皮肌炎

[摘要]抗MDA5陽(yáng)性皮肌炎（Anti-melanomadifferentiation-associatedgene5-positivedermatomyositis，MDA5+DM）所致快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD）具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早有效診治可改善其預(yù)后。MDA5+DM本身潛在肺結(jié)構(gòu)改變、淋巴細(xì)胞減少及藥物治療等因素會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，是該病診斷過(guò)程中最常見(jiàn)干擾因素及死亡的關(guān)鍵因素。深入探討感染與MDA5+DM的關(guān)系不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，還可為治療提供有效策略。因此，本文將對(duì)感染與MDA5+DM關(guān)系新近研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。[關(guān)鍵詞]感染MDA5皮肌炎抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanomadifferentiation-associatedgene5，MDA5）抗體陽(yáng)性皮肌炎約占皮肌炎患者的5%-30%[1]。其主要臨床表現(xiàn)為特殊皮疹（Gottron疹/征、向陽(yáng)疹等）及快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD），而肌力下降、肌痛等肌炎表現(xiàn)多較輕。約50%-100%的抗MDA5抗體陽(yáng)性的臨床無(wú)肌病性皮肌炎（clinicalamyopathicdermatomyositis，CADM）患者合并RP-ILD[2]，并有較高的死亡率（6個(gè)月生存率僅50%-60%）[3,4]，為內(nèi)科最為棘手病種之一。抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎（MDA5+DM）的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著研究深入，MDA5+DM與感染存在密切關(guān)系，感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素，MDA5+DM患者常伴有淋巴細(xì)胞降低，常合并ILD并發(fā)癥導(dǎo)致潛在肺結(jié)構(gòu)異常，這些變化會(huì)使他們更容易受到各種感染[5]，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。此外，部分肺部感染影像學(xué)表現(xiàn)類似于與MDA5+DM相關(guān)的快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺疾病，均表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃改變，極大增加了臨床早期診斷難度。為此，本文就MDA5+DM與感染的關(guān)系研究現(xiàn)狀及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。1.病毒感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素MDA5+DM的發(fā)病有其季節(jié)規(guī)律，在冬末和春季出現(xiàn)高峰，呼吸道病毒流行期后夏季下降，表明感染是疾病的一個(gè)觸發(fā)因素（TheseasonalityofDermatomyositisassociatedwithanti-MDA5antibody:Anargumentforarespiratoryviraltrigger）。在病毒感染過(guò)程中，細(xì)胞蛋白識(shí)別病毒核酸，誘導(dǎo)干擾素形成。由解旋酶C誘導(dǎo)干擾素結(jié)構(gòu)域蛋白1基因（helicaseCinducesinterferondomainprotein1gene，IFIH1）編碼的MDA5是維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體（RLRs）之一，是病毒dsRNA的關(guān)鍵蛋白傳感器，被RNA激活。小核糖核酸病毒，如甲型肝炎病毒、柯薩奇乙型病毒、腸道病毒和鼻病毒，可以通過(guò)產(chǎn)生I型IFN（IFNα和IFNβ）和其他參與抗病毒應(yīng)答的炎癥細(xì)胞因子來(lái)激活MDA5[6]。同時(shí)，MDA5也參與單股正鏈RNA病毒、單股負(fù)鏈RNA病毒、雙鏈DNA病毒感染過(guò)程中I型IFN的誘導(dǎo)[6]。病毒激活受感染細(xì)胞中的MDA5，導(dǎo)致I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生和MDA5水平的增加。隨后是特定遺傳背景（WDFY4的內(nèi)含子變異）導(dǎo)致的過(guò)度局部凋亡。在細(xì)胞裂解后，MDA5抗原被釋放到微環(huán)境中，導(dǎo)致對(duì)MDA5失去耐受性，從而導(dǎo)致抗MDA5抗體的產(chǎn)生。WDFY4的內(nèi)含子變異損害了CD1c+樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的抗原交叉呈遞，使受感染細(xì)胞的低效消除和進(jìn)一步激活MDA5。同時(shí)，WDFY4的內(nèi)含子變異也增強(qiáng)了MDA5介導(dǎo)的NF-kB通路，導(dǎo)致感染細(xì)胞凋亡和MDA5的釋放。局部功能失調(diào)的線粒體多核苷酸磷酸化酶（PNPase）可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性dsRNA的積累，促進(jìn)MDA5的不受控制的激活和表達(dá)。MDA5的異常積累可能有利于具有適當(dāng)遺傳背景的個(gè)體失去對(duì)MDA5的耐受性，從而導(dǎo)致抗MDA5抗體（Abs），進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。此外，在未經(jīng)治療的新發(fā)MDA5+DM患者中，近期CMV感染（包括CMV-IgM陽(yáng)性和CMV-DNA血癥）的患病率也較高，提示CMV感染可能作為一種環(huán)境誘導(dǎo)因子參與了MDA5+DM的發(fā)病機(jī)制。CMV感染可能通過(guò)減少CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞來(lái)干擾MDA5+DM患者的免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)疾病發(fā)生[13]。已知COVID-19會(huì)加重已存在的自身免疫性疾病，并引發(fā)各種自身抗體和自身免疫性疾病的發(fā)生[7]。Megremis等人的文章發(fā)現(xiàn)了三個(gè)在皮肌炎患者中與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）蛋白具有高序列同源性的免疫原性線性表位。據(jù)推測(cè)，這一發(fā)現(xiàn)可能表明，潛在暴露于冠狀病毒科可能有助于肌肉骨骼自身免疫性疾病的發(fā)展[8]?？筂DA5抗體在COVID-19患者中普遍存在，該抗體的高滴度與患者嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)[9]。有病例報(bào)道接種新冠mRNA疫苗后出現(xiàn)MDA5+DM[10]，部分病人感染新冠后繼發(fā)皮肌炎[11]。這可能與COVD-19可以通過(guò)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子打破自身耐受性并觸發(fā)自身免疫反應(yīng)有關(guān)[7]。2.MDA5+DM患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加及其機(jī)制一項(xiàng)回顧性研究表明，感染是多發(fā)性肌炎或皮肌炎患者的早期并發(fā)癥，約一半的患者在發(fā)病后4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)感染，以細(xì)菌感染為主（61.6%），且革蘭氏陰性菌感染占76.2%，肺為最常見(jiàn)感染部位（59.9%）。而MDA5+DM患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染（35.1%vs16.4%），并有更高的死亡率（11.7%）。在特發(fā)性炎癥性肌?。↖diopathicinflammatorymyopathies，IIM）患者中，MDA5+DM患者的肺孢子菌肺炎（PneumocystisjiroveciiPneumonia，PJP）發(fā)生率明顯高于MDA-5?IIM（7.5%vs0.7%）[19]。一項(xiàng)納入91例MDA5+DM患者的研究中，其中44例均合并PJP，檢出率為48.4%，且其中68.2%為在疾病前3個(gè)月檢出，該時(shí)期合并肺孢子菌感染的病人死亡率高達(dá)20.5%[18]。且有研究表明，大部分PJP患者接受了長(zhǎng)期高劑量類固醇治療（≥60mg/day和≥1個(gè)月）和雙或三聯(lián)免疫抑制劑治療，MDA5+DMPJP+患者總死亡率高達(dá)69.2%[24]。另有研究表明，MDA-5+DM組近期CMV感染的百分比遠(yuǎn)高于MDA-5?DM組，而MDA-5+DM患者若合并CMV血癥，其1年生存率明顯低于未合并CMV感染者[20]。下面就MDA5+DM患者更容易發(fā)生感染的原因做一分析。2.1MDA5+DM患者存在肺結(jié)構(gòu)異常約50%-100%的MDA5+DM患者合并RP-ILD。肺泡上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血漿滲出，形成富含纖維蛋白的滲出液。通過(guò)比較健康成人、慢性阻塞性肺病患者、間質(zhì)性肺病患者的肺微生物組，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病組其細(xì)菌負(fù)荷增加了兩倍[14]。與健康成人相比，間質(zhì)性肺病患者嗜血桿菌、鏈球菌、奈瑟菌和韋榮球菌屬等細(xì)菌序列數(shù)增加[15]。提示我們MDA5+DM患者肺間質(zhì)改變所致肺結(jié)構(gòu)異常，會(huì)使他們更容易受到各種感染。2.2MDA5+DM患者淋巴細(xì)胞降低有證據(jù)表明，在未接受治療的初治MDA5+DM患者中，常伴有外周血淋巴細(xì)胞水平明顯減少，部分患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜550細(xì)胞/μl[16]。這部分患者外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例顯著增加，同時(shí)，肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞比例也明顯減少[16]。在嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少患者中，肺部細(xì)菌及真菌的感染比例顯著增加，尤其當(dāng)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為＜200/mm3時(shí)，肺孢子菌感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[17]。若臨床醫(yī)生能通過(guò)淋巴細(xì)胞情況識(shí)別高?；颊?，并及時(shí)進(jìn)行甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預(yù)防，可減少患者肺孢子菌肺炎的發(fā)生[18]。2.3MDA5+DM的干預(yù)藥物過(guò)去10余年，MDA5+DM的治療常采取激素沖擊療法（每日500mg~1000mg，連續(xù)使用3~5天）聯(lián)合免疫抑制劑，但一旦患者出現(xiàn)喘累氣短等癥狀，6個(gè)月生存率僅有50%-60%[3,4]。近2年來(lái)，MDA5+DM的治療取得突破性進(jìn)展，讓MDA5+DM繼發(fā)RP-ILD患者6個(gè)月生存率提高到89%[21]。目前對(duì)于抗MDA5+DM的治療，臨床上常使用聯(lián)合免疫抑制治療，即高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A或他克莫司）的聯(lián)合治療，或靜脈注射環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯的三聯(lián)療法。同時(shí)JAK抑制劑托法替尼、盧可替尼等也被證實(shí)可降低MDA5的表達(dá)和激活，用于治療或預(yù)防RP-ILD[22]。但上述治療在控制疾病同時(shí)，也明顯增加了患者感染幾率，以革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌為主，其次是各種真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌，且多為混合型感染[18,23]。托法替尼在大多數(shù)MDA5+DM患者中耐受性良好，但一項(xiàng)研究報(bào)告稱，100%的患者出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒活化，水痘帶狀皰疹病毒活化（60%）和細(xì)菌性呼吸道感染（80%）[25]。MDA5+DM患者存在潛在的肺結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷增加，同時(shí)該疾病本身及使用免疫抑制劑治療，均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，增加患者感染幾率。3.感染性疾病干擾MDA5+DMRP-ILD的診斷MDA5+DM所致ILD的磨玻璃改變和實(shí)變很難區(qū)分為本病疾病活動(dòng)還是肺孢子菌或病毒感染。MDA5+DMPJP+患者更易出現(xiàn)RP-ILD，且在影像學(xué)上，PJP+組和PJP-組之間的彌漫性磨玻璃改變（GGO）、實(shí)變和囊腫沒(méi)有顯著差異，為臨床診斷加大難度[18]。發(fā)熱和乳酸脫氫酶（LDH）升高是PJP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預(yù)防是PJP的獨(dú)立保護(hù)因素。臨床醫(yī)生識(shí)別高?；颊卟⒓皶r(shí)建立TMP/SMZ以預(yù)防PJP至關(guān)重要[18]。COVID-19已迅速蔓延到全世界，肺受累是該疾病的標(biāo)志，COVID-19肺炎的高分辨率CT（HRCT）特征包括多灶性雙肺胸膜下磨玻璃影，并伴有亞節(jié)段斑片狀實(shí)變，累及肺下葉和后節(jié)段，類似于MDA5+DM繼發(fā)ILD。在COVID-19或MDA5+DM中都可能遇到RP-ILD，且COVID-19可誘發(fā)MDA5+DM，因此能夠?qū)⑦@兩種情況分開(kāi)是非常重要的[26]。結(jié)合臨床表現(xiàn)、放射學(xué)表現(xiàn)和微生物學(xué)檢查是必要的，以幫助醫(yī)生做出準(zhǔn)確的診斷。目前臨床常用特異性抗原或抗體檢測(cè)、PCR擴(kuò)增、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢測(cè)等多種檢測(cè)方法，但仍很難根據(jù)這些檢測(cè)得出正確的病原學(xué)結(jié)論。新一代測(cè)序技術(shù)（NGS），一種高靈敏度的微生物組分析方法，可以為診斷和治療提供額外的有價(jià)值的信息，可鑒別MDA5+DM繼發(fā)ILD與感染這一臨床難題提供有效手段[18,27]。展望綜上，MDA5+DM所致RP-ILD作為內(nèi)科棘手且疑難雜癥之一，具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早診斷及有效治療可有效改善其預(yù)后。MDA5+DM疾病本身潛在肺結(jié)構(gòu)改變、淋巴細(xì)胞減少、免疫功能不足及其藥物治療等因素導(dǎo)致患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。感染是該疾病診斷過(guò)程中的最常見(jiàn)干擾因素，各種機(jī)會(huì)性感染更是增加患者的住院費(fèi)用及死亡率[28]。早期識(shí)別感染，明確病原學(xué)，積極及準(zhǔn)確的抗感染治療對(duì)改善MDA5+DM患者預(yù)后具有重要意義。另一方面，感染是觸發(fā)MDA5+DM發(fā)病的重要因素，臨床上MDA5+DM所致RP-ILD一旦得到有效控制很少出現(xiàn)RP-ILD再次復(fù)發(fā)[29]，那么MDA5+DM得到臨床治愈后是否需要長(zhǎng)時(shí)間或者終身免疫抑制劑維持治療，是臨床亟需回答的問(wèn)題，需要進(jìn)一步臨床研究。因此，深入探討感染與MDA5+DM相關(guān)性不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，還可為MDA5+DM的治療提供新策略。原文參見(jiàn)《王婷,朱豐林.感染與抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎關(guān)系的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2024,13(04):67-71》

五肌炎自身抗體肌炎自身抗體分為肌炎相關(guān)自身抗體（MAAs）和肌炎特異性自身抗體兩個(gè)亞群。1）肌炎相關(guān)自身抗體：診斷特異性較低，亦常見(jiàn)于其他結(jié)締組織?。–TDs），但仍是重要的診斷指標(biāo)。①抗PMScl抗體，是最常見(jiàn)的肌炎相關(guān)自身抗體，可見(jiàn)于各種結(jié)締組織病，主要見(jiàn)于多發(fā)性肌炎共病硬皮?。⊿cl），并增加間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、技工手和雷諾現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。②抗U1?核小核糖核蛋白（U1?snRNP）抗體，僅存在于3%~8%的成年和青少年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例較高（25%~40%），常見(jiàn)于肌炎共病結(jié)締組織病的患者。研究顯示，抗U1?snRNP抗體對(duì)激素治療反應(yīng)良好。③抗Ku抗體，見(jiàn)于肌炎共病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病以及混合或未分化結(jié)締組織病患者，陽(yáng)性率為9%~19%?？筀u抗體陽(yáng)性的肌炎患者予以大劑量激素（甲潑尼龍250~1000mg/d靜脈滴注），盡管治療反應(yīng)良好，但間質(zhì)性肺病呈現(xiàn)出嚴(yán)重的激素耐藥。④抗干燥綜合征A型和B型抗體（SSA和SSB），在特發(fā)性炎性肌病患者中亦較常見(jiàn)，SSA可見(jiàn)于9%~19%的成年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患兒和14%~25%的肌炎重疊患者，SSB可見(jiàn)于2%~7%的多發(fā)性肌炎和4%~12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特異性自身抗體：目前已在約50%的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者中檢出肌炎特異性自身抗體。研究顯示，每一種肌炎特異性自身抗體均與一種臨床表型相關(guān)，是重要的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于診斷和指導(dǎo)治療。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體（ASAs），迄今已報(bào)道8種抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體，分別為抗Jo?1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗體，尤以抗Jo?1抗體最為常見(jiàn)，可見(jiàn)于9%~24%的成年特發(fā)性炎性肌病患者?？拱被RNA合成酶自身抗體陽(yáng)性的患者診斷為抗合成酶綜合征（ASS），臨床主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、雷諾綜合征、技工手、無(wú)糜爛性骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱等，有時(shí)伴皮疹，此類患者對(duì)激素有良好的治療效果，且預(yù)后良好。②抗Mi?2抗體，是皮肌炎的特異性標(biāo)志物，可見(jiàn)于11%~59%的成年皮肌炎患者和4%~10%的幼年皮肌炎患者?？筂i?2抗體與一系列特征性皮膚改變相關(guān)，如Gottron丘疹、日光紅疹、“V型征”、“披肩征”、角質(zhì)層過(guò)度生長(zhǎng)等?？筂i?2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好。③抗小泛素樣修飾物激活酶（SAE）抗體，與皮膚改變和皮肌炎表型相關(guān)，而與腫瘤或者間質(zhì)性肺病無(wú)關(guān)聯(lián)性?？筍AE抗體陽(yáng)性還可能提示皮肌炎患者存在吞咽困難。④抗TIF1抗體，與成人腫瘤相關(guān)肌炎顯著相關(guān)，亦可見(jiàn)于幼年皮肌炎患兒但與腫瘤無(wú)關(guān)聯(lián)性。有研究顯示，抗TIF1抗體陽(yáng)性的成年和青少年皮肌炎患者發(fā)生嚴(yán)重皮膚改變的風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，白種人群抗TIF1抗體陽(yáng)性比例高于亞洲人群。⑤抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體，是特發(fā)性炎性肌病的特異性抗體。抗SRP陽(yáng)性的特發(fā)性肌炎患者病理學(xué)特征可見(jiàn)大量肌纖維壞死和再生，炎癥反應(yīng)少見(jiàn)；臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的壞死性肌病，快速進(jìn)行性肌無(wú)力，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)較差。⑥抗MDA5抗體，見(jiàn)于20%~30%的亞裔皮肌炎患者，臨床表現(xiàn)為無(wú)肌病型皮肌炎和快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病?？筂DA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者具有特異性皮膚表現(xiàn)，被認(rèn)為是皮膚血管病變。⑦抗NXP?2抗體，多見(jiàn)于約25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多發(fā)性肌炎少見(jiàn)。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP?2抗體與腫瘤顯著相關(guān)?？筃XP?2抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重復(fù)發(fā)性肌肉疼痛、近端和遠(yuǎn)端肌無(wú)力，以及嚴(yán)重吞咽困難。⑧抗3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）抗體，是免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的特異性標(biāo)志物，并非完全由他汀類調(diào)脂藥所致?？笻MGCR抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者臨床表型與其他特發(fā)性炎性肌病類型相似，即近端肌無(wú)力、血清肌酸激酶水平顯著升高、肌電圖呈現(xiàn)肌肉病特征、對(duì)免疫抑制治療有反應(yīng)。肌纖維壞死和變性是特征性病理改變，偶伴特異性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。六其他?近年來(lái)，MRI逐漸用于皮肌炎和多發(fā)性肌炎的診斷以及與其他肌肉病的鑒別診斷；亦可用于評(píng)估幼年皮肌炎患兒，以避免肌電圖或有創(chuàng)性肌肉組織活檢術(shù)。MRI用于定位肌肉組織活檢部位和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，超聲也可用于區(qū)分正常與病變肌肉組織，正常肌肉組織的超聲表現(xiàn)為肌纖維被肌內(nèi)膜包裹，聚集成束狀，被肌束膜包裹，病變肌肉組織的肌纖維類似強(qiáng)回聲，纖維脂肪層腫脹，伴滲出液。因此，對(duì)于有MRI檢查禁忌證的患者，超聲不失為一種選擇。對(duì)于疑似特發(fā)性炎性肌病的患者，應(yīng)進(jìn)行血清肌酶譜測(cè)定、神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和針刺肌電圖檢查。多發(fā)性肌炎和絕大多數(shù)皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除診斷。不同患者之間無(wú)法通過(guò)肌酶譜比較病情，但同一例患者可通過(guò)肌酶譜的變化判斷病情進(jìn)展。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)可評(píng)估其他原因?qū)е碌募o(wú)力，如重癥肌無(wú)力（MG）或Lambert?Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）。皮肌炎的肌電圖表現(xiàn)為特征性“三聯(lián)征”，即纖顫電位和正銳波、波幅降低和時(shí)限縮短、插入性刺激和異常高頻放電。針刺肌電圖有助于排除神經(jīng)源性損害。

01簡(jiǎn)介①抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5(MDA5)抗體陽(yáng)性皮肌炎(MDA5-DM)是皮肌炎的一種亞型。②盡管病因和病理尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，病毒感染是MDA5-DM的潛在誘因。多種因素包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與了MDA5-DM的病理生理過(guò)程。③獨(dú)特的皮疹、快速進(jìn)行性間質(zhì)性肺病、外周血淋巴細(xì)胞減少和血清鐵蛋白水平升高是MDA5-DM最顯著的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征。伴隨感染是MDA5-DM常見(jiàn)的并發(fā)癥。④一些生物標(biāo)志物，包括血清抗mda5抗體水平和巨噬細(xì)胞活化相關(guān)的生物標(biāo)志物，已被確定為監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和預(yù)后的有用工具。⑤MDA5-DM對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療反應(yīng)較差，整體預(yù)后較差02臨床表現(xiàn)1.粘膜皮膚特征①皮膚潰瘍：皮膚潰瘍通常出現(xiàn)在特定部位，如覆蓋在手指近端指間關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)、肘部、肩部、膝蓋、踝關(guān)節(jié)、指髓和指甲皺褶上的Gottron征，但也可發(fā)生在胸部、背部、手臂和臀部、喉嚨和食道。通常情況下，皮膚潰瘍較深，呈穿孔狀，疼痛，對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療通常反應(yīng)不佳，因此，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療才能達(dá)到部分或完全緩解。皮膚潰瘍被認(rèn)為是MDA5-DM患者間質(zhì)間質(zhì)發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。②手掌丘疹：丘疹是MDA5-DM的另一個(gè)皮膚特征，通常位于手掌表面，特別是掌指關(guān)節(jié)上方和近端指間關(guān)節(jié)。這些手掌丘疹可以發(fā)展為潰瘍的并發(fā)癥，經(jīng)常是疼痛的。③脫發(fā)：無(wú)瘢痕性脫發(fā)是MDA5-DM的一個(gè)常見(jiàn)特征，通常表現(xiàn)在疾病活動(dòng)期，并在疾病緩解后消退。脫發(fā)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中也很常見(jiàn)，因此，MDA5-DM和脫發(fā)患者偶爾會(huì)被誤診，這就強(qiáng)調(diào)了識(shí)別臨床和免疫學(xué)特征的重要性，有助于鑒別診斷。④鈣質(zhì)沉著：雖然鈣化主要見(jiàn)于抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)抗體陽(yáng)性的皮肌炎，鈣質(zhì)沉著病也可發(fā)生在MDA5-DM患者中。在MDA5-DM患者中，指尖潰瘍和長(zhǎng)期病程是鈣質(zhì)沉著的危險(xiǎn)因素。⑤其他皮膚表現(xiàn)：MDA5-DM也可出現(xiàn)其他血清型皮肌炎更為典型的臨床特征，包括機(jī)械性手、Gottronsign、日向征、Vsign、皮套征、爪周點(diǎn)狀出血、全身性炎和雷諾現(xiàn)象。此外，在MDA5-DM患者中也有罕見(jiàn)的表現(xiàn)，如銀屑病樣皮疹的報(bào)道。2.肺部受累-間質(zhì)性肺?、買LD是MDA5-DM最常見(jiàn)和可識(shí)別的臨床特征之一，患病率約為40-100%。②MDA5-DM相關(guān)的快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺炎（RP-ILD）對(duì)目前可用的治療方案反應(yīng)不佳，是MDA5-DM患者的主要死亡原因。③2023年中國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究提示MDA5-DM患者中有54%病例發(fā)生RP-ILD。④高分辨CT（HRCT）常見(jiàn)形式為機(jī)化性肺炎（OP），主要為早期胸膜下實(shí)變；還包括非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、NSIP+OP重疊，尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）相對(duì)少見(jiàn)。⑤HRCT檢測(cè)到的動(dòng)態(tài)變化是MDA5-DM患者RP-ILD的一個(gè)重要特征，通常包括從小葉周圍和/或胸膜下斑片影到肺廣泛實(shí)變的快速進(jìn)展。⑥雖然HRCT評(píng)估在闡明肺間質(zhì)性病變類型方面具有核心作用，但I(xiàn)LD類型的診斷依賴于組織病理學(xué)，但是肺活檢具有侵襲性，且存在ILD急性加重的可能性。⑦M(jìn)DA5-DM相關(guān)的RP-ILD病理類型以急性肺損傷為特點(diǎn)，如彌漫性肺泡損傷（DAD），或疊加其他ILD類型。3.肺部受累-自發(fā)性縱隔氣腫①自發(fā)縱隔氣腫屬于MDA5-DM患者的并發(fā)癥，比例大約為37%。②主要發(fā)生在RP-ILD的嚴(yán)重病例中，縱隔氣腫的發(fā)生可能反映了疾病的嚴(yán)重程度。4.心臟受累①M(fèi)DA5-DM患者有多種心臟表現(xiàn)的報(bào)道，包括心律失常、傳導(dǎo)阻滯、心包炎和心肌病。②雖然大多數(shù)MDA5-DM患者無(wú)心臟癥狀，但有報(bào)道稱，一些MDA5-DM患者嚴(yán)重的心臟病變導(dǎo)致死亡。③因此，對(duì)于嚴(yán)重累及心臟的患者，可能需要積極的治療，如生物藥物和常規(guī)免疫抑制劑的聯(lián)合治療來(lái)改善心功能。5.其他①M(fèi)DA5-DM患者經(jīng)常出現(xiàn)手部和手腕小關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)炎。②肌肉受累通常不嚴(yán)重，有相當(dāng)數(shù)量的患者沒(méi)有明顯的肌肉受累或只有輕微的肌肉癥狀。③自發(fā)性肌內(nèi)出血是MDA5-DM的一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，更可能發(fā)生在疾病的急性期。④盡管聲音嘶啞在MDA5-DM患者中很常見(jiàn)，但嚴(yán)重的吞咽困難很少見(jiàn)。⑤MDA5-DM患者患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低。03診斷①M(fèi)DA5-DM是皮肌炎的一種亞型。目前，對(duì)于MDA5-DM尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDA5-DM的臨床診斷主要基于皮肌炎或特發(fā)性炎性肌病（IIMs）的分類標(biāo)準(zhǔn)和MDA5抗體的檢測(cè)。②根據(jù)IIM廣泛使用的2017年EULAR-ACR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，成人皮肌炎可分為典型皮肌炎和無(wú)肌病性皮肌炎兩類，2018年，歐洲神經(jīng)肌肉中心將皮肌炎歸為肌炎特異性抗體定義的亞組，包括MDA5-DM，其特征是Gottron征和向陽(yáng)疹征，以及抗MDA5抗體陽(yáng)性。③但是部分患者皮疹不典型，但是肺內(nèi)受累嚴(yán)重，以及抗MDA5抗體陽(yáng)性也診斷為MDA5-DM，因此，診斷表現(xiàn)仍有待更新。04臨床表型和預(yù)后①M(fèi)DA5-DM是一種預(yù)后最差的皮肌炎亞型。然而，MDA5-DM患者之間也存在預(yù)后差異。因此，準(zhǔn)確識(shí)別患者亞型并預(yù)測(cè)其預(yù)后對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。②對(duì)MDA5-DM患者的正確評(píng)估需要了解其不同的臨床特征和不同的臨床病程。③一些研究試圖使用統(tǒng)計(jì)聚類方法將MDA5-DM分為具有不同臨床特征的亞組。④一項(xiàng)法國(guó)的隊(duì)列研究，將MDA5-DM患者分為三個(gè)亞組:第一組為關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎患者，RP-ILD頻率較低，預(yù)后最好；第二組為嚴(yán)重皮膚血管病變和肌無(wú)力患者，RP-ILD病例相對(duì)較少，預(yù)后中等；而第三組，包括有技工手和RP-ILD的患者，死亡率最高。⑤一項(xiàng)大型的中國(guó)MDA5-DM患者隊(duì)列研究中，根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)將患者分為3個(gè)亞組。正常淋巴細(xì)胞亞群主要由發(fā)病年齡較小、關(guān)節(jié)炎多發(fā)、預(yù)后最好的患者組成。輕度淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥550和<1,100細(xì)胞/μl)亞群表現(xiàn)為典型的皮肌炎、皮疹和中間發(fā)生率的RP-ILD；而嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<550cells/μl)亞組表現(xiàn)為皮膚潰瘍，RP-ILD發(fā)生率高，預(yù)后差。⑥一項(xiàng)2022年的系統(tǒng)綜述表明，抗MDA5抗體是IIM相關(guān)ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑦在皮肌炎亞群中，MDA5-DM患者預(yù)后最差，尤其是東亞人群，RP-ILD引起的呼吸衰竭是主要死亡原因。⑧除了RP-ILD外，老年、男性、淋巴細(xì)胞減少、高鐵血癥、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶和乳酸脫氫酶也被認(rèn)為是MDA5-DM死亡的危險(xiǎn)因素。⑨然而，由于這些研究主要是在東亞進(jìn)行的，人群偏倚可能掩蓋了與其他人群相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。生物標(biāo)志物①生物標(biāo)志物在監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和預(yù)后方面具有重要作用；然而，MDA5-DM的臨床異質(zhì)性和復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制使得單一的生物標(biāo)志物難以準(zhǔn)確反映疾病狀態(tài)。②此外，沒(méi)有單一的生物標(biāo)志物對(duì)MDA5-DM顯示出理想的敏感性和特異性。因此，結(jié)合反映疾病不同方面的生物標(biāo)志物可能更準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)MDA5-DM③抗MDA5抗體：先前的研究表明血清抗MDA5抗體水平與MDA5-DM的疾病活動(dòng)呈正相關(guān)；研究表明抗MDA5免疫球蛋白G(IgG)亞型與疾病預(yù)后存在差異，IgG1水平升高是MDA5-DM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④外周淋巴細(xì)胞：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的已被證明與MDA5-DM患者的預(yù)后相關(guān)。例如，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值已成為一種預(yù)后指標(biāo)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。進(jìn)一步詳細(xì)的淋巴細(xì)胞亞群分析顯示外周血CD3+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量顯著減少也與疾病活動(dòng)和不良預(yù)后相關(guān)。⑤鐵蛋白等巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物：MDA5-DM患者巨噬細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物與疾病活性和嚴(yán)重程度相關(guān)。在這些生物標(biāo)記物中，血清鐵蛋白濃度已被廣泛研究，各種研究都提出了不同的鐵蛋白閾值來(lái)預(yù)測(cè)MDA5-DM的預(yù)后。盡管還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的閾值，但血清鐵蛋白水平升高一直與疾病嚴(yán)重程度增加和預(yù)后不良有關(guān)。細(xì)胞因子①雖然許多研究提出細(xì)胞因子和趨化因子作為MDA5-DM的生物標(biāo)志物，但結(jié)果并不一致，甚至相互矛盾。②重要的是，大多數(shù)細(xì)胞因子作為MDA5-DM的標(biāo)記物，可以反映與疾病嚴(yán)重程度(特別是ILD)的相關(guān)性，而不是疾病特異性。③RP-ILD患者的血清IL-6濃度高于非RP-ILD患者，且血清IL-6濃度高(≥9pg/ml)的患者的生存率低于血清IL-6濃度低(<9pg/ml)的患者。④血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中IL-15濃度在RP-ILD患者中顯著高于無(wú)RP-ILD患者。在一項(xiàng)對(duì)MDA5-DM和間質(zhì)性肺病患者的回顧性分析中，免疫抑制治療后存活的患者治療前血清IL-15濃度低于那些對(duì)治療無(wú)反應(yīng)而死亡的患者。05抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎的發(fā)病機(jī)制盡管MDA5-DM的病因仍不清楚，但環(huán)境和遺傳因素之間的相互作用涉及引發(fā)對(duì)MDA5的自身免疫。包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞可能參與MDA5-DM的病理生理過(guò)程。1.環(huán)境因素①日本的流行病學(xué)研究表明，根據(jù)疾病的季節(jié)性和地理分布，病毒感染被認(rèn)為MDA5-DM的潛在觸發(fā)因素。②鑒于傳染性呼吸道疾病是IIM的潛在危險(xiǎn)因素這些發(fā)現(xiàn)表明，環(huán)境因素，特別是季節(jié)性和地理上的病毒感染，可能會(huì)導(dǎo)致MDA5-DM的發(fā)生。③越來(lái)越多的證據(jù)表明，MDA5-DM與SARS-CoV-2感染之間存在聯(lián)系，進(jìn)一步支持了病毒感染是MDA5-DM潛在誘因的假設(shè)。盡管還需要更大規(guī)模的流行病學(xué)研究來(lái)證實(shí)病毒感染與MDA5-DM發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，但這些發(fā)現(xiàn)支持病毒感染是MDA5-DM潛在的病因。2.遺傳因素①各種全球多中心研究對(duì)皮肌炎的遺傳因素進(jìn)行了深入研究，一致認(rèn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是與皮肌炎相關(guān)的主要遺傳區(qū)域。②盡管人類白細(xì)胞抗原(HLA)分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)經(jīng)典HLA等位基因與白人IIM患者M(jìn)DA5-DM之間的聯(lián)系，一些HLA等位基因(主要位于HLA-drb1)已被確定為亞洲人群抗MDA5-DM發(fā)展的危險(xiǎn)因素。③這些研究表明HLA-DR分子在免疫原性MDA5表位呈遞和隨后產(chǎn)生的抗MDA5自身抗體中起著至關(guān)重要的作用。3.MDA5自身抗原耐受中斷①抗MDA5自身抗原的血清反應(yīng)性是MDA5-DM最顯著的血清學(xué)特征,然而，抗MDA5抗體產(chǎn)生的潛在機(jī)制仍在很大程度上未知。②抗原過(guò)表達(dá)、突變和修飾、分子模擬和隱藏表位的自身抗原暴露可能有助于自身免疫反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生,MDA5-DM患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中MDA5mRNA表達(dá)上調(diào)③事實(shí)上，MDA5-DM和特發(fā)性肺纖維化患者的肺中MDA5蛋白表達(dá)上調(diào)。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明MDA5自身抗原過(guò)表達(dá)是否有助于抗MDA5自身免疫。④研究人員在致病性SARS-CoV-2刺突糖蛋白和人類蛋白質(zhì)組中發(fā)現(xiàn)了共享的線性序列。雖然SARS-CoV-2與人MDA5蛋白的序列同源性尚未見(jiàn)報(bào)道，但分子擬態(tài)在抗MDA5自身免疫中的可能作用值得進(jìn)一步研究。⑤已有研究表明，抗MDA5抗體可直接誘導(dǎo)體外中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)的形成，表明抗MDA5抗體參與了皮肌炎的發(fā)病過(guò)程，而不僅僅是旁觀者。⑥一項(xiàng)由抗MDA5抗體和MDA5自身抗原形成的含RNA免疫復(fù)合物的機(jī)制研究表明，免疫復(fù)合物可以在體外激活漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞，并以RNA依賴的方式增強(qiáng)IFNα的產(chǎn)生。值得注意的是，在肺中過(guò)表達(dá)人MDA5蛋白的人MDA5轉(zhuǎn)基因小鼠在抗MDA5多克隆抗體治療后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的肺損傷。此外，以摘要形式發(fā)表的初步研究結(jié)果表明，重組小鼠MDA5全蛋白和完全弗氏佐劑免疫誘導(dǎo)的自身抗MDA5免疫可引起急性肺損傷和炎癥，導(dǎo)致小鼠發(fā)生纖維化性ILD?？傊?，這些新出現(xiàn)的研究表明抗MDA5抗體參與了MDA5-DM的發(fā)病機(jī)制。還需要進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證抗MDA5抗體在MDA5-DM中的致病作用。4.免疫失調(diào)①B細(xì)胞：鑒于抗MDA5抗體的潛在致病作用，產(chǎn)生抗MDA5抗體的B細(xì)胞被認(rèn)為在疾病中發(fā)揮重要作用在一項(xiàng)對(duì)IIM患者的分析中，與抗合成酶抗體陽(yáng)性患者的比較，抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者外周血CD19+B細(xì)胞的比例很高。同樣，在一項(xiàng)皮肌炎患者亞組分析中，B細(xì)胞活化因子在MDA5-DM患者的血清中比健康個(gè)體高。在一項(xiàng)研究中，一名MDA5-DM患者產(chǎn)生的各種非直接針對(duì)MDA5的單克隆抗體可以以單核細(xì)胞依賴的方式刺激外周血細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ。②T細(xì)胞：MDA5-DM的一個(gè)關(guān)鍵特征是外周血T細(xì)胞數(shù)量的減少。值得注意的是，在皮肌炎患者的T細(xì)胞中，RIG-I在外周血T細(xì)胞中的表達(dá)與T細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。此外，RIG-I過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞增殖。這些發(fā)現(xiàn)表明RIG-I介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是MDA5-DM中T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少的病理機(jī)制。③單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物與疾病嚴(yán)重程度和患者預(yù)后的相關(guān)性提示巨噬細(xì)胞活化在MDA5-DM發(fā)病機(jī)制中的作用。④中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱：多發(fā)性肌炎或皮肌炎中的NET形成和ILD相關(guān)。自然殺傷細(xì)胞：新的數(shù)據(jù)表明NK細(xì)胞在MDA5-DM的病理生理學(xué)中起作用。⑤I型干擾素：I型IFN信號(hào)通路的過(guò)度激活是各種皮肌炎血清型的一個(gè)眾所周知的特征，而不是MDA5-DM的唯一特征。06MDA5-DM的治療MDA5-DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT缺乏，不同患者隊(duì)列的治療反應(yīng)和患者預(yù)后均存在顯著差異。因此，治療策略應(yīng)基于疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后危險(xiǎn)因素和疾病進(jìn)展指標(biāo)，如對(duì)初始治療的反應(yīng)和是否存在共病。①常規(guī)治療：雖然目前還沒(méi)有針對(duì)MDA5-DM的建議或指南，但糖皮質(zhì)激素通常被用作MDA5-DM的一線治療。糖皮質(zhì)激素的初始劑量通常取決于疾病的嚴(yán)重程度。例如，疾病活動(dòng)度高的患者通常使用相當(dāng)于1-2mg/kg/d強(qiáng)的松的高劑量糖皮質(zhì)激素，而疾病活動(dòng)度低的患者則使用中等或低劑量(≤0.5mg/kg/d強(qiáng)的松當(dāng)量)②糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療通常用于伴有嚴(yán)重皮疹和/或間質(zhì)性肺病的MDA5-DM患者的初始治療。然而，還沒(méi)有進(jìn)行高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來(lái)確定哪種免疫抑制劑更有效。近十年來(lái)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素、他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在臨床應(yīng)用中已廣泛用于MDA5-DM合并ILD的治療?③在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈注射免疫球蛋白治療已被確定為難治性皮肌炎的有效治療方法，提示靜脈注射免疫球蛋白治療也可能對(duì)MDA5-DM有益④在一項(xiàng)對(duì)MDA5-DM相關(guān)RP-ILD患者的回顧性研究中，接受靜脈免疫球蛋白治療的患者6個(gè)月死亡率低于未接受靜脈免疫球蛋白治療的患者⑤生物靶向治療、血漿置換、血液灌流治療⑥預(yù)防和治療感染：感染是公認(rèn)的MDA5-DM的并發(fā)癥。大約50%的患者在病程中并發(fā)感染，大多數(shù)感染發(fā)生在診斷后3個(gè)月內(nèi)。這些感染是由一系列細(xì)菌、病毒和真菌引起的，真菌感染是MDA5-DM最顯著的并發(fā)癥?⑦一些證據(jù)表明抗纖維化治療可能對(duì)MDA5-DM相關(guān)的ILD有益，比如Nintedanib、吡非尼酮，但還需要大量的RCT試驗(yàn)來(lái)闡明抗纖維化治療的有效性和安全性⑧少數(shù)研究評(píng)估了嚴(yán)重抗MDA5相關(guān)性肺間質(zhì)性肺病患者的肺移植生存率。加拿大的一項(xiàng)研究評(píng)估了MDA5-DM患者的臨床特征和治療，在8例與MDA5-DM相關(guān)的RP-ILD患者中，在其他積極治療失敗后接受肺移植的3例患者存活，而其余5例未接受肺移植的患者死亡07展望MDA5-DM的臨床前景正變得越來(lái)越明確，在疾病生物標(biāo)志物的識(shí)別和基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型的發(fā)展方面取得了一些實(shí)質(zhì)性進(jìn)展然而，MDA5-DM的致病機(jī)制仍不完全清楚，利用動(dòng)物模型的機(jī)制研究有可能在未來(lái)為MDA5-DM的發(fā)病機(jī)制提供突破性的見(jiàn)解MDA5-DM的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)?；贛DA5-DM發(fā)病機(jī)制的新數(shù)據(jù)和其他嚴(yán)重結(jié)締組織疾病成功的治療策略，有希望的治療途徑包括靶向IFN通路和/或NET形成、干細(xì)胞移植和嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞治療。未來(lái)，需要高質(zhì)量的研究來(lái)確定MDA5-DM患者的最佳治療方法08結(jié)論MDA5-DM是一種獨(dú)特的皮肌炎亞型，以突出的皮膚和肺受累為特征臨床和病原學(xué)研究都取得了進(jìn)展，闡明了疾病的異質(zhì)性，進(jìn)而促進(jìn)了MDA5-DM具有不同表型和預(yù)后的亞組的分組已經(jīng)確定了許多生物標(biāo)記物，使監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和嚴(yán)重程度成為可能然而，尚無(wú)RCT成功確定MDA5-DM的治療方法，目前所有臨床實(shí)踐中使用的治療方法都只是基于經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。因此，填補(bǔ)MDA5-DM管理的這一臨床空白需要迫切探索新的治療策略。

最近連續(xù)看了幾個(gè)慢性肌肉病患者，其中有患者的病程長(zhǎng)達(dá)20多年?；驒z查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變，后來(lái)抗體檢查證實(shí)為免疫性壞死性肌肉病。由于病程太長(zhǎng)，肌肉損害嚴(yán)重。喪失了治療時(shí)機(jī)。如果你有該問(wèn)題，請(qǐng)檢查肌炎特異抗體，進(jìn)一步明確診斷。任何年齡發(fā)病的肌肉病不一定都是遺傳性肌肉病，也可以是可以治療的肌炎，特別是兒童患者。但要考慮到特殊的基因突變檢查，在肌炎治療不好的情況下，再考慮特殊基因檢查。

兒童皮肌炎（JDM）兒童皮肌炎的年發(fā)病率為每100萬(wàn)兒童2～4例(1.9-4.1/100萬(wàn)兒童），實(shí)屬罕見(jiàn)疾病。皮肌炎的本質(zhì)是小血管炎，或小血管病，屬于風(fēng)濕性疾病。從皮肌炎名稱上來(lái)看，該病主要受累器官是皮膚和肌肉。皮膚表現(xiàn)為特征性皮疹：眼瞼水腫性紫紅色皮疹、關(guān)節(jié)伸側(cè)紅色斑疹或斑丘疹、頸部前面皮疹呈現(xiàn)“V”字征、頸后及肩部皮疹呈現(xiàn)“披肩征”等；肌肉表現(xiàn)為對(duì)稱性近端肌力下降或無(wú)力，年長(zhǎng)兒自訴行走費(fèi)力，上樓梯困難，小年齡兒童由于不會(huì)表達(dá)肌力下降，常常表現(xiàn)不愿意運(yùn)動(dòng)、下蹲困難，或下蹲后不能站起等。除皮膚、肌肉受累外，皮肌炎還可以累及關(guān)節(jié)、肺部、胃腸道、腦等器官。三分之一皮肌炎兒童為單一病程，經(jīng)治療疾病控制不復(fù)發(fā)，三分之一表現(xiàn)為治療后緩解，減藥過(guò)程中疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)，呈現(xiàn)緩解-復(fù)發(fā)交替改變，另有三分之一盡管通過(guò)積極治療也難以達(dá)到完全緩解，甚至少部分患者持續(xù)進(jìn)展。近年來(lái)，除激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物治療外，新型治療方法有：1）小分子靶向藥物：托法替布、烏帕替尼等，2）造血干細(xì)胞移植：如自體干細(xì)胞移植，3）CAR-T治療，即嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞免疫治療。早期診斷、早期治療有助于改善皮肌炎的預(yù)后。

羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)與氯喹(chloroquine,CQ)同屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成。二者的區(qū)別在于氯喹中的一個(gè)乙基在羥基氯喹中被一個(gè)羥乙基所代替。自1894年奎寧首次被用于治療紅斑狼瘡皮損，20世紀(jì)50年代，抗瘧藥開(kāi)始廣泛應(yīng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)HCQ還可以應(yīng)用于皮膚科的許多疾病,其有效性、安全性也得到皮膚科醫(yī)師的認(rèn)同。一、藥理作用1、免疫抑制：弱堿性HCQ通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，使巨噬細(xì)胞及其它抗原呈遞細(xì)胞胞漿囊泡內(nèi)的pH輕微升高，從而干擾細(xì)胞的各種生理功能，通過(guò)抑制免疫反應(yīng)的各個(gè)途徑包括影響自身抗原與域類MHC分子的結(jié)合和加工；減少各種細(xì)胞因子IL-2等的釋放，抑制NK細(xì)胞活性；HCQ能使CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降，抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；干擾DNA功能，阻斷DNA與抗DNA抗體的反應(yīng)；抑制補(bǔ)體的活性等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)，也不危害機(jī)體對(duì)外來(lái)細(xì)菌或病毒抗原的免疫反應(yīng)。2、抗炎作用：HCQ能夠穩(wěn)定溶酶體，抑制酶的活性，繼而抑制由此引起的炎癥介質(zhì)的激活，同時(shí)能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制也能拮抗組胺及乙酰膽堿等作用；抑制白細(xì)胞的趨化性，從而降低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用。3、紫外線的吸收作用：HCQ能增加表皮黑色素的含量，與黑色體結(jié)合形成復(fù)合物從而增加患者的UV耐受性，這種抗UV的保護(hù)作用不僅是濾光和遮光，還可以抑制UV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)紫外線保護(hù)作用。4、影響卟啉代謝：羥氯喹能與卟啉形成水溶性較強(qiáng)的絡(luò)合物，促使卟啉從膽汁排泄。5、其它：抗血栓形成、抗高脂血癥、抗病原微生物作用、抗增生作用等。二、在皮膚科的臨床應(yīng)用1、紅斑狼瘡：羥氯喹被推薦為紅斑狼瘡(systemiclupusery-thematosus，SLE)的一線治療用藥，能緩解患者系統(tǒng)癥狀包括皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、疲倦、狼瘡性脫發(fā)等臨床癥狀，降低患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善患者心臟和腎臟的代謝狀況。羥氯喹同樣能通過(guò)降低血清低密度脂蛋白和提高腎功能，降低死亡率。孕期使用羥氯喹還可以降低新生兒紅斑狼瘡(neonatallupuserythematosus，NLE)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療對(duì)伴有吸煙的紅斑狼瘡患者的療效差，可能原因與吸煙抑制羥氯喹活性有關(guān)，因此，建議更換其他抗瘧藥。2、皮肌炎：弱堿性HCQ通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，皮肌炎是一種主要累及橫紋肌，伴有或不伴有多種皮膚損害，臨床上以對(duì)稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無(wú)力為特征，可累及多種臟器，亦可伴發(fā)腫瘤和其他結(jié)締組織病。糖皮質(zhì)激素是治療無(wú)腫瘤皮肌炎的一線治療藥物，治療反應(yīng)無(wú)效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制劑或生物制劑治療。羥氯喹可以減輕皮肌炎患者的皮疹癥狀。共識(shí)指出羥氯喹是以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線方案，羥氯喹和甲氨蝶呤是二線治療方案，羥氯喹、甲氨蝶呤和激素為三線治療方案。3、多形性日光疹：多形性日光疹是一種特發(fā)性、獲得性、急性間歇性發(fā)病的光敏性皮膚病。致病光譜個(gè)體差異較大，UVB及UVA甚至可見(jiàn)光均可致病。積極避光、系統(tǒng)或局部糖皮質(zhì)激素和低劑量UVB是首選治療方案。羥氯喹可以用于常規(guī)治療方案控制不佳的多形性日光疹患者。4、日光性唇炎：本病好發(fā)于下唇紅部位，皮疹特征為糜爛、結(jié)痂，與日光照射有關(guān)。使用羥氯喹治療1～2周效果佳，為預(yù)防復(fù)發(fā)需服維持劑量4周，如果第2年病情復(fù)發(fā)，再次使用羥氯喹治療仍有效。5、慢性光化性皮炎：慢性光化性皮炎是一組以慢性光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應(yīng)、光敏感性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。表現(xiàn)為光暴露部位出現(xiàn)皮炎濕疹樣損害和(或)浸潤(rùn)性丘疹、斑塊，偶呈紅皮病。慢性光化性皮炎好發(fā)于中老年人，皮損持續(xù)3個(gè)月以上，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重。羥氯喹400mg/d，持續(xù)6～8周，控制癥狀后劑量減半200mg/d，持續(xù)6～8周。6、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫：環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫是皮膚科少見(jiàn)的肉芽腫性疾病，其發(fā)病與紫外線導(dǎo)致的光免疫反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示羥氯喹治療環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫3個(gè)月后斑塊完全消退，但停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)。羥氯喹400mg/d治療對(duì)于局部類固醇治療無(wú)反應(yīng)的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者，5個(gè)月后患者皮疹邊緣突起的紅斑消退并變平，隨訪6個(gè)月并未見(jiàn)復(fù)發(fā)。這些臨床觀察的病例均是個(gè)案報(bào)道，故羥氯喹對(duì)該病的治療效果需大樣本研究進(jìn)一步觀察。7、扁平苔蘚：扁平苔蘚治療首選藥物為糖皮質(zhì)激素，亦有研究顯示羥氯喹治療扁平苔蘚有良好的臨床效果。使用羥氯喹治療可以緩解毛發(fā)扁平苔蘚的進(jìn)展。2017年一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示甲氨蝶呤和羥氯喹治療毛發(fā)扁平苔蘚均有效，但甲氨蝶呤在緩解瘙癢、紅斑、濾泡周圍鱗屑和毛囊角化的有效性更高。額葉性禿發(fā)被認(rèn)為是毛發(fā)扁平苔蘚的一種亞型。建議口服羥氯喹可以作為絕經(jīng)前婦女一線治療藥物，絕經(jīng)后婦女二線藥物(一線藥物為非那雄胺)。8、遲發(fā)性皮膚卟啉病：遲發(fā)性皮膚卟啉病是光敏性皮膚病，與鐵代謝相關(guān)。低劑量羥氯喹可以通過(guò)減少紫外線誘發(fā)反應(yīng)有效控制遲發(fā)性皮膚卟啉病的癥狀。羥氯喹的治療劑量100～200mg/d口服，2次/周。癥狀控制后的停藥指征是治療周期至少持續(xù)1個(gè)月，而且血清中卟啉水平達(dá)到正常水平。9、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥：網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥好發(fā)于中青年女性，臨床特征為大片紅斑或網(wǎng)狀紅斑，有浸潤(rùn)，有些患者表現(xiàn)為浸潤(rùn)明顯的丘疹或斑塊，多伴有光敏感。羥氯喹是網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥一線治療藥物。10、斑禿：斑禿與遺傳、自身免疫、精神異常、感染和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)。羥氯喹治療斑禿有效。Yun等報(bào)道了9例斑禿兒童患者，先前使用過(guò)多種治療方法，包括局部外用米諾地爾溶液、局部外用皮質(zhì)類固醇、系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和準(zhǔn)分子激光等治療辦法均無(wú)明顯療效，治療方案改為羥氯喹，6個(gè)月后，5例患者斑禿癥狀得到明顯改善，研究結(jié)果表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇。11、慢性蕁麻疹：慢性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關(guān)。臨床上一些慢性蕁麻疹患者對(duì)H1抗組胺治療劑量增加2～4倍后效果仍較差，聯(lián)合羥氯喹治療后可以有效控制癥狀。羥氯喹治療慢性蕁麻疹的作用機(jī)制尚未清楚，可能與穩(wěn)定溶酶體和抑制前列腺素及炎癥細(xì)胞因子的合成來(lái)限制瘙癢和風(fēng)團(tuán)的形成有關(guān)。12、結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病是一種非感染性肉芽腫，其可以影響肺、淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)器官系統(tǒng)。皮膚結(jié)節(jié)病的一線治療方案為皮內(nèi)注射或系統(tǒng)口服糖皮質(zhì)激素，二線治療方案是羥氯喹、四環(huán)素或甲氨蝶呤。羥氯喹治療結(jié)節(jié)病的作用機(jī)制與穩(wěn)定巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)的溶酶體有關(guān)。13、環(huán)狀肉芽腫：環(huán)狀肉芽腫常見(jiàn)于兒童和青年，主要表現(xiàn)為膚色或暗紅色丘疹，群集性，環(huán)狀排列。羥氯喹可以作為環(huán)狀肉芽腫的三線治療藥物，主要聯(lián)合光療治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。14、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死：類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是發(fā)生在真皮結(jié)締組織的疾病，以小腿脛前的硬皮病樣斑塊為臨床特征。50%以上類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死患者對(duì)羥氯喹治療有效，越早治療效果越好。15、脂膜炎：結(jié)節(jié)性紅斑是脂膜炎最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。羥氯喹能有效治療脂膜炎，特別是慢性脂膜炎患者。16、慢性潰瘍性口炎：慢性潰瘍性口炎(chroniculcerativestomatitis，CUS)是一種罕見(jiàn)的皮膚黏膜疾病，多發(fā)生于黏膜表面，也可累及皮膚。CUS表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性的頑固的口腔黏膜糜爛或潰瘍性損害。在一般情況下，糖皮質(zhì)激素或氨苯砜治療CUS的效果不如羥氯喹。17、獲得性免疫缺陷綜合征：獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的一種傳染病，其致病機(jī)制迄今仍未完全闡釋清楚。一項(xiàng)臨床研究顯示，接受cART患者服用羥氯喹以后，血漿LPS水平、CD4+T細(xì)胞活化水平以及IFN-α水平均明顯降低，表明羥氯喹與cART聯(lián)合使用對(duì)HIV引起的免疫活化有抑制作用。三、藥物治療劑量羥氯喹最大劑量為6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)，或者400mg/d，1～2次/d給藥，藥物劑量越低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)越低。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時(shí)，劑量可減至200mg維持。如果治療反應(yīng)有所減弱，維持劑量應(yīng)增加至400mg/d。兒童推薦劑量應(yīng)使用最小有效劑量，不應(yīng)超過(guò)6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)或400mg/d，甚至更小量。年齡＜6歲的兒童禁用，200mg片劑不適合用于體重＜35kg的兒童。每次服藥應(yīng)同時(shí)進(jìn)食或飲用牛奶。羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應(yīng)可能發(fā)生相對(duì)較早。如果風(fēng)濕性疾病治療6個(gè)月沒(méi)有改善，應(yīng)終止治療。四、孕婦和哺乳期婦女羥氯喹可通過(guò)胎盤，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性(聽(tīng)覺(jué)和前庭毒性、先天性耳聾)、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)樵谀溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對(duì)4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。沒(méi)有證據(jù)顯示結(jié)締組織病孕婦患者服用羥氯喹會(huì)增加新生兒先天性缺陷、死胎、低體重或者胎兒視網(wǎng)膜病變。SLE患者產(chǎn)后3個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致病情加重，但這段時(shí)間內(nèi)如果持續(xù)服用羥氯喹可減少抗Ro抗體陽(yáng)性SLE患者病情加重風(fēng)險(xiǎn)，降低早產(chǎn)與新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的概率。因此，目前建議SLE或抗Ro抗體陽(yáng)性皮膚型紅斑狼瘡患者有臨床指征時(shí)持續(xù)服用羥氯喹。參考文獻(xiàn)：1.邱洋洋,余紅.羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019，25(19):3870-3874.2.陳鴻裕,劉晨美,曾抗等.羥氯喹在皮膚科應(yīng)用的系統(tǒng)回顧[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(4):350-356.3.何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應(yīng)用[J].皮膚病與性病,2011,33(6):325-326.4.其他參考文獻(xiàn)略。

皮肌炎是一種罕見(jiàn)的炎癥性肌病，可能表現(xiàn)為皮膚疹和肌肉無(wú)力。但你知道嗎？它竟然和腸癌有一種神奇的聯(lián)系！今天，我要給大家講一個(gè)七十多歲女性患者的故事，她患有皮肌炎并合并結(jié)腸癌。這個(gè)故事將幫助你了解這兩種疾病之間的關(guān)系，以及如何解決這個(gè)問(wèn)題。一個(gè)神秘的病例這位阿姨在2個(gè)月前突然出現(xiàn)全身皮疹，緊接著四肢癱瘓、肌無(wú)力，臥床不起。經(jīng)過(guò)風(fēng)濕科治療，后來(lái)經(jīng)過(guò)PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)合并患有結(jié)腸癌。風(fēng)濕科醫(yī)生推測(cè)，這位奶奶的皮肌炎可能與她的癌癥有關(guān)。這種現(xiàn)象被稱為副瘤綜合征。皮肌炎伴發(fā)腸癌的概率研究發(fā)現(xiàn)，約有15%的皮肌炎患者可能合并有各類惡性腫瘤，目前還沒(méi)有詳細(xì)的皮肌炎與腸癌相關(guān)比例數(shù)據(jù)。患有皮肌炎的人更容易患癌癥，尤其是那些免疫系統(tǒng)功能減弱的患者。容易合并腸癌的皮肌炎特征雖然任何皮肌炎患者都有可能合并腸癌，但一些特定的皮肌炎類型更容易與腸癌相關(guān)聯(lián)。這些類型通?？赡芫哂幸韵绿攸c(diǎn)：?老年患者?皮疹特點(diǎn)為潰瘍型?特殊標(biāo)記物陽(yáng)性：如抗Mi-2抗體等皮肌炎與腸癌的前后順序雖然目前尚不清楚皮肌炎與腸癌之間的確切關(guān)系，有報(bào)道它可能出現(xiàn)在腸癌發(fā)生前后2年內(nèi)。有研究認(rèn)為，當(dāng)皮肌炎癥狀先于癌癥出現(xiàn)時(shí)，很可能是副瘤綜合征的表現(xiàn)。病例中的轉(zhuǎn)折在這位奶奶的故事中，我們經(jīng)過(guò)縝密的術(shù)前準(zhǔn)備后，為她進(jìn)行了腹腔鏡的結(jié)腸癌手術(shù)。手術(shù)后，她的皮肌炎癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，肌無(wú)力得到明顯改善，已經(jīng)能在攙扶下行走?？吹剿軓氖中g(shù)中獲益，我們也特別欣慰。總之，皮肌炎與腸癌之間的聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究，但這個(gè)神秘的病例提醒我們，當(dāng)面對(duì)復(fù)雜的病情時(shí)，勇敢地嘗試并采取行動(dòng)可能會(huì)帶來(lái)意想不到的成果。心得分享這個(gè)故事讓我們意識(shí)到，生活中有時(shí)候會(huì)遇到一些意想不到的挑戰(zhàn)，但勇敢地面對(duì)和采取行動(dòng)才能找到解決問(wèn)題的方法。如果你正在經(jīng)歷類似的困境，不妨向?qū)I(yè)人士尋求幫助，也許會(huì)為你指明一條新的出路。今天的分享就到這里啦，希望對(duì)你們有所啟發(fā)。相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)報(bào)道，如果你有任何疑問(wèn)或想法，請(qǐng)?jiān)谠u(píng)論區(qū)留言，我們一起交流學(xué)習(xí)。#我們與腸癌的距離[話題]##腸癌[話題]##皮肌炎[話題]#[微笑R]

摘要幼年皮肌炎是兒童時(shí)期常見(jiàn)的自身免疫性炎性肌病。表現(xiàn)為特異性皮損、慢性肌肉炎癥和系統(tǒng)性血管炎。治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，總體預(yù)后較成人好。做好重癥病例的識(shí)別和管理，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本文介紹了重癥皮肌炎的臨床特點(diǎn)、肌炎特異性抗體及肺部影像學(xué)改變，重點(diǎn)闡述了重癥皮膚肌肉受累及肺部病變的臨床特點(diǎn)、輔助檢查及治療策略，以提高兒科醫(yī)師對(duì)重癥皮肌炎的識(shí)別和診治水平。幼年皮肌炎(juveniledermatomyositis，JDM)是特發(fā)性炎性肌病的一種亞型，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的自身免疫性炎性肌病。典型臨床表現(xiàn)為特異性皮損、慢性肌肉炎癥和系統(tǒng)性血管炎。各年齡均可發(fā)病，好發(fā)于4~10歲兒童。治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，總體預(yù)后較成人好。近年來(lái)隨著肌炎相關(guān)抗體及生物標(biāo)記物的出現(xiàn)，越來(lái)越多涉及多學(xué)科的重癥病例受到關(guān)注。如何做好疾病的早期診治，改善重癥患兒的預(yù)后，對(duì)于風(fēng)濕免疫專科及兒科其他亞專業(yè)，尤其呼吸科及重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師都是極大的挑戰(zhàn)。1.?JDM的診斷本病常隱匿起病，約1/3患兒可急性起病，病初伴發(fā)熱、全身不適、疲乏、食欲減退、體重下降等全身癥狀。根據(jù)1975年JDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備對(duì)稱出現(xiàn)的肢體近端肌無(wú)力，典型的皮膚向陽(yáng)疹、Gottron疹或丘疹，結(jié)合血清骨骼肌酶增高，肌電圖肌源性改變等不難診斷。2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布成人和青少年特發(fā)性炎性肌病分類標(biāo)準(zhǔn)，將是否進(jìn)行肌肉活檢分別對(duì)皮疹、肌無(wú)力及其他實(shí)驗(yàn)室檢查作了不同權(quán)重計(jì)分，對(duì)有典型皮膚表現(xiàn)，未行肌活檢綜合評(píng)分≥7.5分(行肌活檢綜合評(píng)分≥8.7分)者診斷為JDM(概率≥90%)。在缺乏肌無(wú)力證據(jù)時(shí)，存在向陽(yáng)疹、Gottron丘疹和Gottron斑疹三個(gè)變量中的兩項(xiàng)即可診斷臨床無(wú)肌病皮肌炎(CADM)。2.?重癥JDM重癥JDM累及患兒重要臟器，包括肌無(wú)力致嚴(yán)重殘疾、嚴(yán)重肺部病變、吞咽困難等胃腸道病變、心肌炎等嚴(yán)重心血管事件、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)等，以及存在其他需要重癥監(jiān)護(hù)病房管理的情況。本文重點(diǎn)闡述典型重癥JDM及嚴(yán)重肺病變的臨床特點(diǎn)及治療策略。2.1重癥皮膚肌肉受累2.1.1臨床癥狀及體檢要點(diǎn)肌無(wú)力是JDM患者最常見(jiàn)的主訴。對(duì)稱性近端肌無(wú)力、肌肉疼痛和壓痛是本病肌肉受累的主要特點(diǎn)。累及下肢近端肌肉、肩帶肌、上肢肌肉、頸肌，甚至咽喉肌、呼吸肌等。臨床表現(xiàn)為乏力、不能行走、上樓困難、坐或蹲下后不能起立、翻身困難、不能抬頭等，隨著病情進(jìn)展，后期出現(xiàn)骨骼肌萎縮、關(guān)節(jié)攣縮等關(guān)節(jié)肌肉功能障礙。仔細(xì)的體格檢查可提供重要的鑒別診斷依據(jù)。體檢時(shí)需注意有無(wú)典型的皮膚改變,包括上眼瞼皮膚呈紫紅色(紫紅瞼)伴眼眶周圍水腫，掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、肘及膝關(guān)節(jié)伸面紅色鱗屑樣皮疹(Gottron征)，約半數(shù)患者有甲襞毛細(xì)血管擴(kuò)張，少數(shù)可有光過(guò)敏、肢端皮膚潰瘍等。病程后期可出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著，可伴脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。四肢肌力檢查需注意肌力測(cè)評(píng)部位(四肢近端為主)，受累肌肉肌力下降伴壓痛或水腫。重癥JDM患兒往往不能獨(dú)自完成身體從平臥到站立的過(guò)程，甚至肌力為0~1級(jí)，Gower征及Trednenburg征陽(yáng)性提示近端及肢帶肌受累，支持本病。結(jié)合四肢肌力是否近端肌肉對(duì)稱受累、有無(wú)晨輕暮重、大小便失禁等全身癥狀及家族史，可以鑒別如急性脊髓炎、脊髓灰質(zhì)炎、吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力等神經(jīng)肌肉疾病。2.1.2輔助檢查要點(diǎn)2.1.2.1一般檢查典型JDM表現(xiàn)為血清肌酶增高，以肌酸激酶、乳酸脫氫酶為主，可高達(dá)正常值的數(shù)百其至數(shù)千倍，需注意嚴(yán)重肌萎縮時(shí)可能出現(xiàn)肌酶不升反降;肌源性肌電圖改變表現(xiàn)為低電位、短時(shí)限多相波的纖顫電位；肌活檢典型表現(xiàn)為在表皮真皮交界處以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的界面性損害，以皮膚肌肉受累最突出部位取材可能獲得更高的陽(yáng)性率。近年逐漸以非侵入性檢查--肌肉MRI替代肌肉活檢，采用T2加權(quán)顯示受累肌肉水腫信號(hào)及病變范圍，有助診斷。MRI改變?cè)谘寮∶刚５腏DM患者中亦不少見(jiàn)，對(duì)診斷早期肌肉病變敏感。2.1.2.2肌炎相關(guān)自身抗體?近年來(lái)肌炎相關(guān)自身抗體檢測(cè)已成為判斷結(jié)締組織病重要臟器損傷及預(yù)后的重要參考，也是制定個(gè)體化治療方案、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。但肌炎相關(guān)性抗體也可見(jiàn)于除JDM外的多種風(fēng)濕性疾病。JDM患者中約50%可檢測(cè)到肌炎特異性抗體(MSAs)，主要包括:①抗氨酰tRNA合成酶抗體,包括抗Jo-1和OJ抗體等，與HLA多個(gè)等位基因相關(guān);②抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白(MDA5);③抗信號(hào)識(shí)別顆?？贵w、抗Mi-2抗體等。以上MSAs中最常見(jiàn)的為抗轉(zhuǎn)錄中間因子TIF1γ抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)抗體和抗MDA5抗體。其中抗MDA5陽(yáng)性與JDM的皮膚黏膜損傷和嚴(yán)重肺部疾病相關(guān)?？筃XP2與關(guān)節(jié)攣縮和鈣質(zhì)沉著癥相關(guān),起病年齡小者存在鈣質(zhì)沉著高風(fēng)險(xiǎn)，需要早期積極治療。持續(xù)TIF1γ抗體陽(yáng)性提示病程遷延。與成人相比，兒童皮肌炎抗TIF1γ和抗NXP2抗體陽(yáng)性尚未發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤明顯相關(guān)?？笿o-1抗體水平可能是反映疾病活動(dòng)性有意義的生物標(biāo)志物。2.1.2.3其他檢查甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管袢扭曲、管壁增厚、血管缺失或毛細(xì)血管袢呈樹(shù)枝狀簇集等現(xiàn)象。紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白大多正常，類風(fēng)濕因子多陰性。淋巴細(xì)胞分類可提示B細(xì)胞活化，CD19+淋巴細(xì)胞增多，CD4+/CD8+比例增加。2.1.3治療策略2.1.3.1一般治療急性期應(yīng)臥床休息，進(jìn)行肢體主動(dòng)及被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，防止肌肉萎縮。注意避免皮膚紫外線暴露，預(yù)防感染。對(duì)長(zhǎng)期臥床者勤翻身、拍背，防壓瘡。對(duì)呼吸道及消化道受累者，注意訓(xùn)練患者呼吸及吞咽功能，避免發(fā)生嗆咳或窒息。2.1.3.2糖皮質(zhì)激素針對(duì)嚴(yán)重肌無(wú)力，應(yīng)采取大劑量糖皮質(zhì)激素治療，建議選擇靜脈用甲潑尼龍，每日15~30mg/kg，連續(xù)3d為1療程，如無(wú)緩解可連續(xù)1~3療程，繼以足量潑尼松1.5~2mg/(kg·d)口服，維持4~8周，待肌力逐漸恢復(fù)后減量，激素療程至少維持2~3年。如合并血清TIF1γ抗體陽(yáng)性者常提示病程遷延，需要延長(zhǎng)激素療程。2.1.3.3靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)對(duì)于重癥JDM，在激素治療基礎(chǔ)上，必要時(shí)應(yīng)用IVIG治療，每日1g/kg，連續(xù)2d，或每次2g/kg輸注，推薦每月1次，連續(xù)2~6個(gè)月，可幫助緩解疾病活動(dòng)。2.1.3.4其他免疫抑制劑甲氨蝶呤通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合作為本病的初始治療，劑量10~15mg/m2?,每周1次口服。重癥可選擇加用環(huán)磷酰胺沖擊治療，或口服環(huán)孢素、霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤等。2.1.3.5生物制劑腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體、利妥昔單抗、白介素(IL)-6受體單克隆抗體,以及JAK抑制劑等均有用于復(fù)發(fā)重癥JDM的報(bào)道，TNF單克隆抗體對(duì)嚴(yán)重鈣質(zhì)沉積可能有效。針對(duì)細(xì)胞因子IL-23、L-17等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。2.1.3.6其他治療皮損嚴(yán)重時(shí)可選擇羥氯喹，合并關(guān)節(jié)肌肉疼痛時(shí)選擇非激素類抗炎藥。血清抗NXP2陽(yáng)性者多提示皮損伴頑固鈣質(zhì)沉著，必要時(shí)需結(jié)合外科處理。危重癥患者可配合血漿置換或持續(xù)性血液凈化，但目前缺乏指南及規(guī)范。2.2嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為肌無(wú)力相關(guān)的通氣功能異常和肺實(shí)質(zhì)病變導(dǎo)致的呼吸困難或呼吸衰竭，是影響重癥JDM遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。2.2.1臨床癥狀及體檢要點(diǎn)隨著肺部影像學(xué)和MSAs檢測(cè)的開(kāi)展，JDM患者的肺部受累日益受到關(guān)注。JDM合并呼吸道癥狀可呈急性或亞急性經(jīng)過(guò)，主要表現(xiàn)為聲音低微、聲嘶、咳嗽無(wú)力或吞咽困難的飲水咳嗽、氣促、面色發(fā)紺、不能平臥等。重癥出現(xiàn)呼吸困難及呼吸衰竭表現(xiàn)，不能維持血氧飽和度者需采用呼吸機(jī)輔助通氣，是JDM重要的死亡原因。隱匿起病者表現(xiàn)為干性咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難、運(yùn)動(dòng)受限、體重減輕、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等。體格檢查時(shí)注意患者神志、面色、呼吸頻率及節(jié)律、胸廓起伏、甲床充盈時(shí)間，長(zhǎng)期慢性缺氧可導(dǎo)致杵狀指、紫紺、右心衰竭表現(xiàn)。肺部體征呈呼吸增快、三凹征，肺底部聞及Velcro啰音等。當(dāng)出現(xiàn)呼吸節(jié)律不齊、呼吸音明顯降低時(shí)需與氣管異物吸入、感染性肺炎、先天性肺疾病等鑒別。2.2.2輔助檢查要點(diǎn)2.2.2.1影像學(xué)檢查肺部受累是影響JDM預(yù)后的重要因素。間質(zhì)性肺病變(ILD)、肺纖維化、胸膜炎是重癥JDM常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)，可在病程的任何時(shí)期出現(xiàn)，其中ILD最令人關(guān)注。肺部影像學(xué)檢查是診斷JDM相關(guān)ILD的主要手段，高分辨肺部CT(HRCT)對(duì)診斷ILD至關(guān)重要。ILD常對(duì)稱性累及雙下肺胸膜下區(qū)域，HRCT典型表現(xiàn)有:①非特異性間質(zhì)性肺炎:雙側(cè)胸膜下磨玻璃影呈片狀分布，常伴小片實(shí)變影，可伴有網(wǎng)狀陰影和牽拉性支氣管擴(kuò)張，是成人皮肌炎合并ILD最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn);②尋常型ILD:外周和雙肺底網(wǎng)格影伴蜂窩樣改變;③機(jī)化性肺炎;④彌漫性肺泡損傷均呈磨玻璃密度影，機(jī)化性肺炎可合并氣道不均勻?qū)嵶?。兒童皮肌炎ILD肺部影像學(xué)改變常不典型，以雙肺中下葉對(duì)稱受累為主，可呈不同影像類型的混合表現(xiàn)，與病程進(jìn)展、治療干預(yù)等相關(guān)，需密切隨訪HRCT，結(jié)合臨床表現(xiàn)、體征及其他輔助檢查綜合判斷。2.2.2.2肺功能檢查肺功能檢查是評(píng)估JDM合并肺部受累程度及評(píng)估治療有效性簡(jiǎn)單易行的方法，包括反映肺通氣、容量及彌散功能的主要指標(biāo)【用力肺活量(FVC)、1秒用力呼氣量(FEV1)、肺總量及一氧化碳彌散量】。重癥JDM相關(guān)ILD患者肺功能主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，即FVC、一氧化碳彌散量下降為主，可伴肺總量下降;或FEV1和FVC下降，F(xiàn)EV1/FVC正常或升高。2.2.2.3肌炎抗體檢測(cè)?MSAs與JDM合并肺部病變及治療預(yù)后密切相關(guān)，應(yīng)作為重癥JDM的常規(guī)檢查。其中MDA5與CADM和ILD的高發(fā)病率相關(guān)。有報(bào)道在抗MDA5陽(yáng)性的JDM及CADM患者中，合并ILD者比例高達(dá)93%、77%。且MDA5陽(yáng)性的JDM及CADM出現(xiàn)快速進(jìn)展的ILD導(dǎo)致患者病死率顯著高于MDA5陰性患者。抗氨酰tRNA合成酶抗體及抗Ro52抗體陽(yáng)性者提示預(yù)后差。2.2.2.4生物標(biāo)志物JDM患者血清IL-17、IL-23、KL-6(MUC1)水平升高，B細(xì)胞激活因子、|型干擾素相關(guān)分子等均存在失調(diào)，可能成為合并肺間質(zhì)病變的早期血清標(biāo)志物。2.2.2.5其他對(duì)于臨床有急性氣道阻塞、急性咯血癥狀，疑診嚴(yán)重肺部感染者，可行支氣管肺泡灌洗檢查，甚至肺活檢，以評(píng)估及鑒別是否合并肺泡出血、腫瘤及機(jī)會(huì)感染。2.2.3治療策略2.2.3.1一般治療?包括改善呼吸道癥狀、吸氧、鎮(zhèn)靜、保持呼吸道通暢、監(jiān)測(cè)血氧飽和度，必要時(shí)給予無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)正壓通氣治療。同時(shí)，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，保障正常生長(zhǎng)發(fā)育需要，接種流感疫苗等以預(yù)防感染。2.2.3.2抗感染感染是造成JDM預(yù)后不良其至死廣的重要因素，早期識(shí)別特殊感染，加強(qiáng)控制感染是治療成功的關(guān)鍵。在長(zhǎng)期大劑量皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用的同時(shí)，注意肺部特殊病原感染如結(jié)核、真菌、慢病毒等，針對(duì)病原選擇個(gè)體化抗感染治療,必要時(shí)建議加用復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)等真菌性肺炎。2.2.3.3控制原發(fā)病活動(dòng)JDM原發(fā)疾病活動(dòng)是發(fā)生ILD的重要原因，對(duì)于重癥活動(dòng)性JDM，加強(qiáng)大劑量靜脈用甲潑尼龍聯(lián)合免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等)治療。同時(shí)建議加用IVIG沖擊，必要時(shí)選擇生物制劑如利妥昔單抗、抗TNF等治療。控制JDM疾病活動(dòng)是阻止ILD進(jìn)展的關(guān)鍵，需要提醒的是，ILD不僅發(fā)生在JDM確診后，甚至可以先于原發(fā)病出現(xiàn)，且CADM似乎更易合并ILD，臨床表現(xiàn)更不典型，給兒科醫(yī)生，尤其是呼吸科或ICU醫(yī)生帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。2.2.3.4抗肺纖維化與特發(fā)性肺纖維化相比，JDM合并肺纖維化預(yù)后好于前者。針對(duì)嚴(yán)重ILD，尤其是伴MDA5陽(yáng)性者，適時(shí)選擇比非尼酮抗肺纖維化治療可能改善預(yù)后，延長(zhǎng)CADM伴亞急性間質(zhì)性肺炎的生存期，具有良好的耐受性和安全性，但目前尚缺乏兒科應(yīng)用資料。需提醒的是JDM與ILD之間可以互為因果。JDM是ILD的重要原因，同時(shí)ILD又是JDM的重要表現(xiàn)，呼吸科在診治不明原因肺病變時(shí)需常規(guī)行免疫學(xué)篩查，以除外風(fēng)濕免疫性疾病。JDM合并ILD的肺部癥狀可長(zhǎng)期穩(wěn)定，也可能急劇惡化，目前尚缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。治療時(shí)需注意評(píng)估原發(fā)病活動(dòng)性，抗炎同時(shí)早期進(jìn)行必要的抗纖維化治療可能有更好的遠(yuǎn)期獲益。2.3其他重要臟器受累2.3.1合并消化道受累部分重癥JDM患者出現(xiàn)吞咽困難、食物反流等胃腸道病變，可合并惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及消化道潰瘍出血等癥狀，也可伴全身水腫、嚴(yán)重低蛋白血癥等類似腎病綜合征表現(xiàn)。查體時(shí)應(yīng)密切隨訪腹部體征，持續(xù)進(jìn)展的劇烈腹痛提示潛在風(fēng)險(xiǎn)，需與外科急腹癥鑒別，采用超聲、X線等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)腸壁囊樣積氣征或穿孔。2.3.2合并心血管系統(tǒng)并發(fā)癥臨床出現(xiàn)心慌、心臟擴(kuò)大、雙下肢水腫等癥狀和體征，需注意JDM合并擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、心包積液、傳導(dǎo)阻滯等心血管系統(tǒng)受累。少數(shù)重癥JDM可并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，選擇定期超聲心動(dòng)圖檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，并隨訪治療進(jìn)展。針對(duì)JDM相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可改善臨床癥狀，必要時(shí)加用內(nèi)皮素受體拮抗劑。2.3.3合并MAS疾病活動(dòng)期出現(xiàn)持續(xù)高熱、出血傾向、驚厥發(fā)作等應(yīng)考慮重癥JDM合并MAS可能。檢查外周血常規(guī)三系下降，紅細(xì)胞沉降率降低，凝血功能異常等，可參照幼年特發(fā)性全身型關(guān)節(jié)炎合并MAS標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。一旦確診，立即采用靜脈甲潑尼龍沖擊治療，15~30mg/(kg·d)，用3d，必要時(shí)可聯(lián)合IVIG、環(huán)孢素A[3~5mg/(kg·d)]，少數(shù)無(wú)效者聯(lián)合VP16治療。MAS是重型JDM致死性并發(fā)癥，密切隨訪MAS相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血清鐵蛋白、肝功、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率等)，結(jié)合骨髓穿刺結(jié)果，早診斷，早治療，多數(shù)可獲得較好療效。2.3.4其他少數(shù)JDM患者合并肢端潰瘍、黏膜或甲皺毛細(xì)血管病等是本病活動(dòng)和病情進(jìn)展的重要標(biāo)志。鈣質(zhì)沉積在JDM中較成人相對(duì)多見(jiàn)，是長(zhǎng)期慢性炎癥的結(jié)果和疾病活動(dòng)性指標(biāo)，嚴(yán)重鈣質(zhì)沉積或持續(xù)存在鈣化提示預(yù)后不佳。強(qiáng)調(diào)早期激素聯(lián)合免疫抑制劑強(qiáng)化治療，無(wú)效者考慮英夫利昔單抗或沙利度胺、秋水仙堿治療,如有鈣質(zhì)沉著結(jié)節(jié)破潰，可聯(lián)合外科手術(shù)處理。3預(yù)后在兒童風(fēng)濕病中，JDM患者長(zhǎng)期存活率>95%，但重癥病例病死率僅次于兒童SLE。與成人皮肌炎相比，兒童伴發(fā)惡性腫瘤罕見(jiàn)，考慮可能與兒童JDM的病程及年齡等因素有關(guān)。早期診斷，激素聯(lián)合免疫抑制劑合理應(yīng)用，提高對(duì)危急重癥JDM的判斷及處理能力，是改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。參考文獻(xiàn)(略)引用本文:唐雪梅.幼年重癥皮肌炎【J】中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2020,27(05):341-345.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.05.005作者唐雪梅單位:重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室作者:唐雪梅來(lái)源:中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)