臨床前研究發(fā)現(xiàn)低劑量三氧化二砷可以抑制多藥耐藥相關(guān)P糖蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，低劑量伊立替康聯(lián)合低劑量塞來(lái)昔布可以增強(qiáng)抗腫瘤活性，抑制NB移植腫瘤的生長(zhǎng)。張錦華課題組應(yīng)用低劑量化療治療44例晚期NB,化療結(jié)束時(shí)完全緩解25例，部分緩解7例，穩(wěn)定6例,進(jìn)展6例，還有2例惡性程度高的NB被誘導(dǎo)分化為良性的節(jié)細(xì)胞瘤,10年無(wú)病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化療強(qiáng)度、減少化療周數(shù)、縮短療程并不影響療效,3年總生存率為96%。Osone等發(fā)現(xiàn)持續(xù)低劑量伊立替康化療可使NB患者病情穩(wěn)定同時(shí)提高生活質(zhì)量。盡管低劑量化療越來(lái)越引起臨床及科研的關(guān)注，但其藥物的選擇、劑量的確定、應(yīng)用的時(shí)機(jī)等諸多問(wèn)題仍待解決。甚至有研究表明低劑量維A酸治療表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的NB時(shí)，不但不誘導(dǎo)其分化成熟，反而誘導(dǎo)其耐藥。目前,確定低劑量化療藥物的最佳生物劑量時(shí)往往帶有經(jīng)驗(yàn)性，仍需更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。(二)分子靶向治療近年來(lái)關(guān)于NB發(fā)病的分子機(jī)制的研究不斷深人越來(lái)越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于NB的治療。第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib可增加阿霉素介導(dǎo)的NB細(xì)胞凋亡，該研究結(jié)果可能為NB的治療提供新的策略。但各類分子靶向制劑的療效仍需大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。1.靶向NMYC高風(fēng)險(xiǎn)NB中癌基因NMYC顯著擴(kuò)增,且與NB的預(yù)后有關(guān)，提示NMYC很可能是NB的潛在治療靶點(diǎn),但是作為一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子，由于缺乏適合藥物結(jié)合的DNA結(jié)合域表面，NMYC很難被靶向抑制，目前更多采用間接的方法靶向調(diào)節(jié)NMYC。最近發(fā)現(xiàn)能夠抑制BET蛋白家族的JQ1,同時(shí)也是NMYC的潛在抑制劑。JQ1取代NMYC啟動(dòng)子區(qū)域的BRD4,抑制NMYC轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，引起細(xì)胞凋亡,提示JQ1可能是復(fù)發(fā)NB的新的治療藥物。另外,已有二期研究發(fā)現(xiàn)，抗原蟲(chóng)藥二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作為高風(fēng)險(xiǎn)NB標(biāo)準(zhǔn)治療緩解后的維技治療，可使患者獲益，而之前參加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治療的患者，2年生存率更高,這可能成為另一種降低兒童NB復(fù)發(fā)率的方法。而DFMO是鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑,后者是NMYC的一個(gè)已知的靶基因，提示DFMO對(duì)NB的治療作用，也是通過(guò)間接阻斷NMYC來(lái)實(shí)現(xiàn)的。2.靶向ALK作為NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遺傳性NB發(fā)病機(jī)制上有著重要的作用。在大約14%新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)NB中,ALK處于突變激活或基因擴(kuò)增狀態(tài)，復(fù)發(fā)NB中ALK突變的亞克隆或者獲得性突變會(huì)增加0。在NB治療上，對(duì)復(fù)發(fā)和難治的NB患兒?jiǎn)为?dú)應(yīng)用ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib)進(jìn)行治療的一期臨床研究已經(jīng)完成，結(jié)果卻有些卻令人失望,ALK異常的僅有9%,ALK狀態(tài)未知的僅有6%獲得了大于或等于PR的療效。在NB中常見(jiàn)的ALK基因突變，如F1174L，似乎對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的克唑替尼相對(duì)耐藥，而通過(guò)增加克唑替尼的劑量可能有效。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ALK和mTOR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可有協(xié)同作用,這些研究提示了ALK抑制劑在ALK突變患兒中的潛在治療作用。第二代ALK抑制劑，如ceritinib(LDK378)可有效抑制對(duì)克唑替尼耐藥的ALKF1174L突變,目前進(jìn)一步的研究(NCT01742286)正在評(píng)估它的臨床療效。另一個(gè)第二代ALK抑制劑RXDX-1的早期臨床研究(NCT02097810)也正在進(jìn)行。此外，一項(xiàng)克唑替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵岛铜h(huán)磷酰胺的一期臨床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在進(jìn)行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR盡管激活機(jī)制尚待闡明，但越來(lái)越多的證據(jù)支持PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在NB的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多該通路的抑制劑,其中一些已經(jīng)在NB中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。阿法替尼(Afatinib),-種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可阻斷表皮生長(zhǎng)因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，誘導(dǎo)NB細(xì)胞凋亡,抑制NB細(xì)胞的增殖和集落形成，并增強(qiáng)阿霉素在NB中的細(xì)胞毒性。BieerkehazhiS等人發(fā)現(xiàn)，Bosutinib,一種強(qiáng)效的蛋白微酶Src/Abl雙重抑制劑，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信號(hào)通路的活性,并增強(qiáng)阿霉素和依托泊苷在NB細(xì)胞中的細(xì)胞毒性,Bosutinib單獨(dú)或聯(lián)合化療均可有效地抑制NB細(xì)胞生長(zhǎng)，是NB的潛在治療藥物，SF1126是PI3K抑制劑，在臨床前模型中有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，目前正在進(jìn)行一期臨床研究(NCT02337309)。Perifosine,一種口服AKT抑制劑,在成人及兒童實(shí)體腫瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高風(fēng)險(xiǎn)NB患者口服后,1例達(dá)CR,9例PFS最短的43個(gè)月,最長(zhǎng)的達(dá)到74個(gè)月,中位PFS54個(gè)月，且不良反應(yīng)很小。Moore及其同事提出可以通過(guò)阻斷mTOR功能以加強(qiáng)對(duì)ALK的抑制，他們發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對(duì)ALK的抑制并不影響ALK下游途徑的所有分支,mTOR依賴性信號(hào)通路仍然具有活性?？诉蛱婺崤cATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑Torin2的聯(lián)合應(yīng)用，克服了ALKF1174L/MYCN腫瘤對(duì)克唑替尼的耐藥性，引起了強(qiáng)烈的細(xì)胞周期阻滯，可以抑制NB的生長(zhǎng)。這些研究提示多途徑阻斷ALK下游通路,對(duì)有效治療NB是很必要的。Westhoff等也提出類似的實(shí)驗(yàn),用PI3K/TOR抑制劑NVP-BEZ235聯(lián)合傳統(tǒng)化療能夠更有效地治療NB。另外，AKT抑制劑perifosine聯(lián)合mTOR抑制劑temsirolimus的研究(NCT01049841)正在進(jìn)行，因?yàn)榍捌谘芯恳呀?jīng)觀察到了兩者的協(xié)同作用，預(yù)期會(huì)有較好的效果。(三)免疫治療NB的發(fā)生發(fā)展和免疫系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)。NB細(xì)胞一方面通過(guò)下調(diào)人類白細(xì)胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表達(dá)水平，逃避T細(xì)胞和NK細(xì)胞的攻擊,另一方面能夠表達(dá)和釋放4Ig-B7-H3、NKG2D鈣網(wǎng)蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞，甚至能募集組織中的巨噬細(xì)胞來(lái)抑制這些淋巴細(xì)胞的功能。因此免疫治療NB具有理論上的可行性。NB細(xì)胞表面攜帶高水平的神經(jīng)節(jié)苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,尤其是二唾液酸神經(jīng)節(jié)街脂(GD2)在NB中過(guò)表達(dá)，理論上是NB免疫治療的理想靶點(diǎn)。3F8是一種針對(duì)GD2的鼠單克隆抗體，用于IV期NB首次緩解后的維持治療，顯著改善了患者的無(wú)事件生存率。在一項(xiàng)納入166例高危NB患者的回顧性研究中，患者首次緩解后接受三種不同的治療方案:單藥3F8、3F8聯(lián)合靜脈GM-CSF及異維A酸或3F8聯(lián)合皮下GM-CSF及異維A酸，顯示聯(lián)合組優(yōu)于單藥組，總體改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗體正在研制中，估計(jì)副作用會(huì)更小。另一種抗GD2的抗體Unituxin(dinutuximab,ch14.18)聯(lián)合化療的小隊(duì)列研究，納人了對(duì)先前多種治療耐藥的6例復(fù)發(fā)或難治性NB患者,5例達(dá)到CR或PR。目前一項(xiàng)COG研究(NCT01767194)正在觀察Unituxin聯(lián)合伊立替康和替莫唑胺的療效。此外，自體干細(xì)胞移植后異維A酸(13-cis-RA)和Unitxin單獨(dú)或聯(lián)合IL-2治療效果的三期隨機(jī)研究(SIOPEN),L1細(xì)胞黏附分子(LI-CAM)聯(lián)合GD2特異性嵌合抗原受體(CARs)，對(duì)密集治療后復(fù)發(fā)或難治性NB的抗腫瘤活性的臨床研究,目前正在進(jìn)行中。盡管抗GD2單克隆抗體在NB中體現(xiàn)了良好的治療前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2單克隆抗體的治療劑量，并且迄今為止，抗GD2單克隆抗體僅在具有最小殘留病灶(MRD)的患者中觀察到了療效，而在大體積NB的患者中很少見(jiàn)到效果。其他的免疫治療方法,包括免疫調(diào)節(jié)的CTLA4檢查點(diǎn)抑制劑、抗腫瘤疫苗以及NK細(xì)胞或抗GD2靶向自體T細(xì)胞等，也都在研究中?；诩?xì)胞免疫的治療甚至在一些腫瘤負(fù)荷大的病例中，也顯示了抗腫瘤活性。五、不良反應(yīng)隨著多藥聯(lián)合化療方案的應(yīng)用及化療強(qiáng)度的增加,患者化療不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也不斷增加,近年來(lái),嚴(yán)重的遲發(fā)性化療不良反應(yīng)越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。耳毒性和腎毒性是最常見(jiàn)的鉑類化療不良反應(yīng)，近期研究表明約50%的患者在治療中或治療后出現(xiàn)聽(tīng)力下降,其中9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽(tīng)覺(jué)障礙。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出現(xiàn)蛋自尿、血尿、腎小管功能障礙、腎衰竭等癥狀。長(zhǎng)春堿類可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。近期研究表明鉑類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、長(zhǎng)春堿類等可能與第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生相關(guān)。更多的不良反應(yīng)有賴于大量臨床研究的長(zhǎng)期隨訪，而藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展將有助于預(yù)測(cè)某些不良反應(yīng)的發(fā)生。六、NB預(yù)后非高風(fēng)險(xiǎn)NB的治愈率超過(guò)95%，而高風(fēng)險(xiǎn)NB的治愈率不到50%，因此高風(fēng)險(xiǎn)NB的治療對(duì)于提高NB的總生存率顯得尤為重要。美國(guó)的資料顯示，與1990~1999年階段相比,2000~2010年階段的高風(fēng)險(xiǎn)NB患兒的生存得到了顯著提升。NB預(yù)后與初診年齡、腫瘤部位、腫瘤組織學(xué)類型、淋巴結(jié)浸潤(rùn)(1歲以上患兒，仍有爭(zhēng)議)、對(duì)治療的反應(yīng)、腫瘤生物學(xué)行為等有關(guān)初診年齡是影響NB患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一，根據(jù)美國(guó)監(jiān)測(cè)流行病學(xué)及預(yù)后(SEER)計(jì)劃1975-2006年的數(shù)據(jù)，NB的5年生存率在1歲以下患兒約為90%,1-4歲患兒約為68%,5~9歲患兒約為52%，10~14歲患兒約為66%Moroz等發(fā)現(xiàn)初診年齡＜18個(gè)月的患兒，預(yù)后明顯優(yōu)于初診年齡＞18個(gè)月的思者,并且認(rèn)為將臨床分期年齡界定為18個(gè)月更為合理。染色體倍數(shù)及染色體片段異常與NB患者的預(yù)后密切相關(guān),LookAT等發(fā)現(xiàn)在2歲以下的浸潤(rùn)性NB患者中，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的化療后，超二倍體患者常有較長(zhǎng)的無(wú)病生存期，而二倍體患者常常很快治療失敗疾病進(jìn)展。因此，INRGSS將二倍體劃分為壩后不良的高危因素之一。早期研究發(fā)現(xiàn)NB細(xì)胞常伴1號(hào)染色體短片段缺失，以Ip36最為常見(jiàn),Parodi等研究提示1p缺失是影響NB預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因系，提示預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)40%NB患者存在11號(hào)染色體長(zhǎng)臂(11p)缺失或同短臂異位，11p不穩(wěn)定是NB臨床預(yù)后差的獨(dú)立因素之一。NMYC基因擴(kuò)增已被公認(rèn)為評(píng)價(jià)NB預(yù)后的可靠指標(biāo)，其激活、表達(dá)與NB細(xì)胞惡性增重、早期浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為直接相關(guān)12-111近期整合基因組研究表明，缺氧條件下上調(diào)的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良預(yù)后因素。此外,NB的預(yù)后與TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相關(guān)。NB可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，低風(fēng)險(xiǎn)組NB具有自行消退與體外誘導(dǎo)分化成熟的特點(diǎn)，而高風(fēng)險(xiǎn)組NB惡性度極高,早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外治療低中風(fēng)險(xiǎn)組NB已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但高風(fēng)險(xiǎn)組NB的治愈率仍然很低。NB的早期診斷、早期治療和通過(guò)各學(xué)科的綜合治療改善高風(fēng)險(xiǎn)組NB的療效，是提高NB治愈率的關(guān)鍵所在。盡管目前治療NB的化療方法有多種，但高風(fēng)險(xiǎn)組NB對(duì)化療敏感性差，且易耐藥，治療難度大。目前還需要進(jìn)一步研究NB發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制，總結(jié)臨床治療經(jīng)驗(yàn)改進(jìn)化療方案，為NB的治療提供新的依據(jù)和手段。2022年06月07日2481
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楊天佑副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 兒童腫瘤外科 新生兒期神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以通過(guò)產(chǎn)前或產(chǎn)后檢查發(fā)現(xiàn)，大約70%的新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤實(shí)在產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)。懷孕20周以上，可以通過(guò)超聲進(jìn)行篩查，可以發(fā)現(xiàn)腎上腺區(qū)域的囊性、實(shí)性、及混合型包塊。此外，椎旁腫瘤可以壓迫脊髓，導(dǎo)致下肢無(wú)力、膀胱及腸道功能障礙。較為少見(jiàn)的情況是，部分患兒可以表現(xiàn)為副腫瘤綜合征，如眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)綜合征。2022年05月24日751
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 有家長(zhǎng)問(wèn)，小孩原來(lái)患低危的解細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，觀察一年了，這段時(shí)間眼睛下面有點(diǎn)輕，其他沒(méi)事，不知道是不是復(fù)發(fā)。首先低V神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率極低，其次神經(jīng)母細(xì)胞瘤是容易轉(zhuǎn)移到眼眶外管線，熊貓也一樣。但是如果神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)展到眼眶到了這一步，并且已經(jīng)很嚴(yán)重，可能全身都會(huì)有腫瘤，不管是眼眶，可能骨頭、骨髓都會(huì)有的，表現(xiàn)為肢體疼痛，發(fā)燒，貧血，小板滴等等。所以從這位家長(zhǎng)提供的資料來(lái)看，不太像腫瘤復(fù)發(fā)。當(dāng)然有擔(dān)心的話可以做一些檢查，包括B超、CDNSE，血常規(guī)等等這客觀的評(píng)估。2022年04月06日668
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 小孩放假了，家長(zhǎng)跟孩子相處的時(shí)間多了，除了關(guān)心學(xué)習(xí)成績(jī)以外，家長(zhǎng)要多關(guān)注一下小孩的身體，一旦出現(xiàn)這些狀況，要警惕惡性腫瘤的可能。持續(xù)低燒：出現(xiàn)不明原因的發(fā)燒持續(xù)兩周以上還不好，特別是經(jīng)抗感染治療無(wú)效的，要警惕白血病或淋巴瘤的可能。淋巴結(jié)腫大：脖子、腋窩或者耳朵后有很多腫大的淋巴結(jié)，而且越來(lái)越大，摸起來(lái)比較硬，要警惕白血病、淋巴瘤或者淋巴轉(zhuǎn)移瘤的可能。貧血和出血：有不明原因的面色蒼白或牙齦出血、皮膚有出血點(diǎn)或瘀斑，要警惕白血病的可能。消瘦、體重下降、夜間多汗：消瘦、體重下降、夜間多汗，要警惕淋巴瘤的可能。無(wú)痛性腫塊：在前胸、后背、腰部、四肢、眼眶摸到腫塊，但不痛，要警惕橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤或其他軟組織腫瘤的可能。四肢腫痛：四肢出現(xiàn)腫塊，伴較長(zhǎng)期的持續(xù)性或間歇性的疼痛，要警惕骨肉瘤或者骨的尤文氏肉瘤的可能。腹部腫塊：腹部摸到腫塊，如果伴有血尿，要警惕腎母細(xì)胞瘤的可能。如果伴有發(fā)燒、肢體痛，要警惕神經(jīng)母細(xì)胞瘤的可能。頭痛、嘔吐、走路不穩(wěn)：頭痛、嘔吐，走路不穩(wěn)，要警惕腦瘤的可能。眼睛反光：在黑暗中眼睛反光，像貓眼，要警惕視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的可能。腹脹、大小便困難：腹脹、大小便困難，要警惕腹盆腔的淋巴瘤、肉瘤、生殖細(xì)胞瘤的可能。因此，家長(zhǎng)要多關(guān)愛(ài)孩子，出現(xiàn)這些癥狀要及時(shí)去醫(yī)院就診。兒童腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早治療，效果非常好。2022年01月26日1910
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姜大朋主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的臨床表現(xiàn)具有較大的差異性，癥狀取決于腫瘤來(lái)源的部位、是否存在轉(zhuǎn)移以及是否出現(xiàn)綜合征。原發(fā)性腫瘤部位包括腎上腺、椎旁腹膜后、后縱隔、頸部和骨盆（頻率從高到低）。值得注意的是，在某些先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病例中，如果產(chǎn)前沒(méi)有檢測(cè)到腫塊，那么新生兒可能沒(méi)有癥狀，腫瘤可能會(huì)自發(fā)消退，臨床上不會(huì)留下明顯的痕跡。由于腎上腺是先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤最好發(fā)的部位，65%的新生兒出現(xiàn)腹部腹膜后單側(cè)腫塊。腫瘤壓迫腎動(dòng)脈可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并導(dǎo)致高血壓。高血壓和心動(dòng)過(guò)速也可由神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的兒茶酚胺釋放引起。如果神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源的部位是頸部，則可以觸診頸部外側(cè)腫塊，這些腫塊可能與喘鳴和呼吸困難有關(guān)，這取決于氣道受壓迫程度。頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤快速增長(zhǎng)的病例中，可能也存在先天性霍納綜合征，其特征是瞳孔縮小、上瞼下垂、眼球內(nèi)陷和虹膜異色?；加袉蝹?cè)先天性霍納綜合征的新生兒應(yīng)進(jìn)行徹底檢查，以評(píng)估頸部、胸部和腹部的繼發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫塊，同時(shí)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)尿液中的兒茶酚胺代謝物。胸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于少發(fā)病例，患者可能出現(xiàn)呼吸窘迫、喘鳴、氣道壓迫和霍納綜合征。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生于椎旁交感神經(jīng)節(jié)，可通過(guò)神經(jīng)孔進(jìn)入椎管，形成具有獨(dú)特啞鈴狀的椎旁腫瘤。這個(gè)腫瘤壓迫脊髓可能導(dǎo)致危險(xiǎn)的情況，新生兒可能雙腿永久性癱瘓以及腸和膀胱功能障礙。新生兒4S期轉(zhuǎn)移性疾病是危重的，存在繼發(fā)于轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的肝腫大的嚴(yán)重腹脹，并且由于呼吸受阻需要長(zhǎng)期插管。除了蒼白、呼吸急促和嗜睡，這些嬰兒的一個(gè)特征是“藍(lán)莓松餅”狀皮下結(jié)節(jié)，這與神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移到皮膚有關(guān)。2021年05月20日1686
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姜大朋主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常在妊娠33至36周的胎兒超聲檢查中被檢測(cè)出。大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤是通過(guò)超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)的，沒(méi)有任何母親或胎兒窘迫的跡象。然而，母體出汗、嘔吐、潮紅、頭痛和緊張情緒的產(chǎn)生被歸因于胎兒先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤導(dǎo)致的兒茶酚胺激增。母體繼發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒茶酚胺激增而患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)將增加，胎盤(pán)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移病例中也出現(xiàn)過(guò)母體先兆子癇。此外，胎兒水腫可能發(fā)生在明顯的轉(zhuǎn)移性腫瘤中并導(dǎo)致不良預(yù)后，因?yàn)樗[會(huì)壓縮胎兒關(guān)鍵的血管結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致高輸出量心力衰竭。超聲技術(shù)的普及使得越來(lái)越多的先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤在產(chǎn)前即被檢測(cè)出。大約75%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生于腎上腺，其中一半以上位于右腎上腺。根據(jù)超聲影像，腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤可分為3種不同的形態(tài)：1)長(zhǎng)度從2到4厘米有并有持續(xù)的產(chǎn)前擴(kuò)張傾向的實(shí)體腫塊；2)低回聲囊性腫塊；3)混合低回聲和回聲的囊性腫塊。一半的先天性腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤本質(zhì)上是囊性的，這必須與腎上腺出血區(qū)分開(kāi)來(lái)，腎上腺出血是新生兒腎上腺腫塊出現(xiàn)的最常見(jiàn)原因，發(fā)病率為每1000新生兒中1.9例。腎上腺出血也同樣好發(fā)于右腎上腺，并可根據(jù)特定的出血的年齡表現(xiàn)為囊性腫塊。超聲檢查中出現(xiàn)腎上腫塊的胎兒隨后需要進(jìn)行磁共振成像(MRI)檢查，以區(qū)分神經(jīng)母細(xì)胞瘤與膈下肺隔離、先天性腎上腺增生、脾囊腫、腸重復(fù)囊腫、尿瘤或腎上腺出血。此外，胎兒MRI在區(qū)分不常見(jiàn)部位先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，包括后縱隔（～20%）、骨盆（<5%）和頸部（<5%）時(shí)也是必要的。2021年05月20日2106
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楊天佑副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 兒童腫瘤外科 臨床癥狀大約40%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒因無(wú)意中發(fā)現(xiàn)腹部腫物而就診，其他臨床癥狀包括：全身狀況不佳（26%）、腹痛（28%）、發(fā)熱（22%）、腫瘤所在部位局部腫脹（18%）、體重減輕（11%）、轉(zhuǎn)移灶所在部位局部腫脹（8%）、脊髓壓迫癥狀（5%）、局部淋巴結(jié)腫大（4%）、腹瀉（3%）、Horner綜合征（3%）、高血壓（2%）、共濟(jì)失調(diào)（2%）。臨床評(píng)估體格檢查應(yīng)詳細(xì)評(píng)估腫塊的位置和大小、肝臟有無(wú)腫大、淋巴結(jié)大小，以及任何顏色異?；驘o(wú)壓痛的結(jié)節(jié)。詳細(xì)評(píng)估頭頸部，重點(diǎn)了解有無(wú)眼球突出、Horner綜合征、以及顱底轉(zhuǎn)移。對(duì)于合并椎管內(nèi)腫物的患兒，必須進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。抽血測(cè)定神經(jīng)元烯醇化酶及乳酸脫氫酶水平，檢測(cè)尿液中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物水平（VMA和HVA）。如果臨床或彩超檢查提示任何陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，可進(jìn)一步行增強(qiáng)磁共振或者增強(qiáng)CT或123I-mIBG成像（國(guó)內(nèi)未上市），結(jié)合18F-FDG PET-CT或SPECT檢查，以進(jìn)一步確定診斷和腫瘤范圍。MRIMRI是首選的神經(jīng)母細(xì)胞瘤橫斷面檢查方式。檢查部位包括原發(fā)腫瘤部位；此外，對(duì)于4期或M期病人，需行頭顱及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查。目前尚無(wú)前瞻性的證據(jù)表明全身MRI優(yōu)于123I-mIBG、 18F-FDG PET-CT或骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，但全身MRI正快速普及。CT也可作為MRI的替代檢查方式，其在術(shù)前血管成像方面優(yōu)勢(shì)顯著。但因其具有放射性，故不作為常規(guī)推薦檢查。123I-mIBG成像結(jié)合SPECT123I-mIBG成像是神經(jīng)母細(xì)胞瘤功能性成像的金標(biāo)準(zhǔn)，但大約15%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤及絕大部分神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤為123I-mIBG陰性。PET-CT18F-FDG PET-CT 可作為123I-mIBG陰性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的初步診斷方式，也可用來(lái)評(píng)價(jià)治療反應(yīng)及隨訪。總體而言，18F-FDG PET-CT的敏感性是較高的，也是被認(rèn)可的神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷方式。骨髓評(píng)估神經(jīng)母細(xì)胞瘤并不是均一的浸潤(rùn)骨髓，通常建議行兩處穿刺和兩處活檢，通過(guò)多處取材降低假陰性率?？蛇M(jìn)行抗GD2細(xì)胞免疫學(xué)及PCR檢測(cè)。腫瘤活檢及組織學(xué)腫瘤組織學(xué)及分子基因檢測(cè)對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤危險(xiǎn)分層至關(guān)重要，在初次診斷時(shí)應(yīng)獲得足夠腫瘤組織。建議采用INPC系統(tǒng)進(jìn)行組織學(xué)分類。檢測(cè)MYCN基因、染色體數(shù)量或節(jié)段性改變及DNA倍體。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤1、活檢取得腫瘤組織，光鏡確認(rèn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞＊。有或無(wú)電鏡及免疫組化證據(jù)，有或無(wú)血或尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物升高$?；?、骨髓穿刺或骨髓活檢確認(rèn)神經(jīng)母細(xì)胞＊（小圓細(xì)胞，呈巢狀或菊花團(tuán)狀排列；抗GD2抗體染色陽(yáng)性），合并血或尿兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物升高$。備注：＊如果組織學(xué)證據(jù)摸棱兩可，但腫瘤細(xì)胞有明顯其他類型腫瘤獨(dú)有的核型異常[如t（11：22）]，則可排除神經(jīng)母細(xì)胞瘤。但是，如果有神經(jīng)母細(xì)胞瘤獨(dú)有的基因特征，如1p缺失、N-myc擴(kuò)增，則支持神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷。$兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物包括多巴胺、HVA和VMA，只有當(dāng)多巴胺和或VMA和/或HVA水平高于均值的三倍標(biāo)準(zhǔn)差以上，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物的檢查結(jié)果才能作為確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤的依據(jù)。必須至少檢測(cè)其中兩個(gè)指標(biāo)。2021年05月07日4124
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黎陽(yáng)主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 兒科血液?？?/a> 林少汾 黎陽(yáng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 兒科腫瘤專科4歲的小浩2個(gè)月前起經(jīng)常跟媽媽說(shuō)肚子痛，由于腹痛時(shí)沒(méi)有嘔吐和拉肚子，按摩肚子后也能馬上緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生考慮“腸痙攣”，但小浩吃了些藥后不但沒(méi)好轉(zhuǎn)，這兩個(gè)禮拜以來(lái)肚子痛發(fā)作的次數(shù)越來(lái)越多，而且按摩止痛的方法也不好使了。今天媽媽帶小浩來(lái)我院做了個(gè)腹部B超，除了發(fā)現(xiàn)小浩的腸系膜淋巴結(jié)腫大之外，還在他右側(cè)腎上腺區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)拳頭大的腫塊。這不，神情恍惚的小浩媽媽拿著B(niǎo)超報(bào)告單來(lái)看我們的兒科腫瘤專科門(mén)診了。經(jīng)過(guò)體檢，醫(yī)生告訴小浩媽媽：目前的B超檢查初步發(fā)現(xiàn)在小浩腹部右側(cè)腎上腺區(qū)域有個(gè)腫物，但性質(zhì)目前還不確定，可能就是這個(gè)腫物導(dǎo)致了小浩之前的反復(fù)腹痛；現(xiàn)需要排除一種常見(jiàn)于兒童腎上腺區(qū)域的惡性腫瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤；所以需要進(jìn)一步抽血、驗(yàn)?zāi)蛞约斑M(jìn)行骨髓穿刺等相關(guān)檢查來(lái)明確診斷。數(shù)天后小浩的檢查結(jié)果顯示與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和尿香草苦杏仁酸肌酐比值（VMA/Cr）明顯升高；骨髓里發(fā)現(xiàn)藍(lán)染菊花團(tuán)樣分布的腫瘤細(xì)胞；腹部CT平掃加增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺區(qū)有一長(zhǎng)徑約6公分的軟組織腫塊同時(shí)伴有腹膜后、腸系膜根部多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，考慮有轉(zhuǎn)移。醫(yī)生告知小浩的媽媽：按小浩目前的骨髓、腫瘤標(biāo)記物及影像學(xué)檢查報(bào)告，雖然并未進(jìn)行腫瘤病理活檢，但神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷是明確的；目前看腫瘤細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了淋巴結(jié)和骨髓，病情不太樂(lè)觀，需要盡早治療。面對(duì)迷茫的小浩媽媽，醫(yī)生進(jìn)一步耐心地講解了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)知識(shí)。一、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病因神經(jīng)母細(xì)胞是兒童最常見(jiàn)的顱外胚胎源性腫瘤，起源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，最常起源于腎上腺；發(fā)病率約為每百萬(wàn)兒童10例左右。該病好發(fā)于5歲以下尤其是2歲以下兒童，男女發(fā)病比例約為1：1。目前神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病因尚不明確，具有某些抑癌基因失活及致癌基因突變的人群發(fā)生神經(jīng)母細(xì)胞瘤的幾率更大。已有神經(jīng)母細(xì)胞瘤家族史的兒童也更容易發(fā)病，但只有1%～2%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有家族史，因此遺傳因素導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤的證據(jù)不足。此外，目前也沒(méi)有外界不良環(huán)境因素可以導(dǎo)致兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生的證據(jù)。二、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，可有疲乏、食欲減退、發(fā)熱等，出現(xiàn)骨髓或骨轉(zhuǎn)移時(shí)可有面色蒼白、骨關(guān)節(jié)疼痛等表現(xiàn)；約50%～60%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒出現(xiàn)明顯臨床癥狀前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的原發(fā)部位為腎上腺（約占40%），其次為腹腔（30%）、胸腔（19%）、頸部（1%）以及盆腔（1%）；另有一些罕見(jiàn)的病例，找不到原發(fā)病灶，稱為非典型神經(jīng)母細(xì)胞瘤。發(fā)生于不同部位的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相應(yīng)癥狀為：1. 腹部：主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛；腫塊壓迫鄰近臟器可以有排尿、排便困難、腹水及下肢水腫等。2. 上胸部和頸部：可引起霍納（Horner）綜合征，表現(xiàn)為單側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無(wú)汗等。3. 脊柱旁、椎管內(nèi)：可有神經(jīng)根痛，截癱以及膀胱、腸道功能異常等。4. 骨及皮膚軟組織轉(zhuǎn)移：表現(xiàn)為骨痛以及跛行；當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)眶部骨骼和眶周軟組織，可有眼球突出及眼眶周圍瘀斑，形成神經(jīng)母細(xì)胞瘤特異性的“熊貓眼”征；轉(zhuǎn)移到皮膚可形成暗藍(lán)色的結(jié)節(jié)，稱為“藍(lán)莓病”。5. 骨髓轉(zhuǎn)移：常見(jiàn)貧血、血小板減少等。此外，部分發(fā)生在腎上腺的神經(jīng)母細(xì)胞瘤會(huì)刺激產(chǎn)生腎上腺素及其它刺激因子，導(dǎo)致心率加快、血壓升高，在幼兒常表現(xiàn)為易激惹、愛(ài)哭鬧、興奮過(guò)度等；小部分患兒可有與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的頑固性腹瀉、眼肌陣攣等。三、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷滿足以下兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)即可確診：1. 腫物活檢或手術(shù)后獲取明確的病理學(xué)診斷。2. 已發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的患兒通過(guò)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)或活檢發(fā)現(xiàn)特異性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，同時(shí)伴有血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或尿液中兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物增高。四、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤確診后需在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)療單位盡快開(kāi)始規(guī)范化的綜合治療；除了少數(shù)低危患兒僅需手術(shù)切除腫瘤即可,大部分中高危的患兒往往需要先化療數(shù)個(gè)療程后才能通過(guò)手術(shù)切除腫瘤,術(shù)后還需繼續(xù)化療、放療及接受自體或異基因造血干細(xì)胞移植的鞏固治療，最后進(jìn)入維持治療；完成全部治療常需時(shí)一年以上。近年，一些新的治療方式改善了部分高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的生存預(yù)后，如GD2抗體的免疫維持治療，以及我院兒科血液/腫瘤?？撇捎玫南扔枞趸槁?lián)合化療進(jìn)行誘導(dǎo)治療，再使用異基因臍血造血干細(xì)胞移植進(jìn)行鞏固治療的新方法等。五、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后與發(fā)病年齡、病理分型、臨床分期和危險(xiǎn)度分級(jí)、有無(wú)MYCN基因擴(kuò)增以及預(yù)后不良的分子遺傳學(xué)標(biāo)志等相關(guān)；總體上，神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性程度高，生存率低，但是1歲以下的、較早期的腫瘤患兒預(yù)后較好。經(jīng)過(guò)醫(yī)生的介紹，小浩媽媽對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤這個(gè)兒童腫瘤疾病也有了初步的了解，同時(shí)醫(yī)生也再次提醒她要注意孩子突然出現(xiàn)的一些可能與兒童腫瘤相關(guān)的異常表現(xiàn)：如反復(fù)發(fā)作且常規(guī)處理無(wú)效的腹痛等；她帶著小浩很快辦理了住院手續(xù)，決定和醫(yī)生一起努力共同戰(zhàn)勝病魔！版權(quán)聲明：上述內(nèi)容為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科腫瘤專科原創(chuàng)，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處！更多內(nèi)容請(qǐng)關(guān)注“孫逸仙兒童血液腫瘤專科”公眾號(hào)。2021年04月04日4272
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楊書(shū)龍主任醫(yī)師 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 小兒泌尿外科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)，那么神經(jīng)母細(xì)胞瘤在發(fā)病初期呢，多是表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱呃，同時(shí)伴有面色蒼白，貧血，呃，食欲不振等。 那么有些孩子呢，也是在家長(zhǎng)偶然發(fā)現(xiàn)腹部包塊而來(lái)，醫(yī)院就診的那么大齡的孩子可伴有肢體的疼痛或者是腹部不適的主訴神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病的部位與年齡有一定的關(guān)系，一般在年幼一歲以下的兒童發(fā)病的部位比較廣泛。 兩歲到五歲之間的患兒呢，發(fā)病的部位絕大多數(shù)集中在撫摸后。2020年04月28日1033
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