慢性淋巴細胞白血病

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院正在開展一項評價奧布替尼對比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的隨機、對照、開放性、多中心III期臨床試驗。本研究已經(jīng)獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。主要入組條件：年齡>18?歲未經(jīng)過治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經(jīng)過篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)，簽署知情同意書，可參加該項臨床研究。入組后服用藥物和相關(guān)檢查費用均免費。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關(guān)信息，可以與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專家門診時間：每周二下午，周三上午，門診大樓C1315診室（可以直接進入診室聯(lián)系）

對于無貧血、中性粒細胞減少或血小板減少的無癥狀患者，無治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時不需要治療，也沒有證據(jù)表明治療無癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項在201例無癥狀CLL患者中進行的臨床試驗顯示，氟達拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時沒有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項臨床試驗中363例無癥狀患者隨機接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個月時，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無事件生存率（定義為進展、開始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時間的延長而改善，否則該研究無法提供支持治療無癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴重貧血或血細胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計數(shù)<10萬/μL）、大量進展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。

根據(jù)IPS-E評分，大約30%-50%的新診斷和無癥狀CLL患者為低危，這些患者中只有大約8%的患者在診斷后的前5年內(nèi)需要治療。因此考慮到CLL診斷的中位年齡（70歲），許多患者（約30%）從不需要治療。應(yīng)告知CLL患者，由于細胞和體液免疫功能受損，他們發(fā)生感染風(fēng)險的增加。雖然應(yīng)避免接種活疫苗，如減毒活流感疫苗（鼻流感疫苗），但所有CLL患者應(yīng)每年接受重組帶狀皰疹疫苗、新冠肺炎疫苗和流感滅活疫苗肌內(nèi)接種。建議所有CLL患者接種肺炎球菌疫苗。20價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV20)推薦用于既往未接種疫苗的患者或接種過23價肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)的患者（應(yīng)在接種PPSV23后至少1年）；對于既往未接種過PPSV23疫苗的患者，一些專家指南建議在PCV20后至少8周接種PPSV23。患者對疫苗接種的免疫應(yīng)答低于一般人群，如果發(fā)生病毒大流行這樣的高危條件，應(yīng)繼續(xù)采取口罩、避免接觸等保護措施。低丙種球蛋白血癥（IgG<500mg/dL）且頻繁鼻竇或肺部感染的患者，如果丙種球蛋白保持較低水平，每6至8周靜脈注射免疫球蛋白可獲益。此外CLL患者的皮膚基底細胞癌（風(fēng)險比14；未提供絕對發(fā)生率）和鱗狀細胞癌（風(fēng)險比7；未提供絕對發(fā)生率）發(fā)生風(fēng)險高于非CLL患者。

大約70%的CLL患者是因為偶然發(fā)現(xiàn)的不明原因的淋巴細胞增多診斷的，診斷時沒有癥狀（BOX1）。在有癥狀的患者中，約50%表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大癥狀，約20%～50%表現(xiàn)為肝脾腫大癥狀，約5%～10%表現(xiàn)為6個月內(nèi)體重意外減輕≥10%、發(fā)熱、盜汗或極度疲勞（B癥狀）?；颊哌€可能出現(xiàn)血細胞減少，可能是由于CLL細胞累及骨髓或免疫介導(dǎo)的并發(fā)癥，如自身免疫性溶血性貧血(<10%)或免疫性血小板減少(<2%)所致。外周血流式細胞檢測是必要的，通常足以做出CLL診斷。對于無癥狀患者無需進行額外的影像學(xué)和骨髓活檢，可延遲進一步評估直至治療。CLL定義為單克隆B細胞數(shù)量≥5×109/L；單克隆B細胞計數(shù)<5×109/L、CLL免疫表型有淋巴結(jié)腫大或結(jié)外受累證據(jù)的患者診斷為小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。單克隆B淋巴細胞增多癥(MBL)是指單克隆B細胞<5×109/L且無淋巴結(jié)腫大或結(jié)外受累，不符合CLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，每年向CLL的轉(zhuǎn)化率為1%-2%。

慢性淋巴細胞白血病，簡稱（慢淋），也叫小淋巴細胞淋巴瘤，主要是由成熟小B淋巴細胞突變而來，屬于惰性淋巴瘤/白血病，一般進展緩慢，腫瘤細胞增殖慢，病程長，口服藥以靶向藥如伊布替尼、澤布替尼等為主，或者待淋巴結(jié)變得巨大、脾巨大或者出現(xiàn)嚴重貧血、血小板減少等并發(fā)癥后再進行化療。一般情況下，初診的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者，很多時候醫(yī)生建議觀察，而不是急著治療。但是，等待的滋味并不好受，尤其是白細胞（淋巴細胞）持續(xù)升高，淋巴結(jié)持續(xù)增大的，還是讓人很難受、很害怕的。所以，中醫(yī)藥治療該病凸顯出一定的優(yōu)勢，就是不必等著淋巴細胞或淋巴結(jié)不斷變化，可以直接進行干預(yù)，且效果不錯。以下是個人治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的幾例驗案，供讀者們品鑒。例1馮某，男，北京本地人。例2鞏某，男，北京本地人。例3劉某，男，北京本地人。例4邢某，女，河北固安人。例5楊某，男，河北衡水人。例6鄭某，女，河北人。

大顆粒淋巴細胞白血病（largegranularlymphocyteleukemia,LGLL）是一種罕見的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T細胞或NK細胞增殖導(dǎo)致發(fā)病，發(fā)病年齡多以中老年居多，無性別差異，且大多數(shù)患者呈惰性疾病過程，有60%患者在發(fā)病過程中逐漸出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對髓樣腫瘤與急性白血病的分類中將其分為3種類型：T細胞大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGLL）、慢性NK細胞淋巴增生性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細胞白血?。ˋNKL）。T-LGLL是最常見的形式（約占85%），而CLPD-NK較少見（約占10%），另有一類呈侵襲性發(fā)病過程，即侵襲性T-LGLL和侵襲性NK細胞白血?。ˋNKL），極為罕見（僅占5%），預(yù)后極差。大顆粒淋巴細胞白血病的發(fā)病機制：T細胞大顆粒淋巴細胞白血病（T-LGLL）是一種不可治愈的成熟T細胞白血病，其特征是CD3+/CD8+記憶效應(yīng)T細胞（細胞毒性T淋巴細胞CTL）的異?？寺≡鲋?。雖然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究資料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和擴張，比如一些自身免疫性疾病患者中。在臨床上T-LGLL常伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者同時出現(xiàn)，自身免疫性疾病的臨床或?qū)嶒炇冶憩F(xiàn)在T-LGLL患者中非常普遍，也證實了這一點。部分由白細胞介素15（IL-15）介導(dǎo)的慢性炎癥會導(dǎo)致組成性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的激活、進一步導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)變化，進而驅(qū)動和維持T-LGLL細胞的克隆性增殖，已有研究表明約40%的T-LGLL患者存在STAT3突變。導(dǎo)致T-LGLL中性粒細胞減少和貧血的機制有多種，包括：單克隆T-LGLL細胞產(chǎn)生炎性細胞因子，釋放細胞毒性顆粒并直接導(dǎo)致骨髓損傷，以及由于對Fas/Fas配體介導(dǎo)的凋亡的抵抗，STAT3介導(dǎo)的T-LGLL克隆的持續(xù)存在進而抑制骨髓正常造血。在T-LGLL中，最相關(guān)的是JAK-STAT軸，STAT3和STAT5b的突變，發(fā)現(xiàn)STAT3突變/激活與疾病的發(fā)生發(fā)展之間存在密切關(guān)系。在疾病初期常出現(xiàn)無癥狀的相對或絕對淋巴細胞增多癥，伴有或不伴有貧血或中性粒細胞減少癥。隨著疾病的進展，患者會出現(xiàn)進行性貧血，通常存在輸血依賴或嚴重的中性粒細胞減少癥，其中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）常小于1×10^9/L，從而出現(xiàn)嚴重的感染并發(fā)癥，甚至敗血癥。與T-LGLL相關(guān)的骨髓衰竭最嚴重的表現(xiàn)是純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和全血細胞減少癥，表現(xiàn)為與骨髓發(fā)育不良（MDS）或再生障礙性貧血（AA）重疊的特征。盡管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多數(shù)患者中，這是一種惰性的、經(jīng)治療可達到緩解的疾病，疾病本身多呈慢性進展過程，中位生存期可長達9年。大顆粒淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)：1、T-LGLL：該病占LGLL的85%，臨床過程呈惰性，進展緩慢，中位生存期約10年。老年多見，中位診斷年齡約60歲，無性別差異。約1/3患者在疾病診斷時無癥狀，多因其他原因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血象異常而診斷。血象表現(xiàn)為LGL細胞持續(xù)增多，并可伴有貧血、中性粒細胞減少（西方國家多見）及血小板減少。約2/3的患者在疾病過程中出現(xiàn)癥狀，如反復(fù)的感染、貧血等，并常伴有自身免疫現(xiàn)象，我國以純紅細胞再生障礙性貧血（AA）多見，西方國家以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為多見，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亦有報道，血清學(xué)檢查可有類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性，可有脾臟及肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大罕見。2、T-LGLL侵襲性亞型該亞型罕見，發(fā)病年齡相對較輕，中位發(fā)病年齡41歲，男性患病多于女性，表現(xiàn)為B組癥狀，LGL細胞增多，貧血和血小板減少，肝脾淋巴結(jié)腫大，病情進展迅速，預(yù)后差。3、CLPD-NK該病約占LGLL的5%，中位發(fā)病年齡60.5歲，男性患病率多于女性，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的LGL增多，可有貧血，一般無發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，病情進展緩慢，預(yù)后相對較好。4、侵襲性NK細胞白血病該病約占LGLL的10%，中位發(fā)病年齡39歲，亞洲人多見，可能與EB病毒感染相關(guān)，發(fā)病無性別差異。病情常呈爆發(fā)性，進展急驟，B組癥狀明顯，表現(xiàn)為高熱，進行性加重的肝脾腫大、黃疸、肝腎功能異常、貧血、血小板減少及凝血障礙等。可出現(xiàn)嗜血細胞綜合征、多器官功能衰竭，中位生存期僅2個月，預(yù)后極差。大顆粒淋巴細胞白血病的診斷：LGLL的侵襲性和惰性需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)來判斷。LGLL多存在LGL增多，LGL雖有其形態(tài)學(xué)特點，但單純形態(tài)學(xué)無法判斷其是T細胞還是NK細胞來源，這需要進行免疫表型檢測。為進一步排除反應(yīng)性LGL增多，明確LGL克隆性增殖證據(jù)，還需進行分子遺傳學(xué)檢測，如TCR基因重排檢測。因此，LGLL的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)以及LGL的形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等指標(biāo)綜合確定。LGLL是一類異質(zhì)性疾病，根據(jù)免疫表型來分類，LGL又可以分為CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK細胞型；根據(jù)疾病臨床病程來分類，可分為惰性、癥狀性、侵襲性等不同亞型。在細胞免疫表型上，T-LGLL通常表達TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且該類疾病多以CD8+T-LGLL為主，約占85%；在10–15%的病例中，表達TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定義CD4+T-LGLL）；也還有極少數(shù)病例起源于TCRγδ+細胞（TγδLGLL）。1、T-LGLL診斷：主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：（1）外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細胞總數(shù)常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。（2）具備特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。（3）用PCR或SouthernBlot檢測到TCR基因重排，或用流式細胞術(shù)檢測到TCRVβ區(qū)的限制性。（4）臨床表現(xiàn)有外周血細胞減少，脾腫大、純紅AA及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。前3條標(biāo)準(zhǔn)對于診斷T-LGLL是必須的。對沒有臨床癥狀且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建議骨髓檢查，若骨髓中有克隆性LGL，則支持LGLL診斷。雖外周血LGL＜0.5×109/L，若有癥狀亦可診斷LGLL。2、T-LGLL侵襲性亞型的診斷此亞型診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多為CD3+CD8+CD56+；TCR重排為單克隆性；進展迅速的B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大和外周血細胞減少。3、CLPD-NK的診斷因缺乏特異性的克隆標(biāo)志，此病確診相對困難。以下幾條有助于診斷：有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)；外周血LGL增多，持續(xù)6個月以上；典型免疫表型為CD2+CD56+CD16+sCD3-。有報道NK細胞表面的殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）在慢性NK細胞白血病細胞表面有異常表達，作為一種潛在性的克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。4、侵襲性NK細胞白血病的診斷外周血和骨髓均可見較多LGL，形態(tài)幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；進展迅速的B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細胞、血小板減少和貧血，肝功能及凝血異常等；常見染色體異常del（6）（q21q25）；EBV-抗體或DNA陽性。5、LGLL的鑒別診斷需與繼發(fā)性LGL增多鑒別，繼發(fā)性LGL增多常見于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干細胞移植后，為一過性，病因去除后LGL數(shù)目可恢復(fù)正常，其LGL為多克隆性。若鑒別困難，可定期隨訪復(fù)查，半年內(nèi)消失者，為繼發(fā)性。大顆粒淋巴細胞白血病的治療治療指征：目前針對T細胞大顆粒淋巴細胞白血病的治療仍存在爭議，輕度貧血或中性粒細胞減少的無癥狀患者可以進行觀察，但對于輸血依賴性貧血或嚴重中性粒細胞減少的患者，需要進行治療。鑒于T-LGLL的許多臨床表現(xiàn)是由腫瘤性CTL分泌的促炎細胞因子引起的，因此，免疫抑制以減少這些CTL的增殖和功能是目前治療的主要選擇，其治療指征：①嚴重的粒缺；②合并反復(fù)感染；③有癥狀的貧血或依賴輸血的貧血；④需要治療的相關(guān)的自身免疫性疾病，通常是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。綜上，關(guān)于此病的標(biāo)準(zhǔn)化治療一般無法根除白血病惡性克隆，但能改善血細胞減少及全身癥狀。治療措施：目前尚無治療LGLL的標(biāo)準(zhǔn)方法，主要以免疫抑制治療為基礎(chǔ)，其中甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺（CTX）以及環(huán)孢素（CsA）是常用于治療LGLL的３種免疫抑制藥物。免疫抑制療效不佳者可考慮聯(lián)合使用非免疫抑制療法如類固醇類藥物、嘌呤類似物、造血生長因子、脾切除及化療等。此外，隨著對LGLL的深入研究，靶向治療在臨床中不斷取得良好效果，可能成為未來治療該疾病至關(guān)重要的方法。1.一般治療：對于伴有嚴重粒細胞缺乏及同時使用激素治療的患者，有必要預(yù)防性的使用抗生素。當(dāng)發(fā)生全血細胞減少，針對病情選擇輸注紅細胞或血小板等支持治療，應(yīng)用造血生長因子如促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者臟器功能時，需要積極對癥支持治療，保護重要臟器功能。2.免疫抑制劑：①小劑量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目標(biāo)劑量為10-20mg/周，可作為一線用藥，大多數(shù)患者可以達到部分緩解（PR），但難以達到完全緩解（CR）。能有效誘導(dǎo)反應(yīng)，但是MTX的長期使用影響葉酸代謝，需要注意副作用問題，比如肝功能受損、胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在治療期間需要定期評價肝功能。大約有50%的患者對MTX的治療無反應(yīng)，其中可能的機制是P-gp的過度表達導(dǎo)致的細胞內(nèi)藥物的外排。②環(huán)磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,連用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡靜滴,1周1次，連用2次，休息2周），在合并純紅再障患者中可優(yōu)先使用，如使用4個月無效則停用，有效者使用不超過6-12個月，可以產(chǎn)生PR，總有效率可達到70%，但難以達到CR，且對一線MTX治療無反應(yīng)者也會產(chǎn)生反應(yīng)，曾被認為是T-LGLL二線治療的有效手段，高危患者前期治療的有力候選方法，可減少LGL克隆。CTX在復(fù)發(fā)/難治性病例中具有顯著的活性。③環(huán)孢素A（CsA）:可用作一線或二線治療方案，通過免疫調(diào)節(jié)機制發(fā)揮作用，需監(jiān)測肝腎功能、血壓，每日兩次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分兩次口服），用藥過程中需監(jiān)測藥物濃度及肝腎功能，根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥，在64%的MTX治療失敗的患者中獲得了應(yīng)答。MTX和CsA可導(dǎo)致緩解，但臨床觀察表明，這些藥物通常不會導(dǎo)致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血細胞減少，但不會影響腫瘤性T細胞的疾病進程。對于具有高風(fēng)險特征的患者，如嚴重貧血或中性粒細胞減少癥、男性、無自身免疫性疾病或高LDH，應(yīng)提前考慮使用該藥物。用藥過程中一定要注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等，一旦出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)需及時更換治療方案。目前認為這些藥物起效主要是通過免疫調(diào)節(jié)機制，而并非對T細胞LGL的細胞毒作用。3.糖皮質(zhì)激素：在大顆粒淋巴細胞白血病的治療當(dāng)中，激素也常用到，強的松單藥治療可緩解一些癥狀和暫時改善中性粒細胞減少，但是LGL克隆繼續(xù)存在并且緩解通常不持久。在治療的第1個月，聯(lián)合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B癥狀及獲得血液學(xué)的改善。但因為其副作用，不建議長程(＞1個月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。盡管有研究表明同時服用強的松的患者，并沒有發(fā)現(xiàn)OS有任何獲益，但是在臨床上必須根據(jù)具體情況考慮使用類固醇激素，對于嚴重貧血或感染的中性粒細胞減少癥患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素，并可以作為一橋接作用藥物。4.阿侖單抗：對于T-LGLL未能通過三種標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，在過去10年中，已經(jīng)探索了一些新的T細胞靶向藥物。阿侖單抗（alemtuzumab）是一種針對CD52的人源化單克隆抗體，已顯示出一定的療效，一項2期臨床研究顯示，25例典型T-LGLL患者的應(yīng)答率為74%。在復(fù)發(fā)或者一二線藥物治療無效者中，已顯示出非常好的療效。在該研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持續(xù)8-10周，反應(yīng)良好，副作用最小，這可以被視為一種潛在的替代給藥策略，尤其是在老年/體弱患者中。這種較低劑量的皮下注射方法可能會減少骨髓抑制和巨細胞病毒（CMV）再激活等毒副反應(yīng)。在應(yīng)用阿侖單抗過程中必須注意嚴重感染風(fēng)險，尤其是CMV等病毒感染的潛在風(fēng)險。5.脾切除術(shù)：由于缺乏證據(jù)表明LGLL中性粒細胞減少與脾臟直接相關(guān)，因此通常不考慮將脾切除術(shù)作為一線治療。對于以脾腫大相關(guān)癥狀（如胃腸道不適）為主要表現(xiàn)者，也可進行脾切除術(shù)，期間應(yīng)積極預(yù)防感染。6.聯(lián)合化療：難治患者可考慮聯(lián)合化療，且長期低劑量化療可能比高劑量有效。由于環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和強的松樣或含阿糖胞苷的多化療方案在慢性難治性疾病中多無效，故此法多用于侵襲性患者。此外，在部分患者中，異基因干細胞移植可能是另一種有效的治療方法。7.其他：嘌呤類似物pentostatin（噴司他?。⒔M蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑羅米肽等，可被視為有效的第三線治療選擇。PI3激酶抑制劑duvelisib（杜韋利西布）使一名輸血依賴性貧血患者獲得長期緩解，表明這可能是一種在未來臨床試驗中探索的良好藥物。IL-15拮抗劑（新型免疫調(diào)節(jié)劑BNZ-1）、STAT3抑制劑或現(xiàn)有療法的組合等藥物，有望應(yīng)用到T-LGLL的治療中，但尚需進一步前瞻性研究來評估。BNZ-1是一種γ鏈細胞因子抑制劑，能夠與γ鏈?zhǔn)荏w結(jié)合選擇性阻斷IL-2、IL-15和IL-9信號傳導(dǎo)，從而抑制LGL的生存能力達到一定的治療效果。利妥昔單抗是另一種可用于治療LGLL的人源化單克隆抗體（抗CD20），對合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者反應(yīng)良好且可持續(xù)改善中性粒細胞減少。托法替尼是一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK-3特異性抑制劑，該藥耐受性較好，在T-LGLL中治療效果良好，既可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，也能改善血細胞減少，有STAT3突變者效果更佳。此外，人源化MiK-1單克隆抗體（抗CD122）、西普利珠單抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）以及硼替佐米等靶向治療藥物對LGLL也有一定的治療效果。大顆粒淋巴細胞白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）CR被定義為ANC＞1.5×10^9/L、淋巴細胞計數(shù)＜1.5×10^9/L、血紅蛋白在正常范圍內(nèi)的正常全血細胞計數(shù)；（2）PR被定義為在沒有CR的情況下ANC、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白改善。對于中性粒細胞減少癥患者，PR被定義為≥ANC較基線水平提高50%，或嚴重中性粒細胞減少癥患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC較基線水平提高＞50%。對于依賴輸血的患者，在輸血需求減少＞50%的情況下達到PR。對于有癥狀性貧血的患者，血紅蛋白增加10g/L表示PR；（3）無反應(yīng)被定義為血液學(xué)參數(shù)沒有變化?？傊合到y(tǒng)疾病非常復(fù)雜，很多疾病單憑血常規(guī)檢查報告難以判斷，從簡單的血常規(guī)檢查報告中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，及時完善骨髓細胞學(xué)、流式細胞免疫分型、基因突變、融合基因、染色體等檢查，對明確診斷非常有幫助，也是血液科醫(yī)生必須具備的本領(lǐng)。T-LGL也屬于一種極為罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但相對惰性的病程進展，大多數(shù)患者經(jīng)治療后病情也能夠得到控制，相信隨著研究的深入，更多新藥應(yīng)用到臨床，也將顯著改變疾病的進程和預(yù)后，為這類患者的治療帶來更多的希望。

（一）概述免疫系統(tǒng)擁有一套高度先進和協(xié)調(diào)的機制，允許生命體區(qū)分“自我”和“非自我”。宿主可以同時利用先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答機制來識別和清除病原微生物。免疫球蛋白是由分化自B淋巴細胞的漿細胞產(chǎn)生的抗體，人免疫球蛋白是臨床上應(yīng)用最廣泛的血液制品。免疫球蛋白制劑是由數(shù)千名健康捐贈者匯集的人類血漿制成的，這使得免疫球蛋白制劑含有大量和不同的抗體庫。由于依賴捐贈的血漿，因此免疫球蛋白供應(yīng)是十分有限的。對免疫球蛋白治療的需求每年以6-8%的速度增長，繼發(fā)性免疫缺陷對免疫球蛋白需求增長尤為明顯。全球血漿采集存在嚴重的不平衡，其中65%來自美國。雖然部分患者適當(dāng)?shù)淖⑸涿庖咔虻鞍卓梢酝炀壬R床醫(yī)生必須熟悉如何管理與免疫球蛋白輸注相關(guān)的各種不良事件。開具免疫球蛋白處方的臨床醫(yī)生需要更好地認識免疫球蛋白治療的當(dāng)前臨床適應(yīng)癥和支持其用于免疫紊亂的證據(jù)水平。在過去的30年里，關(guān)于富含IgM的靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥的益處，已經(jīng)發(fā)表了大量的文獻，存在相互矛盾的結(jié)論；因此，免疫球蛋白治療膿毒癥仍然是一個有爭議的話題。由于缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，目前最新版的《拯救膿毒癥行動指南》并不推薦在膿毒癥患者中使用靜脈注射免疫球蛋白。目前公認的免疫球蛋白適應(yīng)癥有：原發(fā)性免疫缺陷、繼發(fā)性免疫缺陷（多發(fā)性骨髓瘤或慢性淋巴白血?。?、川崎綜合征、免疫性血小板減少性癥、格林巴利綜合征、骨髓移植后移植物抗宿主病和兒童HIV相關(guān)性持續(xù)感染。免疫球蛋白應(yīng)用相對禁忌癥：1、對免疫球蛋白過敏或者有其它嚴重過敏史的患者。2、選擇性IgA缺乏且具有IgA抗體患者（有選擇性IgA缺乏癥的病人接觸血漿IgA或丙種球蛋白后,會產(chǎn)生抗IgA抗體,以后如再輸血或接觸免疫球便引起嚴重過敏反應(yīng)）。3、發(fā)熱患者慎用。靜脈注射免疫球蛋白血栓發(fā)生情況：據(jù)估計每個療程的血栓發(fā)生率為0.15-1.2%。但2003年報告病例的大幅增加表明，真實發(fā)病率可能明顯更高。動脈血栓形成在IVIG治療后早期發(fā)生（49%在4h內(nèi)，77%在24h內(nèi)），并與高齡和動脈粥樣硬化性血管疾病有關(guān)；靜脈血栓形成發(fā)生較晚（54%在給予IVIG后24小時以上），并與導(dǎo)致靜脈淤滯的因素（肥胖和行動不便）有關(guān)。（二）免疫球蛋白使用歷史用抗體治療疾病的歷史始于19世紀，破傷風(fēng)和白喉毒素被發(fā)現(xiàn)后，人們認識到這些生物引起的感染，促使人體產(chǎn)生的免疫力可以通過免疫血清轉(zhuǎn)移。人類免疫球蛋白(IG)是在第二次世界大戰(zhàn)（1941-1945年）早期發(fā)展起來的，當(dāng)時由EJCohn和JLOncley領(lǐng)導(dǎo)的一個小組使用酒精分級人類血漿來開發(fā)用于戰(zhàn)爭傷員失血的濃縮白蛋白和用于預(yù)防感染的丙種球蛋白。1952年，Bruton首次使用IG治療第一例確診為無丙種球蛋白血癥的患者。然而，由于早期免疫球蛋白產(chǎn)品純度低，靜脈注射（IV）給麻疹兒童導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)（AEs），包括抽搐、發(fā)熱、坐立不安、寒戰(zhàn)，甚至循環(huán)衰竭。安全輸注更大劑量免疫球蛋白的愿望導(dǎo)致了生產(chǎn)工藝的改進，這種進步也使得炎癥和自身免疫疾病成為了免疫球蛋白的另一個應(yīng)用的主戰(zhàn)場。更濃縮的免疫球蛋白制劑的出現(xiàn)，使得以家庭為基礎(chǔ)的皮下注射成為可能。Berger等人在1980年首次使用皮下輸注免疫球蛋白(SCIG)治療抗體缺乏。（三）免疫球蛋白在治療中的地位和使用證據(jù)1.原發(fā)性免疫缺陷疾病原發(fā)性免疫缺陷疾病是一組高度異質(zhì)性的影響先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中不同組分的遺傳性疾病。這些組分可能是巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、補體蛋白、B淋巴細胞和T淋巴細胞等。原發(fā)性免疫缺陷相對少見，可能單獨發(fā)生或作為綜合征的一部分發(fā)生。原發(fā)性免疫缺陷往往在嬰兒期或兒童期變得明顯，但許多原發(fā)性免疫缺陷存在于成年期，估計原發(fā)性免疫缺陷的總發(fā)病率為每1200人中有1人。（1）無丙種球蛋白血癥（Agammaglobulinemia）：對無丙種球蛋白血癥患兒的歷史回顧性資料表明，與感染相關(guān)的并發(fā)癥的數(shù)量和嚴重程度與靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）劑量呈負相關(guān)。事實上，當(dāng)免疫球蛋白G的最低值保持在500mg/dL以上時，嚴重的細菌性疾病就可以預(yù)防。Orange等薈萃分析結(jié)果表明，IgG最低水平每升高100mg/dl,肺炎發(fā)病率下降27%。最低水平為1000mg/dl的患者的肺炎風(fēng)險是最低水平為500mg/dl的患者的五分之一。結(jié)論：較高的谷期IgG水平可以逐漸降低無丙種球蛋白血癥肺炎風(fēng)險。（2）低丙球蛋白血癥（Hypogammaglobulinemia）：免疫球蛋白替代適用于反復(fù)細菌感染和血清Ig水平降低的患者，這些患者對蛋白質(zhì)或多糖疫苗攻擊也沒有反應(yīng)。例如，患者可能無法產(chǎn)生針對破傷風(fēng)類毒素和/或肺炎球菌多糖疫苗的IgG抗體。（3）特異性抗體缺乏癥（SpecificAntibodyDeficiency）：如果已經(jīng)確定了嚴重的多糖無反應(yīng)（針對23價肺炎球菌多糖疫苗），并且有證據(jù)表明復(fù)發(fā)性細菌感染需要進行抗生素治療的患者應(yīng)接受免疫球蛋白替代治療（4）免疫機制不明導(dǎo)致的反復(fù)感染（RecurrentInfectionsDuetoUnknownImmuneMechanism）：一致認為，在這些疾病的免疫球蛋白治療是一個有用的輔助治療。數(shù)據(jù)表明，一些患有高IgE綜合征和反復(fù)呼吸道感染的患者從免疫球蛋白替代中受益。在一項對73個中心和507名患者的研究中，支持在WAS（Wiskott-Aldrichsyndrome）患者中使用預(yù)防性抗生素替代免疫球蛋白。估計12%至15%的共濟失調(diào)毛細血管擴張（AT）患者需要免疫球蛋白治療2．繼發(fā)性免疫缺陷免疫球蛋白替代療法已用于多種導(dǎo)致繼發(fā)性體液缺乏的疾病，包括惡性血液病、兒科艾滋病毒感染、早產(chǎn)、老年疾病、實體器官或骨髓移植相關(guān)的低丙種球蛋白血癥，以及接受B細胞耗竭藥物治療的患者（1）慢性淋巴細胞白血病（CLL）：復(fù)發(fā)性感染在CLL患者中造成大量的發(fā)病率和死亡率，導(dǎo)致30%-50%的死亡。低丙種球蛋白血癥是CLL的常見并發(fā)癥，來自CLL患者的研究數(shù)據(jù)證明了免疫球蛋白替代治療對預(yù)防感染的好處。Raanani等評估了CLL和多發(fā)性骨髓瘤患者的多項試驗，發(fā)現(xiàn)在免疫球蛋白治療的患者中，主要感染的發(fā)生顯著減少（相對風(fēng)險，0.45）。盡管在這項試驗中沒有發(fā)現(xiàn)生存益處，但研究人員得出結(jié)論，對于CLL和低丙種球蛋白血癥患者，應(yīng)該根據(jù)個體情況考慮免疫球蛋白替代治療。臨床醫(yī)生可能會考慮對CLL和復(fù)發(fā)性嚴重細菌感染的患者進行替代免疫球蛋白治療，這些患者在接受白喉、破傷風(fēng)或肺炎球菌疫苗后抗體水平低于保護水平。必須要強調(diào)的是，患者選擇免疫球蛋白治療應(yīng)基于經(jīng)證實的抗體產(chǎn)生缺陷，而不是僅基于低丙種球蛋白血癥。事實上，目前的治療指南明確指出，低丙種球蛋白血癥本身并不構(gòu)成啟動CLL治療的基礎(chǔ)。（2）多發(fā)性骨髓瘤：感染是MM患者發(fā)病率和死亡率增加的主要因素。來自MM患者研究的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了免疫球蛋白替代治療對預(yù)防感染的好處。多項試驗的結(jié)果表明，免疫球蛋白治療的MM患者的主要感染發(fā)生率顯著下降。最近對47例有復(fù)發(fā)性中重度細菌感染史的MM患者的分析表明，靜脈注射免疫球蛋白治療后感染率顯著下降。36對于MM患者、低丙種球蛋白血癥和已證實的抗體缺陷患者，應(yīng)根據(jù)個人情況考慮免疫球蛋白替代治療。3.在嚴重感染患者中，免疫球蛋白替代治療率從17%降至0%,中度感染患者從55%降至34%,輕度感染患者從28%降至21%。3.自身免疫性疾?。?）格林-巴利綜合征（GBS）是一種脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變，這種疾病被認為是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘或雪旺細胞的免疫破壞引起的，是一種感染后發(fā)生的綜合征，最常見的是空腸彎曲菌，盡管EB病毒、肺炎支原體和流感病毒也與GBS的發(fā)展有關(guān)。快速和進行性虛弱是GBS的一個關(guān)鍵特征，通常在4周內(nèi)達到，隨后是持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的平臺期。GBS可結(jié)合靜脈注射免疫球蛋白、皮質(zhì)類固醇和血漿置換進行治療。靜脈注射免疫球蛋白通常為0.4g/kg劑量連續(xù)5天。（2）川崎?。↘awasakidisease，KD）又稱粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，發(fā)生于兒童。它的特點是發(fā)燒、皮疹、手足腫脹、眼睛發(fā)紅和發(fā)炎、口腔和喉嚨發(fā)炎以及頸部淋巴結(jié)腫大。在急性期給予靜脈注射免疫球蛋白和阿司匹林被認為是兒童KD的標(biāo)準(zhǔn)護理，以防止心臟并發(fā)癥，特別是冠狀動脈瘤的發(fā)展。標(biāo)準(zhǔn)的KD一線治療中心是在病情明顯時的前10天內(nèi)，推薦劑量為2g/kg的靜脈注射免疫球蛋白和80mg/kg至100mg/kg的口服阿司匹林。該方案在預(yù)防冠狀動脈瘤發(fā)展方面顯示出顯著的療效。然而，大約15%-20%的患者接受這種方案治療將需要二次靜脈注射免疫球蛋白治療來控制炎癥。（3）免疫性血小板減少癥（ITP），皮質(zhì)類固醇是ITP治療的基石。靜脈注射免疫球蛋白也被推薦用于一線治療。靜脈注射免疫球蛋白能迅速增加血小板計數(shù)，是那些活動性出血患者的首選治療方法。（4）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）表現(xiàn)為手臂和腿部進行性虛弱，并伴有四肢感覺功能受損。這種疾病與GBS密切相關(guān)。在過去的20年里，免疫球蛋白與皮質(zhì)類固醇和血漿置換一起成為CIDP治療方案的一部分。117例接受靜脈注射免疫球蛋白或安慰劑的CIDP患者，結(jié)果顯示，54%接受靜脈注射免疫球蛋白治療的患者調(diào)整后的殘疾評分有所改善，而接受安慰劑治療的患者為21%?？傊?免疫球蛋白治療是許多免疫性和炎癥性疾病的基本和標(biāo)準(zhǔn)，也被確定用于其他疾病，而不僅僅限于本文討論的疾病。適當(dāng)使用免疫球蛋白可以降低疾病發(fā)病率，甚至挽救生命。隨著免疫球蛋白給藥適應(yīng)癥的日益增多，醫(yī)療保健專業(yè)人員必須充分理解該療法的最佳使用。免疫球蛋白治療需要應(yīng)用于有充分研究證據(jù)支持的地方，以及它將提供最大臨床益處的地方。當(dāng)然，是藥三分毒，免疫球蛋白也不例外，由于IgG分子本身的抗原性、大分子量的IgG聚集、補體激活或單個核細胞直接釋放細胞因子或存在對循環(huán)的微生物抗原或自身抗原的抗體等原因，輸注免疫球蛋白可能會發(fā)生一些不良反應(yīng)，發(fā)生概率大約5%到15%。最常見的即時反應(yīng)是發(fā)冷、發(fā)燒、頭痛和肌肉疼痛。大多可以通過口服預(yù)用藥來消除或預(yù)防，如苯海拉明等抗組胺藥和對乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥。這些過敏反應(yīng)的風(fēng)險正在逐漸降低，從2009年的14.87%-10下降到2017年的4.39%-18，總體上很少，18歲以下的人過敏反應(yīng)的相對風(fēng)險增加。參考文獻：PerezEE.Immunoglobulinuseinimmunedeficiencyandautoimmunediseasestates.AmJManagCare.2019Jun;25(6Suppl):S92-S97.KBMegha,PVMohanan.Roleofimmunoglobulinandantibodiesindiseasemanagement.IntJBiolMacromol.2021Feb1;169:28-38.MartinezC,WallenhorstC,vanNunenS.Intravenousimmunoglobulinandthecurrentriskofmoderateandsevereanaphylacticevents,acohortstudy.ClinExpImmunol.2021Dec;206(3):384-394.PrevotJ,JollesS.Globalimmunoglobulinsupply:steamingtowardstheiceberg?CurrOpinAllergyClinImmunol.2020Dec;20(6):557-564.KakoullisL,PantzarisND,PlatanakiC,LagadinouM,PapachristodoulouE,VelissarisD.TheuseofIgM-enrichedimmunoglobulininadultpatientswithsepsis.JCritCare.2018Oct;47:30-35.ParanD,HerishanuY,ElkayamO,ShopinL,Ben-AmiR.Venousandarterialthrombosisfollowingadministrationofintravenousimmunoglobulins.BloodCoagulFibrinolysis.2005Jul;16(5):313-8.