IGA腎病

本人在好大夫網(wǎng)科普號(hào)2019年10月20日短文“IgA腎病免疫治療利大還是弊大？KDlGO治療指南最新更新版解讀“中寫道:“對(duì)使用激素，目前僅有證據(jù)證明，對(duì)蛋白尿＞1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿進(jìn)一步下降有好處。但能否有長(zhǎng)遠(yuǎn)腎功能的保護(hù)作用還未有很強(qiáng)證據(jù)證明。TESTlNG研究:這是由中國北醫(yī)大腎科牽頭的國際多中心研究。前階段研究(標(biāo)準(zhǔn)劑量激素對(duì)IgA腎病腎臟保護(hù)作用)因激素組副作用明顯超過對(duì)照組(安慰劑組)而提前終止。在該研究中，IgA腎病病人經(jīng)3月最大耐受量普利/沙坦治療，蛋白尿仍大于1.0g/天，腎功能正常至重度損害(eGFR＞2Oml/分鐘)。隨機(jī)分二組。一組用激素(0.6-0.8mg/kg/天，8周后逐漸減量，療程6-9月)。另一組用安慰劑。該研究提前終止后，巳有的資料經(jīng)課題組整理，發(fā)表在美國JAMA雜志。該研究結(jié)論:激素治療比對(duì)照組在蛋白尿下降上更優(yōu);激素組比對(duì)照組可使eGFR下降或出現(xiàn)終末期腎衰(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)下降40%。(盡管原預(yù)設(shè)的腎臟終點(diǎn)因研究提前終止而未能顯示出顯著差異)。激素組副作用明顯超過對(duì)照組?，F(xiàn)課題組推出改良研究方案:TESTlNGLowDose(小劑量激素，0.4mg/kg/天，加用磺胺藥抗感染預(yù)防，其余基本不變)。小劑量激素能否有降蛋白尿及保護(hù)腎功能作用？其感染等副作用能否由此(同時(shí)預(yù)防性用磺胺藥)而明顯降低？這有待TESTINGLowDose研究完成而證實(shí)。“今年(2022)5月該研究在JAMA雜志發(fā)表并配發(fā)編緝述評(píng)。鑒于本短文屬面向普通腎病患者的科普文章，不宜過度學(xué)術(shù)化，故以下本人直接就IgA腎病用激素能否保護(hù)腎功能，對(duì)該研究作以下解讀，其中包括本人個(gè)人看法。1，該研究列入的病人屬高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的(平均起始eGFR61.5毫升/分鐘，經(jīng)3月以上最大耐受劑量普利/沙坦治療，尿蛋白仍大于1g/天，平均2.46g/天)。2，激素(標(biāo)準(zhǔn)劑量及小劑量)除更能降低蛋白尿，對(duì)腎功能也更有保護(hù)作用。3，使用激素其副作用發(fā)生明顯更高;標(biāo)準(zhǔn)劑量比小劑量發(fā)生更高。4，激素其降蛋白尿作用在36個(gè)月后消失;其保護(hù)腎功能作用在這之后也在減少。5，腎穿刺各病理參數(shù)未作為是否入選該研究的條件。后續(xù)將繼續(xù)把該研究中各病理參數(shù)與激素作用之間有何相關(guān)性，作進(jìn)一步分析。6，綜上，本人認(rèn)為:1):對(duì)高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgA腎病患者，如經(jīng)3月或以上嚴(yán)格保守治療(降壓達(dá)標(biāo)，最大耐受量的普利/沙坦)，蛋白尿仍大于1g/天以上，腎功能正常或巳下降，6-9月的激素治療是合適的。其劑量可分標(biāo)準(zhǔn)劑量及小劑量。2):對(duì)非高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgA腎病患者可能使用激素的獲益不大，而應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)范的非免疫(保守)治療。3)，僅有腎穿刺病理參數(shù)較重，而無其它高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(超過1g/天以上的蛋白尿、eGFR下降)，是否可作為使用激素(單用或合用其它免疫抑制劑)的依據(jù)？迄今為止，無論該研究還是最新權(quán)威國際治療指南都未明確支持。本人傾向于不單以病理參數(shù)輕重作為使用激素的依據(jù)。除非，今后有高質(zhì)量的臨床研究，以某個(gè)或某組病理參數(shù)為依據(jù)，隨機(jī)對(duì)照證明，激素能更好地保護(hù)腎功能。4)，鑒于激素6-9月，僅對(duì)短中期(36月)尿蛋白有更好下降作用，其腎功能保護(hù)作用在此后明顯減少，而高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgA腎病患者，其腎功能下降的趨勢(shì)是長(zhǎng)期的。那是否更長(zhǎng)時(shí)間或此后再次使用激素？其腎功能會(huì)有或無更長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)作用？其副作用是否會(huì)明顯超過其獲益？這些問題迄今為止尚未得到循證醫(yī)學(xué)明確解答。本人意見傾向于對(duì)此持謹(jǐn)慎態(tài)度。相反，本人更主張全程嚴(yán)格保守治療(除降壓達(dá)標(biāo)、最大耐受量的普利/沙坦、避免腎毒藥物的使用)外，列凈類的藥物對(duì)IgA腎病引起的慢性腎病(CKD)2-4期，應(yīng)列入治療選擇。同時(shí)，期待現(xiàn)正在研究中的一些藥物(針對(duì)IgA腎病免疫發(fā)病機(jī)制中某些靶點(diǎn))被最終證明其有效性和安全性。5):對(duì)剛確診的IgA腎病患者，如蛋白尿明顯大于1g/天，又具有其他高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(eGFR巳有明顯下降、較嚴(yán)重高血壓、腎穿刺病理含較多提示進(jìn)展的參數(shù))，是否可以直接使用激素6-9月？而非先嚴(yán)格保守治療3月或以上，蛋白尿仍然大于1g/天才開始使用？這是該研究及迄今為止國際權(quán)威治療指南未明確的。我個(gè)人認(rèn)為，這可根據(jù)具體病人病情，結(jié)合病人詳細(xì)溝通后意愿而定。6):該研究入選的IgA腎病患者eGFR20-120。權(quán)威國際治療指南闡述道:腎小球?yàn)V過率(GFR)小于30者，推薦強(qiáng)化支持冶療，不推薦激素。GFR大于30者，評(píng)估使用激素風(fēng)險(xiǎn)(是否高齡、GFR小于50、代謝綜合征、病態(tài)肥胖、近期感染(結(jié)核、愛滋病毒)。用激素前須向病人詳細(xì)討論風(fēng)險(xiǎn)收益，尤其GFR小于50者。本人認(rèn)為，如果病人eGFR小于30，除非符合急進(jìn)性腎炎(病理含50%以上新月體并伴腎功能進(jìn)行性下降)，否則，考慮到激素對(duì)此類病人的副作用會(huì)明顯升高，而獲益會(huì)相對(duì)有限，故一般不宜使用;而以往研究對(duì)eGFR小于50的IgA腎病患者是否可以使用激素？能否獲益？各種研究存在不確定。結(jié)合該研究，本人傾向于同意，即使eGFR小于50(但大于30)，只要病人符合上述高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，在與病人詳細(xì)討論風(fēng)險(xiǎn)與收益的前提下，仍然是可以使用激素的。7):該研究再次證實(shí)，使用激素會(huì)使副作用明顯上升，尤其是感染包括嚴(yán)重甚至致命感染的發(fā)生明顯上升。而標(biāo)準(zhǔn)劑量激素比小劑量激素(后者同時(shí)合用磺胺藥預(yù)防感染)的副作用(尤其感染)要更明顯。鑒于該研究證實(shí)，小劑量激素與標(biāo)準(zhǔn)劑量激素的腎保護(hù)作用無顯著差別(亞組分析)，故在使用激素時(shí)，可能更應(yīng)傾向小劑量而非標(biāo)準(zhǔn)劑量。同時(shí)，對(duì)高感染風(fēng)險(xiǎn)的病人，預(yù)防性使用抗感染藥物，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視！8):其他目前常用一些免疫抑制劑是否對(duì)高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgA腎病有腎功能保護(hù)作用？結(jié)合迄今為止的相關(guān)臨床研究，本人傾向于同意權(quán)威國際治療指南意見:不支持！

今天看了一位重癥Iga腎病年輕男性患者。在今年年初的時(shí)候，10個(gè)月前，病情比較重，建議使用激素沖擊聯(lián)合免疫抑制治療。但是患者以及家屬最終選擇了非正規(guī)的方案，而且沒有隨診。目前已經(jīng)發(fā)展到尿毒癥，非常遺憾。隨著現(xiàn)在信息交流越來越廣泛，醫(yī)療知識(shí)可及性越來越高，就診的便利性提高，多數(shù)患者都能夠得到相對(duì)正確的治療建議或者方案。不會(huì)像原來一樣，被迫采用一些有效概率比較低的權(quán)宜之計(jì)的方案。希望患者朋友能夠正確認(rèn)識(shí)到，標(biāo)準(zhǔn)的方案是經(jīng)過大量的臨床觀察，臨床研究得到的最合理的方案，獲益風(fēng)險(xiǎn)比最高的方案。而有時(shí)患者想象中的某些方案，并不合理。碰到類似情況，自己難以確定治療方案時(shí)，可以多與幾位專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行交流。最終選擇合理的方案，以免延誤病情。

對(duì)于蛋白大于1克的IgA腎病，經(jīng)過了3~6個(gè)月，支持治療無效的患者，需要接受激素或者免疫抑制劑的治療，這一點(diǎn)已經(jīng)是業(yè)界的共識(shí)。而且有把觀察6個(gè)月縮短成三個(gè)月的趨勢(shì)，新版的指南，已經(jīng)建議180天就夠了，如果蛋白尿持續(xù)的大于一克，不能回歸到0.5克以內(nèi)，那么就應(yīng)該接受激素或免疫抑制劑的治療。由于缺乏大型的研究，也就是可靠的證據(jù)支持，長(zhǎng)期以來對(duì)于激素如何使用一直是有爭(zhēng)議的。有人用足量激素每天服用，也有人用沖擊激素500-1000mg，接著半量激素隔天使用。每?jī)蓚€(gè)月一周期交替三個(gè)周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgA腎病對(duì)激素的反應(yīng)是相當(dāng)?shù)暮?，因此?yīng)該在早期，而不是等到它全面硬化了之后再治療。TESTING研究做了10年，前后經(jīng)歷了兩個(gè)階段，這是中國的北京大學(xué)第一醫(yī)院做的相關(guān)研究。這個(gè)結(jié)論證實(shí)激素是可以減少尿蛋白，延緩腎衰，保護(hù)腎功能。而且這個(gè)結(jié)論是至今為止，研究結(jié)論最為肯定，證據(jù)最可靠的，因此為激素治療IgA腎病打下了堅(jiān)定的基礎(chǔ)?，F(xiàn)在已經(jīng)沒有人懷疑激素，可以治療IgA腎病了。接下來是討論哪種激素何種方式？是大劑量持續(xù)給？還是小劑量？還是小劑量隔天給藥？還是小劑量加上免疫調(diào)節(jié)劑或者小劑量激素加其他的免疫制劑的時(shí)候了。對(duì)于的激素使用的期限問題，過去通常是6個(gè)月為止就要減掉激素，認(rèn)為長(zhǎng)期使用激素是有風(fēng)險(xiǎn)的，是有副作用的。下面是一個(gè)在美國做腎科醫(yī)生的中國人。對(duì)技術(shù)的看法，我完全同意他的觀點(diǎn)，在臨床上我有相似的體會(huì)?！眛estingtrial的eGFRandUPCRcurves都顯示在steroids治療期間有renalbenefits,但是撤除immunosuppression之后，兩條curves就趨向相似了。說明長(zhǎng)期的immunosuppression是需要的，但是steroids副作用太多，不夠特異?！彼晕以谂R床中，即使是超過了6個(gè)月激素，我會(huì)減量，會(huì)用很小的劑量做相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的維持，甚至可以小劑量，隔天長(zhǎng)時(shí)間維持。同時(shí)為了減輕副作用，會(huì)的使用。鈣劑以及維生素D制劑，包括骨化醇，骨化三醇，或者直接使用維生素D膠丸。特別是基礎(chǔ)治療ACEI或ARB類的藥物，盡管他們是降壓藥，無論有沒有高血壓，只要服用后不出現(xiàn)低血壓都需要長(zhǎng)期使用,通過上面這些措施，我的患者中很多可以長(zhǎng)期地保持腎功能穩(wěn)定，蛋白尿陰性，甚至呢，有人還生了二胎三胎。只不過是我對(duì)激素的種類，我更喜歡使用潑尼松，而不是甲基潑尼松龍。這一點(diǎn)跟TESTING不同。近些年還有很多單位做了有關(guān)硫酸羥氯喹，霉酚酸酯治療IgA腎病的研究，也都證明是有效的，只不過在國際指南中特別備注了，可能只對(duì)亞洲人有效。這一點(diǎn)如同切不切扁桃體，因?yàn)樵趤喼奕酥星谐馓殷w對(duì)于治療IgA腎病是有效的，但是在高加索人沒有看到這種效果。

李某，男，27歲，主因“血尿1月”2022年8月3日就診，2022年7月2日游泳后出現(xiàn)肉眼血尿，就診我院急診查尿常規(guī)：尿潛血4?，紅細(xì)胞>200/HP，腎功能正常，泌尿系超聲：腎輸尿管膀胱前列腺未見明顯異常，予補(bǔ)液治療后，肉眼血尿消失。7月9日勞累后再次出現(xiàn)肉眼血尿，休息后減輕，刻下癥：腰酸背痛，乏力倦怠，入睡困難，眠淺，口干口苦，焦慮抑郁，飲食正常，大便一天2-3次，怕熱。既往體健。舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈沉細(xì)數(shù)。輔助檢查：ANCA、抗GBM抗體陰性，白身抗體譜陰性，尿常規(guī)：尿潛血4?，紅細(xì)胞>1800/ul，紅細(xì)胞>200/HP，尿相位差：紅細(xì)胞滿視野，變形率94%，草莓狀，尿腎功正常。免疫1+4：IgA4.67g/L??，西醫(yī)診斷：IgA腎?。ㄅR床推測(cè)），中醫(yī)診斷：腎風(fēng)病，氣陰兩虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，方以清心蓮子飲加減，藥物如下：黃芪30g，地骨皮30g，元參15g，北柴胡9g，麥冬10g，黃芩9g，茯神15g，合歡花15g，白茅根30g，蓮子心3g，炙甘草6g，小薊30g，生地黃15g，丹皮15g，女貞子15g，旱蓮草15g。7付。8月10日二診，睡眠改善，口干口苦明顯減輕，情緒明顯改善，腰酸背痛明顯減輕，尚有咽喉部緊縮感，氣短，納眠可，無泡沫尿，大便2-3次/日。尿常規(guī)同前。上方去地骨皮、炙甘草，加板藍(lán)根30g，金銀花15g，白茅根加量至60g，7付。8月17號(hào)三診，病情穩(wěn)定，咽喉部緊縮感明顯減輕，尿常規(guī)：潛血3?，白細(xì)胞酯酶2?，紅細(xì)胞249/ul，紅細(xì)胞25-45/HP，WBC6-8/HP。上方去合歡花，加白花蛇舌草30g。繼服7付。8月24號(hào)四診，病情穩(wěn)定，未明顯不適，復(fù)查尿常規(guī)：潛血隱性，紅細(xì)胞12/ul，紅細(xì)胞2-5/HP，白細(xì)胞2-5/HP。效不更方。按：腎臟病的治療一定要病證結(jié)合，不能僅僅滿足于癥狀改善，指標(biāo)改善才是關(guān)鍵，本例患者二診時(shí)癥狀已經(jīng)明顯改善，此時(shí)要乘勝追擊，加強(qiáng)清熱解毒涼血之力，故取得了很好的療效。如若僅僅滿足癥狀改善，而不去監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，耽誤病情，發(fā)展到腎功能衰竭，治療起來就很棘手了。

早期IgA腎病也不能自愈的。因?yàn)镮gA腎病是病理診斷，主要是指IgA在腎臟系膜區(qū)沉積為主。但是一旦診斷IgA腎病，其實(shí)就是慢性腎炎。慢性腎炎這個(gè)病只能控制，不能根治，只是慢性腎炎的表現(xiàn)有很多類型，IgA腎病有可能表現(xiàn)為單純的血尿。這類患者的，只是單純血尿、沒有蛋白尿、也沒有腎臟的損害，這類患者其實(shí)不需要特殊處理，稱為單純的血尿，只需要臨床隨訪。在感冒之后或者感染之后，血尿會(huì)加重，感染好了之后，血尿也會(huì)消失。所以，這類患者這不叫治愈。但是，是臨床完全緩解可以不用特殊處理。另外一種，IgA腎病表現(xiàn)就是反復(fù)蛋白尿。對(duì)于這類患者，如果尿蛋白定量大于0.5g/d的患者，要給予ACEI或者ARB的治療。對(duì)于尿蛋白定量，持續(xù)大于1g的患者，甚至要給激素治療。但是給ACEI也好、ARB也好，還是給激素治療也好，這類患者尿蛋白只能稍微控制，或者達(dá)到臨床完全緩解。但是并沒有根治，也就沒有自愈的說法。有的IgA腎病進(jìn)展比較快，很快就會(huì)出現(xiàn)腎功能受損或者出現(xiàn)腎衰竭。這類患者就需要透析治療，所以IgA腎病是慢性病，不能自愈。

IgA腎病合并尿酸升高的病人非常多，它跟基礎(chǔ)的腎臟病是有關(guān)系的。因?yàn)槟蛩岣◆际窃谀I小球?yàn)V過，腎小管回吸收，兩個(gè)小分子物質(zhì)。在IgA腎病的人群里頭比較是年輕化，另外本身會(huì)影響到小球和小管功能的失衡狀態(tài)，所以出現(xiàn)高尿酸血癥的病人非常多。IgA腎病的高尿酸血癥我們比較重視，在臨床上如果是一個(gè)IgA腎病的病人合并的高尿酸血癥，不管有沒有痛風(fēng)，大概都會(huì)在尿酸的水平上給予一定的管控，這個(gè)管控可能是通過飲食的控制。如果控制飲食能夠改善，可能從生活方式方面進(jìn)行指導(dǎo)，希望能改善。如果改善了生活方式仍然不能夠讓血尿酸水平降到正常，這個(gè)時(shí)候就需要積極用藥物治療。所以IgA腎病的高尿酸血癥跟其他原因的高尿酸血癥，還是有一些區(qū)別。主要還是高尿酸血癥本身可能會(huì)加重IgA腎病的進(jìn)展，所以對(duì)IgA腎病的高尿酸管控更加嚴(yán)格，治療會(huì)更加積極一些。