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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要成人急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是成人最常見的急性白血病之一，目前國際上有比較統一的診斷標準和不同研究組報道的系統治療方案。我國自2013年至今發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南，對該病種診斷治療水平提升有重要意義。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細胞腫瘤——淋巴母細胞白血病/淋巴瘤）的分類進行了更新，提出了一些新概念；近年來免疫治療快速發(fā)展，在一定程度上提高了成人ALL的療效，且抗體、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）產品陸續(xù)在國內上市，臨床實踐日益豐富。為促進成人ALL臨床診療的規(guī)范，本指南參考國內外最新指南和文獻，薈萃國內外最新研究成果，為成人ALL的診斷、治療、療效監(jiān)測提供參考意見。成人急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是成人最常見的急性白血病之一，占成人急性白血病的20%～30%，目前國際上有比較統一的診斷標準和不同研究組報道的系統治療方案，完全緩解（CR）率可達70%～90%，3～5年無病生存（DFS）率達30%～60%。美國國家癌癥綜合網（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的診斷治療指南，并逐年更新；我國分別于2013年、2016年及2021年發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南?[?1?]，得到了國內同行的認可。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細胞腫瘤——淋巴母細胞白血病/淋巴瘤）的分類進行了更新，提出了一些新概念；近年來免疫治療快速發(fā)展，在一定程度上提高了成人ALL的療效，且抗體、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）產品陸續(xù)在國內上市，臨床實踐日益豐富?[?2?,?3?]?；诖?，中國成人ALL診治指南進行再次更新。Burkitt淋巴瘤/白血?。˙L）臨床上常以骨髓血液受累起病，細胞增殖速度快、侵襲性高，表現為急性白血病的特點；治療方案多優(yōu)先采用聯合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）的短療程、短間隔治療。但鑒于WHO造血及淋巴組織腫瘤分類已將其歸入成熟B細胞腫瘤，中國2021年ALL指南沒有再納入這一疾?。梢詤⒁夿urkitt淋巴瘤/白血病相關指南）。第一部分 ALL的診斷分型一、概述ALL診斷應采用MICM（細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子遺傳學）診斷模式?[?4?]，診斷分型采用WHO2022（第5版）標準。最基本的檢查應包括細胞形態(tài)學、免疫表型，以保證ALL與急性髓系白血?。ˋML）等的鑒別，初診時應行骨髓穿刺+骨髓活檢；骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例≥20%才可以診斷ALL（少數患者因發(fā)熱、使用糖皮質激素可導致原始細胞比例不足20%，需要結合病史和其他檢查鑒別診斷）。骨髓干抽者可考慮采用外周血和骨髓活檢（應進行免疫組化檢查）進行必要的檢查。為準確判斷腫瘤負荷，可酌情考慮相關的影像學檢查（B超、CT等）。免疫分型應采用多參數流式細胞術，最低診斷分型可以參考歐洲白血病免疫分型協作組（EGIL）標準（?表1?）。同時應除外系列不清的急性白血?。ㄓ绕涫腔旌媳硇图毙园籽。?，混合表型急性白血病的系列確定建議參照WHO2008/2016造血及淋巴組織腫瘤分類的標準（?表2?），可以同時參考EGIL標準（?表3?），早期T前體淋巴母細胞白血?。‥TP-ALL）免疫表型診斷積分可參考?表4?。為保證診斷分型的準確性、預后判斷合理可靠，應常規(guī)進行遺傳學檢查，包括染色體核型分析及必要的熒光原位雜交（FISH）檢查，如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。開展相關的分子學檢測（融合基因篩查、BCR::ABL1樣ALL的篩查，有條件的單位可考慮開展轉錄組測序），以滿足ALL精準分型；建議開展二代測序技術（NGS）檢測基因突變和基因拷貝數變異（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），為患者診斷分型、預后判斷、靶向治療提供依據[5,6,7,8,9,10]。預后分組可參考NCCN2023臨床危險度分組和細胞遺傳學預后分組標準（表5、表6）。ALL診斷確立后，應根據患者的具體分型、預后分組，采用規(guī)范化的分層治療策略，以取得最佳治療效果。二、WHO2022（第5版）關于前體淋巴細胞腫瘤分類?[?3?]1．B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）：（1）B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）伴重現性遺傳學異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤：·伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴KMT2A重排的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴高超二倍體的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴亞二倍體的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤?[?5?,?6?]·伴iAMP21的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·BCR::ABL1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤·ETV6::RUNX1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤?[?7?]（3）建議分類：伴其他確定基因異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤2．T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）：根據抗原表達劃分為不同的階段：pro-T、pre-T、皮質-T、髓質-T。（1）T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）早期T前體淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）。注：臨床一般采用"急性淋巴細胞白血?。ˋLL）"替代"淋巴母細胞白血病"。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。三、幾種特殊類型ALL的特點1．BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）?[?9?]?：（1）與BCR::ABL1陽性（Ph陽性）ALL患者具有相似的基因表達譜。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。還包括EPOR（EPO受體）截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關。（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多種融合基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。BCR::ABL1樣ALL的篩查流程建議見?圖1?。2．ETP-ALL/LBL：（1）CD7陽性，CD1a和CD8陰性。（2）cCD3陽性（膜CD3陽性罕見），CD2和（或）CD4可以陽性。CD5一般陰性，或陽性率<75%。（3）髓系/干細胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性；MPO陰性（免疫表型積分見?表4?）。（4）常伴有髓系白血病相關基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常見的異常，如NOTCH1、CDKN1/2A突變不常見。3．ETV6::RUNX1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤?[?7?]?：與ETV6::RUNX1陽性ALL患者具有相似的基因表達譜,但是通過FISH、RT-PCR、RNA-seq等檢測均未發(fā)現ETV6::RUNX1融合基因，這類患者通常同時存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1異常，ETV6異常結合IKZF1異?？梢砸鹋c經典ETV6::RUNX1融合基因陽性患者相同的轉錄異常。4．伴其他確定基因異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤：包括未來有可能成為新分類但目前證據尚不足的基因異常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改變（重排、基因內擴增或突變）或PAX5p.P80R等異常。第二部分 成人ALL的治療患者一經確診應盡快開始治療，應根據疾病分型、遺傳學特征、臨床預后因素及患者耐受性采用合適的治療方案、策略。ALL的治療分為誘導治療（部分病例需要預治療）、緩解后的鞏固強化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血病[主要是中樞神經系統白血?。–NSL）]的預防和治療。一、Ph?--ALL的治療（一）誘導治療1．治療原則：年輕成人和青少年患者（<40歲，AYA）：①臨床試驗；②兒童特點聯合化療方案（優(yōu)先選擇）；③多藥聯合化療方案。成年患者（≥40歲）：①<60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥聯合化療；②≥60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥化療誘導治療，或糖皮質激素±長春堿類為基礎的姑息治療。鼓勵開展有科學依據的探索性前瞻性臨床試驗。2．治療方案：一般以4周方案為基礎。年輕成人和非老年ALL至少應予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎的方案（如VDP、VIP）誘導治療。CD20表達陽性的患者可聯合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）。推薦采用VDP聯合門冬酰胺酶（ASP：大腸桿菌或歐文菌來源，或培門冬酰胺酶）[可再聯合環(huán)磷酰胺（CTX）]組成的VD（C）LP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應用（連續(xù)2～3d，第1、3周；或僅第1周用藥）；也可以每周用藥1次（每周的第1天）。用藥參考劑量：DNR30～45mg·m?-2·d?-1、IDA6～10mg·m?-2·d?-1、米托蒽醌6～10mg·m?-2·d?-1。3．注意事項：（1）預治療：WBC≥30×10?9/L，或者肝、脾、淋巴結腫大明顯；或有發(fā)生腫瘤溶解特征（生化、電解質檢查等結果）的患者進行預治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預治療方案：糖皮質激素（如潑尼松或地塞米松等，按潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服或靜脈用，連續(xù)3～5d）?？梢月摵蠎肅TX（200mg·m?-2·d?-1，靜脈滴注，連續(xù)3～5d）。（2）單次應用CTX劑量較大時（超過1g）可以予美司鈉解救。（3）誘導治療第14天復查骨髓，根據骨髓情況（增生程度、原始細胞比例等）、血常規(guī)及并發(fā)癥情況調整第3周的治療（是否需要繼續(xù)用DNR和CTX）。一般于誘導治療第28（＋7）天評估療效，包括骨髓形態(tài)學和可測量殘留?。╩inimal/measurableresidualdisease，MRD）水平，未能達CR/血細胞未完全恢復的CR（CRi）的患者進入挽救治療。（4）盡早開始腰椎穿刺（腰穿）、鞘內注射（鞘注），預防CNSL（可在血小板計數安全水平、外周血沒有原始細胞時進行）。（5）60歲以上的老年患者根據體能狀態(tài)評估可以采用長春堿類+糖皮質激素，或長春堿類+糖皮質激素+巰嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）組成的POMP低強度治療方案。也可以應用miniHCVD方案或長春堿類+蒽環(huán)類藥+CTX+ASP+糖皮質激素等藥物的多藥化療方案（中高強度治療），酌情調整藥物劑量。體能狀態(tài)較差、伴嚴重感染（不適合常規(guī)治療）的非老年患者也可以采用低強度治療方案，情況好轉后再調整治療。（二）CR后的治療1．治療原則：①MRD持續(xù)陽性或上升的患者，CD19/CD3雙特異性抗體（Blinatumomab，貝林妥歐單抗）清除殘留后行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。②MRD陰性或不詳的患者，可繼續(xù)多藥聯合化療±CD19/CD3雙特異性抗體鞏固治療，伴預后不良臨床特征或遺傳學異常的患者行allo-HSCT。鼓勵開展有科學依據的探索性前瞻性臨床試驗（如CAR-T細胞治療或抗體藥物偶聯物清除MRD，鞏固治療采用化療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療手段組合等）。2．治療方案：緩解后強烈的鞏固化療和（或）抗體免疫治療可清除殘存的白血病細胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應給予多療程的治療，藥物組合包括誘導治療使用的藥物（如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質激素等）、MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、6-MP、ASP等。緩解后治療可以包括1～2個療程再誘導方案（如VDLP方案），MTX和Ara-C為基礎的方案各2～4個療程；條件允許的患者可包括多個療程CD19/CD3雙特異性抗體（可給予4～5個療程，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程）。兒童樣化療方案強調整個治療過程參考兒童ALL方案的設計，強調非骨髓抑制性藥物的應用（包括糖皮質激素、長春堿類、ASP）。（1）一般應含有MTX方案：主要為大劑量MTX（HD-MTX）1～5g/m?2（T-ALL可以5g/m?2）。應用HD-MTX時應進行血清MTX濃度監(jiān)測，甲酰四氫葉酸鈣的解救治療，至血清MTX濃度<0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L，或根據本單位的界值決定）時結合臨床癥狀停止解救（不能及時獲取MTX濃度時，應關注血清肌酐的變化和黏膜損傷情況）。（2）含有Ara-C為基礎的方案。Ara-C可以為標準劑量、分段應用（如CTX、Ara-C、6-MP為基礎的CAM方案），或中大劑量Ara-C為基礎的方案。（3）繼續(xù)應用ASP，與其他藥物（如MTX、Ara-C等）組成聯合方案。（4）緩解后6個月左右參考誘導治療方案（VDLP）予再誘導強化一次。（5）HSCT：考慮allo-HSCT的患者應在一定的鞏固強化治療后盡快移植。無合適供者的預后不良組患者（尤其是MRD持續(xù)陰性者）、預后良好組患者（MRD陰性者）可以考慮在充分的鞏固強化治療后進行自體造血干細胞移植（auto-HSCT），auto-HSCT后應繼續(xù)予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于預后良好組的患者可以按計劃鞏固強化治療。（6）老年患者可以適當調整治療強度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。3．注意事項：為減少復發(fā)、提高生存率，誘導治療結束后應盡快開始緩解后的鞏固強化治療（誘導緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期）。應根據患者的危險度分組情況和MRD水平（詳見MRD監(jiān)測部分）判斷是否需要行allo-HSCT，并需積極尋找供者。（三）維持治療ALL患者強調維持治療，基本方案：6-MP60～75mg/m?2每日1次，MTX15～20mg/m?2每周1次。注意事項：①6-MP晚上用藥效果較好。可以用硫鳥嘌呤（6-TG）替代6-MP。維持治療期間應注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用,也可與強化鞏固方案交替序貫進行。③自取得CR后總的治療周期至少2年。（四）特殊類型ALL的治療1．ETP-ALL的治療：目前的經驗證明采用ALL的傳統誘導治療方案（如VDCLP等）治療ETP-ALL的CR率低、緩解質量差（MRD難以轉陰）；單純化療的長生存率低。鼓勵參加臨床試驗，取得CR后盡快行allo-HSCT?[?11?,?12?,?13?,?14?]。2．BCR::ABL1樣ALL的治療：BCR::ABL1樣ALL的重要特點是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位（形成多種融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信號通路基因突變?？梢愿鶕煌姆肿訉W特點聯合相應的靶向藥物治療，如涉及ABL系列融合基因的患者可以聯合達沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。用藥方法可以參考Ph?+-ALL中TKI的使用方法?[?15?]。BCR::ABL1樣ALL預后較差，應及早行allo-HSCT。Ph?--ALL推薦參考治療方案1．年輕成人和青少年（AYA）患者（<40歲）（1）優(yōu)先推薦方案：·CALGB10403方案?[?16?]·DFCI00-01為基礎的DFCIALL方案?[?17?]·IH-2014方案?[?18?]·PDT-ALL-2016方案?[?19?,?20?]（2）一般推薦方案：·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案（MDACC）?[?22?,?23?]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]2．成年患者（≥40歲，<60歲）（1）優(yōu)先推薦方案：·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]（2）一般推薦方案：·IH-2014方案?[?18?]·CALGB8811方案?[?25?,?26?]·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案（MDACC）?[?22?,?23?]·MRCUKALLXII/ECOGE2993方案?[?27?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯藥物（Inotuzumabozogamicin,奧加依托珠單抗）±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]3．老年患者（≥60歲）（1）低強度方案：·長春堿類+潑尼松?[?31?]·長春堿類+潑尼松+6-MP+MTX（POMP方案）?[?32?]（2）中等強度方案：·GRAALL方案?[?33?]·改良的DFCI老年ALL方案?[?34?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯藥物±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]（3）高強度方案：·Hyper-CVAD方案（Ara-C劑量減為1g/m?2）±CD19/CD3雙特異性抗體?[?35?]·CALGB9111方案?[?36?]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]二、Ph?+-ALL的治療（一）成年患者（年齡<60歲＝Ph?+-ALL的治療?[?29?,?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]1．誘導治療：（1）治療原則：①臨床試驗。②多藥化療+TKI治療。③TKI+糖皮質激素±長春堿類。（2）治療方案：誘導化療和Ph?—ALL一樣，建議：①予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質激素為基礎的方案（如VDP）誘導治療，可以聯合CTX（組成VDCP方案）；②Hyper-CVAD方案；③鼓勵進行臨床研究。一旦融合基因篩查（PCR方法）或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR::ABL1陽性ALL（應明確轉錄本類型——P210、P190或少見類型轉錄本）則進入Ph?＋-ALL治療流程，可以不再應用ASP。自確診之日起即加用（或根據方案設計盡早開始）TKI；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應用的用藥方式。對粒細胞缺乏（尤其是中性粒細胞絕對值<0.2×10?9/L＝持續(xù)時間較長（超過1周）、出現感染發(fā)熱等嚴重并發(fā)癥時，可以臨時停用化療和TKI，以減少患者嚴重感染風險。（3）注意事項：誘導治療第14天復查骨髓，根據骨髓（造血恢復和原始細胞比例）和血常規(guī)調整第3周的治療。誘導治療第28（＋7）天評估療效，復查骨髓形態(tài)學、細胞遺傳學（診斷時有異常者）、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT條件者，行HLA配型、積極尋找供者。誘導治療也可以在保證TKI用藥的前提下適當降低化療強度（如采用長春堿類藥物、糖皮質激素聯合TKI的方案），以保證患者安全。盡早開始腰穿、鞘注。2．CR后的治療：Ph?+-ALL的緩解后治療原則上參考一般Ph?—ALL的治療（但可以不再使用ASP），應保證TKI的用藥（TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束）；無條件應用TKI或多種TKI不耐受的患者按一般Ph?—ALL的方案治療。成年患者（年齡<60歲＝Ph?+-ALL的緩解后化療強度應有一定的保證（基本同Ph?—ALL）。（1）有合適供者的患者建議選擇allo-HSCT，合并其他不良預后因素者優(yōu)先選擇allo-HSCT（如出現ABL1激酶突變、流式細胞術MRD持續(xù)陽性或融合基因定量持續(xù)達不到主要分子學緩解、MRD指標呈上升趨勢）。移植后繼續(xù)用TKI維持治療（使用時間為1～2年）。（2）BCR::ABL1融合基因轉陰性者（尤其是3個月內轉陰性者），可以考慮auto-HSCT，移植后予TKI維持治療。（3）MRD陽性的Ph?+-ALL患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細胞后行allo-HSCT?[?37?]，也可以進行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)CD19/CD3雙特異性抗體+TKI和(或)多藥化療+TKI治療。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。（4）治療過程中應定期監(jiān)測BCR::ABL1融合基因水平（推薦定量檢測）和流式MRD，MRD出現波動者應及時進行allo-HSCT。（5）CNSL的預防治療參考Ph?—ALL患者。3．維持治療：（1）可以應用TKI治療者，采用TKI為基礎的維持治療（可以聯合VCR、糖皮質激素，或6-MP和MTX；或干擾素），至CR后至少2年，其后可用TKI維持治療。（2）不能堅持TKI治療者，采用干擾素（可以聯合VCR、糖皮質激素）維持治療，300萬U/次，隔日1次，緩解后至少治療2年?；騾⒖糚h?—ALL進行維持治療。（二）老年Ph?+-ALL（年齡≥60歲）的治療老年Ph?+-ALL的治療原則以TKI為基礎，化療參考老年Ph?—ALL。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束?[?35?,?36?]。1．誘導治療：①臨床試驗。②TKI+多藥化療，如VDP，miniHCVD等方案。③TKI+糖皮質激素±長春堿類2．CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質激素，或TKI+化療鞏固（可以參考上述方案的緩解后治療），MRD陽性的患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細胞?[?37?]，也可以進行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。有移植意愿、合適供者的患者（尤其是伴有其他預后不良因素者）可以選擇allo-HSCT。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。3．維持治療：基本和年輕患者相同，采用TKI為基礎的維持治療。三、CNSL的診斷、預防和治療CNSL是急性白血病（尤其是ALL）復發(fā)的主要根源之一，嚴重影響ALL的療效。診斷時有神經系統癥狀者應先進行頭顱影像學檢查（CT或MRI檢查），排除出血或占位后再考慮腰穿，無神經系統癥狀者按計劃進行CNSL的預防。有條件的醫(yī)療機構應盡可能采用流式細胞術進行腦脊液檢測?[?39?,?40?,?41?]。（一）CNSL狀態(tài)分類CNS-1：白細胞分類無原始淋巴細胞（不考慮腦脊液白細胞計數）。CNS-2：腦脊液白細胞計數<5個/μl，可見原始淋巴細胞。CNS-3：腦脊液白細胞計數≥5個/μl，可見原始淋巴細胞。（二）CNSL診斷標準目前CNSL尚無統一診斷標準。1985年討論關于ALL預后差的危險因素時，提出CNSL下列診斷標準：腦脊液白細胞計數≥0.005×10?9/L（5個/μl），離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。流式細胞術檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現陽性應按CNSL對待?[?42?]。（三）CNSL的預防任何類型的成人ALL均應強調CNSL的早期預防。預防措施包括：①鞘內化療；②放射治療；③大劑量全身化療；④多種措施聯合應用。1．鞘內化療：鞘內化療是預防CNSL的主要措施。誘導治療過程中沒有中樞神經系統癥狀者可以在血細胞計數安全水平后行腰穿、鞘注。鞘內注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10～15mg/次、Ara-C30～50mg/次、地塞米松5～10mg/次三聯（或兩聯）用藥。鞏固強化治療中也應進行積極的CNSL預防，主要是腰穿、鞘注（鞘注總次數一般應達12次以上，擬行HSCT的患者一般在HSCT前應完成4～6次），鞘注頻率一般不超過2次/周。2．預防性顱腦放療：目前已較少采用預防性顱腦放療。18歲以上的高危組患者或40歲以上（不考慮HSCT）的患者可考慮預防性顱腦放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時進行。預防性照射部位一般為單純顱腦，總劑量1800～2000cGy，分次完成。（四）CNSL的治療確診CNSL的ALL患者，尤其是癥狀和體征明顯者，建議先行腰穿、鞘注，每周2次，直至腦脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細胞計數正常、癥狀體征好轉后再行放療（頭顱+脊髓放療）。建議頭顱放療劑量2000～2400cGy、脊髓放療劑量1800～2000cGy，分次完成。進行過預防性頭顱放療的患者原則上不進行二次放療。四、難治復發(fā)ALL的治療（一）難治復發(fā)Ph?—ALL難治復發(fā)Ph?—ALL的治療目前無統一意見，可以選擇的方案如下。1．臨床試驗：如新藥臨床試驗，各種靶點的CAR-T細胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點或雙靶點CAR-T細胞治療B-ALL，靶向CD7、CD5的CAR-T細胞治療T-ALL等）及研究者發(fā)起的臨床研究（CD38單抗治療CD38陽性的ALL、西達本胺為基礎的T-ALL方案，BCL-2抑制劑的應用等）?[?44?,?45?,?46?,?47?,?48?,?49?]。2．難治復發(fā)B-ALL可以根據流式抗原表達考慮CD19CAR-T細胞（InaticabtageneAutoleucel，納基奧侖賽）?[?43?]、CD22抗體偶聯藥物?[?44?]或CD19/CD3雙特異性抗體?[?45?]為基礎的挽救治療。3．如不能參加臨床試驗或接受免疫治療，可進行多藥聯合化療（具體見推薦方案）。（二）難治復發(fā)Ph?+-ALL1．臨床試驗：如新藥臨床試驗，各種靶點的CAR-T細胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點或雙靶點CAR-T細胞等）及研究者發(fā)起的臨床研究（如BCL-2抑制劑為基礎的方案等）等。2．規(guī)范應用TKI為基礎的治療中復發(fā)、難治的患者：以ABL1激酶區(qū)突變結果、前期用藥情況為依據，選擇適合的TKI藥物?？梢岳^續(xù)聯合化療（參考初診患者的誘導治療方案）。3．可以根據流式抗原表達及ABL1激酶區(qū)突變結果考慮CD19/CD3雙特異性抗體±TKI、CD22抗體偶聯藥物±TKI、CD19CAR-T細胞治療為基礎的挽救治療。4．如不能參加臨床試驗或接受免疫治療，且無敏感TKI選擇的患者可以采用復發(fā)難治Ph?—ALL的治療方案。無論是Ph?—ALL、還是Ph?+-ALL，在挽救治療的同時即應考慮HSCT，及時尋找供者，達到再次緩解后進行allo-HSCT。推薦化療方案：1．MopAD方案?[?46?]2．AugmentedHyper-CVAD?[?47?]3．氟達拉濱為基礎的方案：FLAG-IDA?[?48?]、FLAM?[?49?]4．復發(fā)難治T-ALL可考慮奈拉濱聯合依托泊苷、CTX?[?50?]第三部分 ALL治療反應定義、監(jiān)測和隨訪一、ALL治療反應的定義（一）骨髓和外周血療效標準1．CR：①外周血無原始細胞，無髓外白血??；②骨髓三系造血恢復，原始細胞<5%；③中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1.0×10?9/L；④PLT≥100×10?9/L。2．CR伴部分血液學恢復（CRh）：PLT≥50×10?9/L且ANC≥0.5×10?9/L。其他應滿足CR的標準。3．CR伴不完全血液學恢復（CRi）：PLT<100×10?9/L且ANC≥1.0×10?9/L，或者PLT≥100×10?9/L且ANC<1.0×10?9/L。其他應滿足CR的標準。4．形態(tài)學無白血病狀態(tài)（MLFS）：①原始細胞<5%，且無髓外白血??；②PLT<50×10?9/L且ANC<0.5×10?9/L；③骨髓細胞成分≥10%，骨髓標本取材合格且至少計數200個細胞。5．再生障礙性骨髓：骨髓細胞成分<10%和（或）無法計數200個細胞，其他符合MLFS標準。6．難治性疾?。赫T導治療結束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/CRi/CRh。7．疾病進展（PD）：外周血出現白血病細胞，或外周血或骨髓原始細胞絕對數增加25%以上，或出現髓外疾病。8．疾病復發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現原始細胞（比例≥5%），或出現髓外疾病。（二）CNSL的治療反應1．CNS緩解：CNS-2或CNS-3患者達到CNS-1狀態(tài)。2．CNS復發(fā)：新出現的CNS-2或CNS-3狀態(tài)或出現CNSL的臨床癥狀（如面神經麻痹、腦/眼受累，或下丘腦綜合征的表現）。（三）髓外疾病的治療反應髓外疾病的療效判斷依靠頸部/胸部/腹部/盆腔CT和（或）PET-CT。CR：CT檢查淋巴瘤性腫塊完全消失；或腫塊大小仍有殘留但PET陰性。部分緩解（PR）：淋巴瘤性腫塊最大垂直直徑（SPD）乘積之和縮小>50%，治療前PET陽性的患者，治療后至少一個前期累及部位PET陽性。疾病進展（PD）：淋巴瘤性腫塊SPD增加>25%，治療前PET陽性的患者，治療后至少一個前期累及部位PET陽性。未緩解（NR）：不滿足PR或PD標準。復發(fā)：取得CR的患者又出現淋巴瘤性腫塊。二、MRD的監(jiān)測和完成治療后的隨訪1．ALL整個治療期間應強調規(guī)范的MRD監(jiān)測，并根據監(jiān)測結果進行動態(tài)的危險度分層和治療方案調整?[?51?,?52?]。（1）早期：誘導治療期間（第14天）和（或）結束時（第28天左右）。（2）緩解后定期監(jiān)測：應至少保證治療3個月（第12～16周）、6個月（第24～28周）及鞏固治療結束時的MRD監(jiān)測。MRD監(jiān)測可用于預后評估和危險度、治療策略的調整；緩解后MRD水平持續(xù)較高或治療過程中MRD由陰性轉為陽性的患者具有較高的復發(fā)危險（危險度上調），緩解后治療應進行調整（如allo-HSCT）。2．MRD的監(jiān)測方法：（1）經典的MRD檢測技術：①IgH、TCR定量PCR檢測（DNA水平）；②4～6色流式細胞術MRD檢測；③融合基因轉錄本的實時定量PCR（如BCR::ABL1）。（2）新的高通量MRD檢測技術：①基于EuroFlow≥8色二代流式細胞術檢測MRD；②IgH、TCR高通量測序。3．Ph?+-ALL疾病反復時應注意進行ABL1激酶區(qū)突變的分析。4．完成鞏固強化治療后的隨訪檢查：（1）第1年每1～2個月1次，檢查項目包括體格檢查、血常規(guī)、肝功能（尤其是服用6-MP的患者）。（2）第2年每3～6個月1次，檢查項目同第1年。（3）第3年及以后每6～12個月1次或根據病情需要。如持續(xù)緩解狀態(tài)一般至診斷后5年可以停止復查。每個復查隨訪的時間點均應包括骨髓形態(tài)學和MRD（流式細胞術MRD和/或特異融合基因定量）的檢測。引自：中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2024年版）[J].中華血液學雜志,2024,45(05)：417-429.02月10日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要T細胞急性淋巴細胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一類具有高度侵襲性的淋巴細胞惡性增殖性疾病，占成人急性淋巴細胞白血病的20%~25%?[1]。早期前體T細胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴細胞白血病（ETP-ALL）是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[2]。與其他T-ALL相比，ETP-ALL具有獨特的免疫表型以及特殊的分子生物學特征?[2-5]。為了進一步提高對該疾病的認識，規(guī)范診斷和治療，中國抗癌協會血液病轉化醫(yī)學專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會淋巴瘤學組和中國女醫(yī)師協會血液學專業(yè)委員會組織國內血液學相關專家制定了此共識。T細胞急性淋巴細胞白血?。═-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一類具有高度侵襲性的淋巴細胞惡性增殖性疾病，占成人急性淋巴細胞白血病的20%~25%?[?1?]。早期前體T細胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴細胞白血病（ETP-ALL）是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[?2?]。與其他T-ALL相比，ETP-ALL具有獨特的免疫表型以及特殊的分子生物學特征?[?2?,?3?,?4?,?5?]。為了進一步提高對該疾病的認識，規(guī)范診斷和治療，中國抗癌協會血液病轉化醫(yī)學專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會淋巴瘤學組和中國女醫(yī)師協會血液學專業(yè)委員會組織國內血液學相關專家制定了此共識。一、概述ETP細胞是造血祖細胞由骨髓進入胸腺后定植在胸腺中的最早的祖細胞?[?6?]，具有分化為T細胞和NK細胞的潛能?[?7?]。2008年，Nature雜志同期發(fā)表了2篇研究論文提出ETP具有髓系分化的潛能?[?8?,?9?]。2009年，美國St.Jude兒童醫(yī)院的研究人員在T-ALL患兒中發(fā)現12.6%的患者白血病細胞具有ETP細胞的特征，這類患者具有獨特的免疫表型，基因表達譜不同于T-ALL，長期生存率顯著低于其他T-ALL患者，由此，他們將這類特殊的T-ALL命名為ETP-ALL?[?2?]。2016年ETP-ALL獲得WHO正式命名。ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型，占成人T-ALL的12.6%~47.6%?[?2?,?10?,?11?,?12?,?13?]，男性多于女性，中位發(fā)病年齡29~40歲?[?10?,?13?,?14?,?15?]。國內報道的ETP-ALL占成人T-ALL的比例為17.3%~47.6%?[?14?,?16?]，略高于國外的12.6%~32%?[?10?,?13?,?17?]，可能與種族差異有關。與經典T-ALL相比，ETP-ALL患者發(fā)病年齡較大，發(fā)病時白細胞計數較低?[?10?,?14?]，中樞神經系統浸潤發(fā)生率較傳統T-ALL高（16%對3%）?[?13?]。二、ETP-ALL的基因表達特點ETP-ALL起源于胸腺中的ETP細胞。ETP細胞不僅具有分化為T細胞和NK細胞的潛能?[?7?]，同時具有髓系分化潛能?[?8?,?9?]。ETP-ALL基因表達譜也與經典T-ALL存在顯著差異，除了T-ALL中常見的突變如ETV6、NOTCH1、DNM2外?[?18?]，髓系白血病相關基因突變如FLT3、DNMT3A、RUNX1等在ETP-ALL中發(fā)生率更高?[?3?,?4?,?18?]。?表1?詳細匯總了ETP-ALL基因表達譜的特點。相較于其他類型的T-ALL，ETP-ALL主要存在以下分子遺傳學特點：①細胞因子受體/RAS信號通路相關基因突變較典型T-ALL多見（如NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF）?[?3?,?10?]；②造血細胞發(fā)育相關基因突變較典型T-ALL多見（如GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300等）?[?4?,?10?]；③組蛋白修飾相關基因突變較典型T-ALL多見（如EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300等）?[?4?,?10?]；④DNA甲基化相關基因突變如DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、TET3、WT1等較典型T-ALL多見?[?10?,?18?]。表1.早期前體T細胞急性淋巴細胞白血?。‥TP-ALL）中分子生物學改變特點[3,4,10,17,18]三、ETP-ALL的診斷及鑒別診斷（一）ETP-ALL的診斷ETP-ALL的診斷標準參照WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標準?[?5?]：在診斷為T-ALL的基礎上，原始細胞免疫分型需滿足以下條件：①CD7陽性，CD1a和CD8陰性。②CD5陰性或陽性率<75%。③至少一項髓系/干細胞抗原標志陽性，包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65；MPO陰性。④典型的ETP-ALL可表達CD2和胞質CD3，可表達CD4，但不作為診斷要求?[?5?]。日常診療工作中，為了更好地識別ETP-ALL，也可參照ETP-ALL診斷積分系統?[?19?]（?表2?）。11項免疫標志包括：CD1a、sCD3（胞膜CD3）、CD5、CD8、CD10、CD13、CD33、CD34、CD117、TdT和MPO。其中MPO表達≥3%為MPO陽性，CD5表達≥75%為CD5陽性，其余標志均以表達≥20%判斷為陽性。分數相加，積分≥8分診斷為ETP-ALL，積分<8分為其他類型T-ALL。表2.早期前體T細胞急性淋巴細胞白血?。‥TP-ALL）診斷積分系統[19]（二）ETP-ALL的鑒別診斷1．T/髓混合細胞白血病：T/髓混合細胞白血病與ETP-ALL均可表達T-ALL標志及髓系標志，因此容易混淆。根據WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標準?[?5?]，T/髓混合細胞白血病的診斷需同時滿足髓系及T細胞系的要求，其中髓系要求MPO陽性或單核細胞分化（至少具備以下中兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶），T細胞系要求CD3表達（胞質或表面）。ETP-ALL可滿足T細胞系的要求，但不符合前述髓系要求，可作為二者的鑒別。2．NearETP-ALL：nearETP-ALL同樣表現為CD7陽性，CD1a和CD8陰性，MPO陰性，同時表達髓系或干細胞抗原標志，但nearETP-ALL強表達CD5，而ETP-ALL弱表達CD5或CD5陰性，是二者主要區(qū)別?[?20?]。NearETP-ALL雖然與ETP-ALL免疫表型相似，但臨床特點與非ETP-ALL更相似，主要表現為常規(guī)化療方案下nearETP-ALL預后與非ETP-ALL相似，優(yōu)于ETP-ALL，另外，首次完全緩解（CR?1）后異基因造血干細胞移植可顯著改善ETP-ALL患者預后，而nearETP-ALL及非ETP-ALL患者無顯著獲益?[?21?]。3．典型T-ALL：ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型，具有特殊的免疫表型，臨床工作中與其他非ETP-ALL的鑒別尤為重要。ETP-ALL與典型T-ALL，包括Pro-T-ALL、Pre-T-ALL、皮質（胸腺）T-ALL、髓質（成熟）T-ALL的免疫表型比較見?表3?。根據?表3?所示，ETP-ALL與皮質T-ALL、髓質T-ALL容易鑒別。皮質T-ALL同時表達CD4和CD8，且CD1a陽性，而ETP-ALLCD8陰性、CD1a陰性，可與ETP-ALL鑒別。髓質T-ALL膜表面CD3（sCD3）陽性，可與ETP-ALL鑒別。而對于Pro-T-ALL和Pre-T-ALL，兩種T-ALL亞型均符合CD1a陰性、CD8陰性、CD7陽性，因此新提出的ETP-ALL亞型包含于該兩類傳統T-ALL分類之中。最終是否診斷為ETP-ALL還需進一步根據CD5表達水平以及是否表達髓系/干細胞抗原標志而確定。表3.不同T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL）亞型的免疫分型?[?5?,?21?]四、ETP-ALL的治療患者一經確診應盡快開始治療。ETP-ALL的治療分為誘導治療（部分病例需要預治療）、緩解后的鞏固強化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血?。ㄖ袠邢到y白血病）的預防和治療。（一）誘導治療1．治療原則：①首選臨床試驗；②多藥聯合化療方案。2．治療方案：參加臨床試驗者依照試驗方案進行，不適合或無法參加臨床試驗者誘導治療以聯合化療為主?[?22?]，化療方案參照目前Ph染色體陰性的B-ALL。多藥聯合化療推薦方案：（1）中國成人急性淋巴細胞白血病協作組（CALLG）——CALLG2008治療方案?[?23?]。（2）Hyper-CVAD方案（MDACC）：KantarjianH.Cancer,2004,101:2788-2801?[?24?]。（3）GRAALL-2005方案：HuguetF.JClinOncol,2018,36:2514-2523?[?25?]。（4）CALGB8811方案：LarsonRA.Blood,1995,85（8）:2025-2037?[?26?]。ETP-ALL對糖皮質激素治療不敏感，預治療不推薦糖皮質激素，建議白細胞去除術或小劑量阿糖胞苷預治療。以上常規(guī)誘導治療方案緩解率不高，緩解深度不夠，1個療程化療后微小殘留病（MRD）陽性率高?[?2?,?10?,?13?,?27?]。因此ETP-ALL誘導治療方案仍在不斷探索和完善中。對于初發(fā)ETP-ALL患者，強烈推薦參加臨床試驗，臨床試驗方案總結見?表4?。表4.早期前體T細胞急性淋巴細胞白血?。‥TP-ALL）新型治療藥物/方案匯總[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42]3．注意事項：（1）預處理：對于WBC≥30×10?9/L或肝、脾、淋巴結明顯腫大者，建議進行預治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預處理方案：ETP-ALL患者對糖皮質激素治療不敏感，建議采用小劑量阿糖胞苷或羥基脲進行預處理?；虿捎冒准毎コg。（2）盡早開始腰椎穿刺進行鞘內注射（鞘注）治療，預防中樞神經系統白血?。–NSL）的發(fā)生，建議在血小板計數達安全水平、外周血沒有原始細胞時進行。（二）CR后的治療1．治療原則：青少年患者和年齡<60歲的成人患者，建議CR后進行異基因造血干細胞移植，如果無移植條件，繼續(xù)多藥聯合化療；≥60歲體能狀態(tài)好的患者可考慮減低劑量預處理或常規(guī)預處理的異基因造血干細胞移植；不適合強烈治療者（高齡、體能狀態(tài)較差、嚴重臟器合并癥等）可考慮低強度聯合化療鞏固。2．治療方案：（1）異基因造血干細胞移植可顯著改善ETP-ALL患者的長期生存?[?10?,?15?]，建議在CR?1期就進行異基因造血干細胞移植?[?28?,?29?]。（2）如果無移植條件或等待移植的患者，緩解后鞏固治療可清除殘存的白血病細胞，提高療效。緩解后治療方案推薦如下：a.對于誘導治療參加臨床試驗的患者，可按照臨床試驗序貫方案進行；b.對于誘導治療采用CALLG2008治療方案、Hyper-CVAD方案（MDACC）、GRAALL-2005方案、CALGB8811方案等序貫方案的患者，可采用原序貫方案中的鞏固治療方案；c.推薦含阿糖胞苷的鞏固治療方案。3．注意事項：（1）為減少復發(fā)、提高生存率，誘導治療結束后應盡快開始緩解后的鞏固強化治療，間歇期不宜過長。（2）ETP-ALL患者中樞神經系統浸潤發(fā)生率較高，已達CR的患者均建議行腰椎穿刺、鞘注化療。腦脊液中如發(fā)現白血病細胞，應每周2次鞘注化療直至腦脊液正常，以后每周1次持續(xù)4~6周。對于沒有CNSL的患者建議進行4次鞘注化療預防。鞘注治療藥物同B-ALL。（三）維持治療對于無條件進行異基因造血干細胞移植的患者強調維持治療，目前ETP-ALL的維持治療尚無統一方案，可參考Ph染色體陰性的B-ALL維持治療方案。（四）復發(fā)難治ETP-ALL的治療復發(fā)難治ETP-ALL的治療目前無統一意見，首先推薦臨床試驗，臨床試驗方案及化療方案推薦如下：1．維奈克拉+HAG方案（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，注冊號ChiCTR2100048966）：維奈克拉+高三尖杉酯堿+小劑量阿糖胞苷+G-CSF。2．蘆可替尼+LVP方案（四川大學，注冊號NCT03613428）：蘆可替尼+門冬酰胺酶+長春地辛+地塞米松。3．可選擇未用過的強化方案，如未接受過Hyper-CVAD方案的復發(fā)難治患者可以選擇該方案，也可選擇含克拉曲濱或氟達拉濱的強化方案。對于無法耐受以上強化療方案的患者，也可根據患者具體情況采用FLT3抑制劑，CD38單抗等單藥或聯合化療的治療方案，復發(fā)難治ETP-ALL的臨床試驗方案總結見?表4?。另外，無論復發(fā)還是難治的ETP-ALL患者，在挽救治療開始即應考慮造血干細胞移植，及時尋找供者，一旦緩解盡快實施異基因造血干細胞移植。五、預后按照傳統化療方案，ETP-ALL的緩解率低，預后較差，無事件生存（EFS）時間及總生存（OS）時間均短于非ETP-ALL患者?[?2?,?13?]。其原因主要是ETP-ALL對常規(guī)化療方案中糖皮質激素及化療藥物耐藥發(fā)生率明顯高于非ETP-ALL（63.8%對36.8%；87.0%對33.7%）?[?10?]，從而導致緩解質量差，MRD陽性率也高于非ETP-ALL（71.4%對20.9%）?[?10?,?13?]，容易發(fā)生難治或者復發(fā)。但是，如能增加化療強度，并根據MRD及時調整治療，達到CR/CRi后盡早進行異基因造血干細胞移植則可扭轉ETP-ALL患者的較差預后，長期生存也能達到非ETP-ALL患者的水平?[?10?,?43?,?44?]。六、總結ETP-ALL是近年來新提出的一類T-ALL亞型，具有特殊的免疫表型和獨特的基因表達譜，主要表現為髓系相關基因突變發(fā)生率更高。ETP-ALL對常規(guī)ALL的一線誘導化療方案療效不佳，臨床試驗應作為首選的治療方案，ETP-ALL患者獲得CR后應盡早進行異基因造血干細胞移植，可以顯著改善患者的生存預后。隨著精準醫(yī)學時代的到來，聯合新的靶向藥物治療是未來能進一步改善ETP-ALL患者生存的新方向。引自：中國抗癌協會血液病轉化醫(yī)學專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會血液學分會淋巴瘤學組,中國女醫(yī)師協會血液學專業(yè)委員會.中國成人早期前體T細胞急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識（2023年版）[J].?中華血液學雜志,2023,44(12)：977-982.2024年12月09日253
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟醫(yī)院 血液內科 更多資訊請關注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號！腫瘤免疫療法癌癥的傳統治療手段有放射治療、外科手術、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現疾病復發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統自身的特異能力來識別并摧毀腫瘤細胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當前腫瘤治療領域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細胞T進行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細胞能夠精準對抗患者體內癌細胞的一種細胞免疫治療。CAR-T細胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細胞白血病，B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實體瘤上也有個別成功病例的報道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因為實體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細胞的體內持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實體瘤上會取得突破性的進展。目前在國外上市兩款CAR-T產品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細胞白血病和大B細胞淋巴瘤，在國內也以及有兩款上市的產品，并且有大量的臨床試驗正在開展，其中治療范圍集中在以下領域：1. 一線或二線治療失敗的B細胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復發(fā)（包括移植后復發(fā)）的急性B系淋巴細胞白血病。2021年10月09日3944
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細胞移植科 2019年11月14日，國際血液學領域高水平期刊Blood雜志在線發(fā)表了一篇來自中國題為《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，我院潘靜主任為第一作者及通訊作者，童春容主任、馮曉明、張鴻聲作為共同通訊作者 。該項研究是全球公開發(fā)表的第一個兒童序貫CAR-T治療難治/復發(fā)急性B淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）的文章。此項研究采用CD19-和CD22-CAR-T細胞序貫回輸治療了20例r/r B-ALL患兒，達到一年無病生存（LFS）和總體生存率（OS）分別為79.5%和92.3%的卓越療效，不僅遠高于單靶標CD19-或CD22-CAR-T的療效，而且比其它序貫或“雞尾酒療法”的表現更為優(yōu)異。這項研究為CAR-T細胞治療后高復發(fā)的難題提供了解決辦法，也是國際上CAR-T細胞治療白血病方面的突破性進展。Blood是全球規(guī)模最大的血液學組織美國血液學會 (ASH) 的官方期刊，自1946年創(chuàng)刊至今已有73年歷史，在全球血液學領域享有極高的學術地位，是血液領域最具核心影響力的期刊之一，影響因子為16.562。國際領先水平的長期治療效果， 為白血病治療開辟新方向2017年，美國FDA批準了兩種靶向CD19的CAR-T細胞療法上市。接受針對CD19 靶點CAR-T細胞治療的r/r B-ALL，有高達90%的患者可獲短期完全緩解（CR）。但是據2016年發(fā)表在NEJM上的數據顯示，接受CD19-CAR-T的患者五年OS不到20%，有至少半數患者會在治療后一年內復發(fā)，這主要是因為腫瘤細胞會以多種方式逃避CAR-T細胞的追殺，例如下調腫瘤細胞的CD19抗原表達或產生突變造成CD19抗原的丟失，從而導致腫瘤細胞逃逸而出現復發(fā)。針對這一CAR-T細胞治療后高復發(fā)的難題，國內外臨床都在探索新方法，目前公認比較有效的方案是CAR-T橋接異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者達到長期緩解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的難度和風險，況且很多患者由于多種原因達不到Allo-HSCT的要求。潘靜主任所在的科研團隊由我院科研院長童春容主任帶領，童主任早在2016年便意識到CD19-CAR-T細胞治療后復發(fā)的問題，把目光轉移到和CD19這個靶點相似的CD22靶點上，隨后，又針對CD22-CAR-T后復發(fā)問題繼續(xù)探索解決方案，采用CD19-和CD22-CAR-T序貫治療的策略。本次該團隊發(fā)表在Blood上的臨床研究，著眼于CD22-CAR-T復發(fā)機制的探索，為CAR-T細胞治療后通過非Allo-HSCT方法使患者獲得長期緩解、最終治愈白血病的目標開拓了一個新方向。團隊對CD22-CAR-T的復發(fā)機制進行研究后發(fā)現，第一次回輸CD22-CAR-T細胞后，會出現CD22部分下調，而復發(fā)后二次回輸CD22-CAR-T細胞時，患者仍然可以獲得CR。然而再度復發(fā)后，患者的CD22表達并未再下調，而是其體內無法檢測到CAR-T細胞以及B細胞的恢復。因此，CAR-T細胞的持續(xù)存在是患者能夠獲得持續(xù)CR的重要因素。潘靜研究團隊假設以不同抗原為靶點的第二個CAR-T產品的序貫給藥時間足夠晚但在復發(fā)的可能性之前則可能延長CAR-T細胞的持續(xù)性以改善長期預后，并對r/r B-ALL兒童患者進行了CD19-22CAR-T細胞序貫療法的I期臨床試驗 (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本試驗入選20名患兒，年齡1-16歲（中位年齡，6歲），其中14例（70%）血液學復發(fā)（HR）和6例（30%）難治性FCM-MRD+。所有患者在輸注CD19-CAR-T細胞（周期1）之前接受了淋巴消耗性化療，當外周血（周期2）中的FCM檢測不到CD19-CAR-T細胞時，隨后輸注CD22-CAR-T細胞，兩次輸注的中位間隔為1.65個月（范圍1.1至5.2個月）。CD19-CAR-T細胞輸注的中位劑量為10（3.3-42.8）x105/kg，CD22-CAR-T細胞輸注的中位劑量為10（0.25-47.4）X105/kg。兩種類型CAR-T細胞的輸注劑量之間沒有顯著差異。結果顯示1年的LFS和OS分別為79.5%和92.3%。在談到該項研究時，第一作者潘靜主任講到這項研究是全球公開發(fā)表的第一個兒童序貫CAR-T治療r/r B-ALL的文章，是基于既往CAR-T治療兒童r/r B-ALL研究的進一步深入探究。既往研究顯示中心所用的單CD19-CAR-T和CD22-CAR-T的CR率是非常高的，但是如果后續(xù)不橋接Allo-HSCT，復發(fā)仍然是面臨的一個重要問題。然而，Allo-HSCT本身具有難度和風險，很多患者由于一些原因達不到Allo-HSCT的要求。因此我們創(chuàng)新性地采用序貫兩種CAR-T治療兒童r/r B-ALL，以期改善CAR-T治療后的復發(fā)問題。同以往的研究相比，本研究的創(chuàng)新點主要在于：1.采用主動序貫方案，確定序貫治療的時機?；诒局行牡难芯繑祿紫然剌擟D19-CAR-T細胞，在CD19-CAR-T還未出現陰性丟失復發(fā)，且CRS反應基本消失的時候序貫CD22-CAR-T，此時流式檢測CAR-T細胞為陰性，但基因層面仍然能檢測到CAR-T細胞的存在，此為序貫回輸的最佳時機。該主動序貫方案盡可能地延長了患者體內CAR-T細胞的存在時間，有助于延長患者的無病生存。2.采用多靶點CAR-T治療。CD19-CAR-T或CD22-CAR-T治療均對r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點的CAR-T治療復發(fā)率仍高，很難維持長期緩解。針對白血病細胞表達多靶點的患者，多靶點CAR-T治療的效果更顯著。3.探索適合序貫治療而非必須橋接Allo-HSCT的患者群。當然，并不是所有的患者都適合序貫治療，例如，伴有高危因素如TP53突變或復雜染色體核型的患者很難通過序貫得到治愈。這也是我們未來研究的方向。我們希望通過大樣本量的研究，可以確定一些影響CAR-T預后的因素并據此可以對患者進行分層治療，篩選出序貫CAR-T治療受益的個體。潘靜主任講到，目前學術界對于CAR-T的研究趨于理性并逐漸深入。該項研究對于探索哪一部分患者最終通過CAR-T治療獲益并可達到治愈，是否所有的患者CAR-T緩解后都需要橋接Allo-HSCT具有重要的指導意義。未來，CAR-T與其它療法的聯合，分層指導下的CAR-T治療是研究重點。我院研究成果頻登國際舞臺，獲全球學術界認可我院學術堅持為患者持續(xù)創(chuàng)新，立足中國，綻放全球。在CAR-T細胞治療的發(fā)展歷程中，童春容主任和潘靜醫(yī)生團隊一直走在國際前沿，臨床及培養(yǎng)制備各團隊緊密配合，在使用CD19-22 兩種CAR-T序貫治療、經CAR-T緩解后橋接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后復發(fā)采用CD19-22 CAR-T序貫治療等方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了r/r B-ALL的預后，取得較好的臨床療效，獲得國際學術界的認可。2017年，潘靜醫(yī)生作為第一作者撰寫的CD19-CAR-T細胞治療r/r B-ALL的論文，被國際權威血液病雜志Leukemia（IF: 12.10）接收并發(fā)表，在雜志評述中提到此項研究為中國第一個公開發(fā)表的CAR-T臨床研究。2018年第23屆歐洲血液年會（EHA）上，團隊做了關于CD22-CAR-T治療的臨床數據匯報，效果明顯優(yōu)于國際上其它相關報道，并同時入選EHA官方新聞發(fā)布會，成為媒體發(fā)布會上三個講者之一，接受來自全球數十家媒體的現場采訪和獨家專訪。在CD19-和CD22-CAR-T序貫治療這一領域，團隊的成果于2018年12月在第60屆ASH會議上展示，并在2019年第45屆歐洲血液和骨髓移植學會年會 (EBMT 2019) 上從逾千份摘要中被遴選為前六名的優(yōu)秀論文摘要，劉雙又主任代表團隊在主席會場做大會發(fā)言并獲選Best of EBMT的工作。團隊張艷醫(yī)生關于r/r B-ALL經CAR-T達到CR后橋接Allo-HSCT的成果（非復發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%）被今年的EBMT選為發(fā)言并被British Journal of Haematology接受發(fā)表。2019年4月，我院團隊采用CD22-CAR-T細胞治療r/r B-ALL的臨床研究結果再次發(fā)表在國際血液學權威雜志Leukemia上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CAR-T細胞治療難治復發(fā)性B型急性淋巴細胞白血病）為題，成為全球第二、中國第一個公開發(fā)表CD22-CAR-T治療r/r B-ALL臨床研究數據的團隊。之后在2019年6月份舉行的24屆歐洲血液年會（EHA）上，潘靜醫(yī)生兩項CAR-T相關研究成果獲壁報展示。學術研究步履不停，未來，CAR-T究竟能否治愈白血??？究竟哪一部分患者最終會從CAR-T治療受益？在處理CAR-T的副作用時使用類固醇激素是否影響療效？在2019年12月即將召開的ASH會議上，我院團隊將繼續(xù)展示其系列研究結果。2019年11月22日3073
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