脊索瘤

14歲男性患者，頸椎管內(nèi)外溝通腫瘤，頸椎后凸畸形，腫瘤侵犯頸椎椎體和側(cè)塊，椎動脈及頸動脈受推擠，氣管食管被推擠在左前方。腫瘤巨大，椎管內(nèi)腫瘤明顯壓迫脊髓，手術(shù)分期進行，首先后路半椎板入路切除椎管內(nèi)腫瘤，解除脊髓壓迫，游離椎動脈；二期前路切除椎體前方腫瘤，并行椎體重建；三期后路側(cè)塊固定術(shù)，進一步加強頸椎穩(wěn)定性。術(shù)后病理經(jīng)典型脊索瘤。患者術(shù)后恢復(fù)良好，雙手精細活動改善，可以寫字。同時感謝智善公益基金會的資助。

姬濤2020年8月 骶骨脊索瘤是一種考驗外科醫(yī)生智慧和細致最為明顯的疾病，為什么這么說？由于低度惡性腫瘤的特點，經(jīng)常需要平衡切除的徹底性和功能的保留，而這一平衡點在不同疾病狀態(tài)也有著不同的定義，這種平衡需要的是外科醫(yī)生扎實的理論知識，豐富的手術(shù)經(jīng)驗和術(shù)中隨機應(yīng)變的能力；細致是指術(shù)前評估，制定手術(shù)方案以及術(shù)中操作，下面將有示例來說明細致在這種疾病治療中的重要作用。 脊索瘤是一類常見于骶尾骨的低度惡性腫瘤，不同于高度惡性腫瘤進展迅速，較早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，脊索瘤進展緩慢，一般在病程進展期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，由于其生物學(xué)特性，往往在癥狀不明顯時難以發(fā)現(xiàn)，偶有因為查體或進行其它檢查時發(fā)現(xiàn)；當患者癥狀明顯時，腫瘤往往生長較大，擠壓周圍結(jié)構(gòu)。脊索瘤好發(fā)于顱底、高位頸椎和骶骨，對于骶骨脊索瘤，由于骶骨周圍血管神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)多，腫瘤導(dǎo)致的功能丟失明顯。在治療上，由于對放化療不敏感，目前仍以外科手術(shù)為主，對一些情況可考慮放療，但治療應(yīng)謹慎。在詳細介紹骶骨脊索瘤疾病之前，我們先看下骶骨解剖結(jié)構(gòu)特點，這樣有一個直觀印象，以便更好理解治療上的難點和治療特點。下圖為骶骨周圍解剖結(jié)構(gòu)，可見神經(jīng)（黃色），動脈（紅色）和靜脈（藍色）在骶骨周圍形成叢狀，并且骶骨自身骨性結(jié)構(gòu)內(nèi)既有大量骶神經(jīng)，骶神經(jīng)是控制大小便主要的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。上圖為骶骨周圍神經(jīng)、血管解剖結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)給手術(shù)治療帶來的挑戰(zhàn)在于出血風(fēng)險和功能丟失 上述解剖結(jié)構(gòu)可見如果腫瘤累及骶骨將導(dǎo)致相應(yīng)功能丟失，最為主要的就是二便功能，骶骨包含的骶神經(jīng)共有5對，分別為骶1-5神經(jīng)根，筆者曾對百余例病例回顧，通過分析明確了每根神經(jīng)在二便功能方面所占有的大概比例，也就是說如果術(shù)前預(yù)計切除哪幾根神經(jīng)，那么將整體上將損失二便功能的程度。上圖為不同骶神經(jīng)根在二便功能中占有的功能比例，可以預(yù)測術(shù)后功能整體的保留或丟失程度 脊索瘤每年每百萬人中有8例，占原發(fā)性骨惡性腫瘤的1-4％。主要表現(xiàn)為局部破壞和轉(zhuǎn)移潛，中位生存期為10年。盡管治療存在巨大挑戰(zhàn)，但分子生物學(xué)，遺傳學(xué)和立體定向放療的進展已增進我們對這種疾病發(fā)病機理的了解，并且可以實施更好的治療。 簡要介紹 脊索瘤是由胚胎發(fā)育中殘余脊索組織產(chǎn)生的，常見于中軸骨（脊柱），從顱骨蝶鞍到骶骨。美國流行病學(xué)及預(yù)后數(shù)據(jù)庫SEER顯示按發(fā)病部位：顱底（32％），脊柱（32.8％）和骶骨（ 29％）。發(fā)病率男女比例為3：2，診斷中位年齡為50歲，文獻中記錄的發(fā)病年齡最小為3-5歲之間，最大為95歲。術(shù)前影像學(xué)檢查十分重要，特別是核磁共振檢查，不僅對診斷重要，在術(shù)前計劃中更為重要。 脊索和脊索瘤之間的關(guān)系最初是由德國解剖學(xué)家約翰內(nèi)斯·彼得·穆勒（Johannes Peter Muller）于1858年提出的。他的推論基于脊索瘤往往在已知存在脊索的殘余地區(qū)發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)系的最有力證據(jù)是遺傳學(xué)的，并且與Brachyury致癌基因有關(guān)。該癌基因位于染色體6q27上，是參與脊索組織分化的T盒轉(zhuǎn)錄因子。 Vujovic等發(fā)現(xiàn)Brachyury在其系列的所有53例脊索瘤中均表達，并將其描述為該疾病的特征標記。Brachyury也已被確定為遺傳性脊索瘤家族的易感基因。Brachyury表達可能也對預(yù)后有影響，因為Brachyury蛋白表達水平較高的患者無進展生存期可能較短。脊索瘤也存在一些其它突變，通過104例散發(fā)性脊索瘤的測序分析發(fā)現(xiàn)16％的病例中有PI3K信號通路突變，而在17％的病例中存在負責染色質(zhì)重塑的基因突變。這些突變與腫瘤驅(qū)動突變有關(guān)。但目前尚不清楚的意義是溶酶體運輸調(diào)節(jié)蛋白LYST中有突變的現(xiàn)象存在于10％的樣品中。盡管這可能代表脊索瘤形成的新型致癌基因，但仍需進一步研究。另一方面，在幾乎一半的樣本中沒有發(fā)現(xiàn)任何合理的基因突變。鑒于這些最新發(fā)現(xiàn)，已推測基因外異常導(dǎo)致該病的可能性，盡管在對這些腫瘤的分子研究上已取得明顯進展，但仍需要進一步評估，包括對表觀遺傳和其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制的關(guān)注。這些腫瘤分子生物學(xué)研究對化療、放療甚至手術(shù)都具有重要意義. 治療現(xiàn)狀 外科治療 由于脊索瘤進展緩慢，其對常規(guī)細胞毒性化療（即常說的化療）有效率較低。對于脊索瘤而言，現(xiàn)有的治療方法仍是以手術(shù)切除為主，手術(shù)目標應(yīng)是徹底切除腫瘤。盡管都進行了所謂的完整切除，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍高，這主要是由于脊索瘤的局部侵襲特性，經(jīng)常有小的病灶侵犯周圍組織，形成周邊的病灶，有時在術(shù)前核磁檢查上可以見到，但在切除過程中容易遺漏，進而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。也別是在梨狀肌，臀肌等部位，術(shù)前應(yīng)進行仔細評估，明確病變位置和范圍，術(shù)中嚴格執(zhí)行術(shù)前計劃制定的外科邊界范圍。上圖為一例骶骨脊索瘤病例，可見瘤體周邊“小亮點”（紅色箭頭），這些即為腫瘤浸潤性的表現(xiàn)，也是這些腫瘤組織導(dǎo)致術(shù)后高復(fù)發(fā)率，右圖為切除標本，可見腫瘤周邊有約2cm正常肌肉組織，并且藍色箭頭指示的即為術(shù)前影像學(xué)顯示的浸潤病灶。 基于這種生物行為學(xué)，脊索瘤應(yīng)視為可轉(zhuǎn)移的局部惡性腫瘤。目前已發(fā)表的論文均顯示完整切除的重要性，但這種完整切除是基于真正的“完整”切除，包括詳細的術(shù)前核磁評估，術(shù)中實施。完整切除具有生存優(yōu)勢。因此，外科技術(shù)在切除的徹底性方面顯得十分重要，但即使外科技術(shù)做到極致，仍有復(fù)發(fā)的可能性。對于反復(fù)復(fù)發(fā)或巨大瘤體患者，在沒有徹底切除機會時，應(yīng)考慮減瘤或輔助放療等方法用來控制腫瘤局部不進站。按治療目標先后次序依次為：以治愈為目的的徹底切除；以控制腫瘤進展的相對姑息性切除；以緩解癥狀為主的姑息切除。在治療前一定要明確具體病例的治療目標，這樣才能更好地進行治療方案的制定及具體技術(shù)實施。 放療 輔助放療目前應(yīng)用逐年增多，尤其是在傳統(tǒng)的放療之外，質(zhì)子或重離子（碳離子療法的）的可行性和效果逐漸提高。放療治療脊索瘤最初受到生物有效最大劑量限制，即70 Gy的范圍內(nèi)，在這個劑量下存在嚴重損害周圍重要解剖結(jié)構(gòu)的風(fēng)險，所以劑量無法進一步加大，所以效果一直不夠理想。但隨著光子、質(zhì)子重離子等高能離子應(yīng)用于放療中，該技術(shù)優(yōu)勢逐漸明顯，相對于傳統(tǒng)放療更有利，但對于較大，病變范圍廣泛的病例依舊不能很好地解決。文獻報告的并發(fā)癥發(fā)生率仍高達20％。 碳離子放療目前應(yīng)用逐漸增多，盡管與質(zhì)子治療相比，其臨床經(jīng)驗仍然有限，但較重的碳原子理論上可以帶來更多的治療優(yōu)勢，可以更有效地將能量作用到目標組織，同時對周圍結(jié)構(gòu)的損傷也更少。盡管有這些理論上的優(yōu)勢，但目前臨床經(jīng)驗尚未明確兩種放療之間的差異。目前回顧性研究表明質(zhì)子和重離子之間有相似的治療效果（局部控制率）和并發(fā)癥發(fā)生率。 治療進展 盡管采取了積極的外科手術(shù)治療和輔助放療，但復(fù)發(fā)率仍較高，一些研究報道的復(fù)發(fā)率達50％以上，其中許多病例發(fā)生于腫瘤進展期，即在初次干預(yù)后超過5年并出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，盡管最近的一些立體定向放射技術(shù)成功達到了5年局部無復(fù)發(fā)生存率80％，但仍需進一步確定。即使在達到完整切除的情況下也是如此。 2017年，Chordoma全球共識小組發(fā)布了一份聲明，闡述了局部區(qū)域復(fù)發(fā)的治療方法。外科手術(shù)和立體定向放療是目前標準方案，但最終的解決希望在于靶向分子治療。盡管尚未進行更大規(guī)模的有效性研究，但已有早期數(shù)據(jù)提示了這些療法的作用。脊索瘤基金會（Chordoma Foundation）在其網(wǎng)站上提供了不斷更新的臨床試驗列表。大家可以訪問https://www.chordomafoundation.org/獲得最新最全的脊索瘤診治進展信息。 通過基于載體的疫苗，Brachyury被認為脊索瘤形成的驅(qū)動者。這些疫苗的臨床前和I期試驗已證明具有在可接受的副作用下促進Brachyury特異性T細胞活化的潛在能力。上皮生長因子受體（EGFRs）和血小板衍生的生長因子受體（PDGFRs）的細胞信號分子也是潛在的靶標。對于EGFR，使用已建立的脊索瘤細胞系進行體外研究以及患者來源的異種移植物均表現(xiàn)出與分子抑制劑的生物學(xué)功效。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了對患有晚期疾病的患者進行EFGR抑制劑拉帕替尼的II期研究。盡管效果僅中等，但三分之一的試驗患者在治療過程中顯示出部分反應(yīng)，EGFR仍然是潛在的治療靶標。同樣，在脊索瘤患者隊列中也發(fā)現(xiàn)了PDGFR表達，導(dǎo)致了伊馬替尼的II期臨床試驗。免疫治療已逐漸成為脊索瘤治療的方法。這些藥物在治療其他惡性腫瘤方面已顯示出明顯的效果。程序性細胞死亡配體1（PD-L1）是免疫檢查點的靶標之一，并具有FDA批準的單克隆抗體抑制劑nivolumab。 復(fù)發(fā)脊索瘤治療 對于復(fù)發(fā)脊索瘤的治療較為復(fù)雜，最主要的是要根據(jù)具體病情制定治療目標，即明確治愈、維持、姑息不同的治療目標，并根據(jù)制定的目標進行具體治療方式的選擇，并實施。特別是對于復(fù)發(fā)病灶首要評估治愈的可能性（或者說完整切除，達到R0切除的機會），而且要考慮到功能丟失和治療受益。對于姑息性治療，要充分考慮放療等方法的優(yōu)勢，最大限度發(fā)揮不同治療方法的最大優(yōu)勢，以最小的功能丟失獲得最佳的治療效果。即在手術(shù)和放療之間找到合理的比例組合，進行治療方案的最優(yōu)設(shè)計，獲得理想的治療效果。 上圖為治療策略，即以“治愈”、“局部控制”為治療目標不同的治療策略如需了解具體診治建議，可門診就診了解相關(guān)情況。門診時間為周一上午。

脊索瘤是低度惡性腫瘤，由胚胎殘留的脊索組織發(fā)展而成。1894年被Ribbert命名。 (一）臨床表現(xiàn) 脊索瘤少見，占原發(fā)惡性骨腫瘤的1%~4%,男性多見。腫瘤好發(fā)于脊椎兩端，即顱底與骶椎，前者為35%,后者為50%,其他椎骨為15%。發(fā)生在縱軸骨以外者罕見，如椎骨橫突、鼻竇骨等。脊索瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的有肺部、眼險及陰莖等。 脊索瘤多見于40~60歲的中、老年人，偶見于兒童和青年。 臨床癥狀取決于腫瘤發(fā)生的部位，枕、蝶部腫瘤可產(chǎn)生頭痛、腦神經(jīng)受壓癥狀（視神經(jīng)最多見）,破壞垂體可有垂體功能障礙，向側(cè)方或向下方突出可在鼻咽部形成腫塊有堵塞鼻腔，出現(xiàn)膿血性分泌物。骶部腫瘤壓迫癥狀出現(xiàn)較晚，典型癥狀是慢性腰腿疼，持續(xù)性夜間加重，病史可長達0.5~1年。緩慢生長的腫瘤包塊多數(shù)向前方膨脹生長，臨床不易發(fā)現(xiàn)，只有在晚期，當腫瘤向后破入臀肌、骶棘肌或皮下才被發(fā)現(xiàn)，下腹部也可觸及腫塊。腫塊向前擠壓盆腔臟器，產(chǎn)生機械性梗阻，引起小便障礙和大便秘結(jié)。由于很少破壞骶神經(jīng)根而無大小便控制和足踝運動障礙。部分病人可出現(xiàn)直腸刺激癥狀如排便習(xí)慣的改變，里急后重感等。肛門指診是早期發(fā)現(xiàn)骶骨腫瘤的常規(guī)檢查，尤其是久治不愈的慢性下腹疼痛病人，懷疑有di骨腫瘤時，肛門指診尤為重要。 (二）影像學(xué)特點 脊索瘤X線片表現(xiàn)為溶骨性破壞，好發(fā)于下部骶骨或全骶骨，前后位片在骶骨中央，側(cè)位片在前方，偏心位生長者少見。幾個椎體的破壞連成一體，向前膨脹生長的腫塊可推移盆腔臟器壓迫直腸和膀胱；向兩側(cè)擴展延伸可侵及骶髂關(guān)節(jié)，向上侵犯腰椎者并不多見。 骶骨脊索瘤的骨掃描檢查常為密度減低或冷結(jié)節(jié)。檢查時要除外重疊的膀胱陰影，為此檢查前應(yīng)使膀胱排空或做側(cè)位掃描。 CT可清晰顯示脊索瘤骨破壞和軟組織陰影與馬尾神經(jīng)、大血管及周圍組織的關(guān)系，注射造影劑可增強CT影像的清晰度。據(jù)文獻報道，脊索瘤的囊性變可在CT中有斑點狀和低密度區(qū)表現(xiàn)。 血管造影對頸椎脊索瘤的診斷有幫助。 脊髓造影可顯示腫瘤在硬膜外擴展，在椎管內(nèi)的生長可超越骨質(zhì)破壞范圍。對手術(shù)方案的制定有幫助?，F(xiàn)已逐漸被核磁共振替代。 (三）病理變化 1.肉眼所見腫瘤在骨內(nèi)是膨脹性生長，界限較清楚，腫瘤結(jié)節(jié)狀，灰色，藍白色，半透明，有光澤。腫瘤剖面質(zhì)軟，易碎，膠凍狀或黏液樣，常伴有出血、壞死及囊性變。 2.光鏡所見腫瘤組織是分葉狀，由星形細胞、液滴狀細胞組成。腫瘤細胞排列成條索狀、梁狀、鋪磚狀或散在。星形細胞一般在小葉邊緣，較小，呈星形、梭形，細胞中無明顯液泡，胞質(zhì)嗜酸性，細胞核一般為圓形，細胞周圍有突起。液滴狀細胞靠近小葉中心，呈圓形，細胞中有多量液泡，有時液泡將細胞核擠壓在邊緣，形似印戒細胞。當細胞中液泡過分脹大時，將細胞脹破，液泡內(nèi)物質(zhì)溢出至細胞外，經(jīng)PAS染色證明，外溢的細胞內(nèi)物質(zhì)為黏液。脊索瘤大部分星形細胞分化較好，其形態(tài)如上所述。當腫瘤細胞分化差時其瘤細胞有明顯異形性，即瘤細胞大、多形性、細胞核染色深、雙核或異形核，并可見較多病理核分裂相，多數(shù)脊索瘤切片都有出血、壞死，細胞間質(zhì)中有時有淋巴細胞和漿細胞浸潤，有些區(qū)域細胞圓形，鋪磚樣，胞質(zhì)空泡樣，細胞間大量黏液，酷似軟骨。腫瘤含豐富血管，腫瘤細胞圍繞血管排列成同心圓形。 3.電鏡所見脊索瘤由特征性星形細胞、液滴細胞及兩者之間各種移形細胞組成。星形細胞呈星形，胞核分葉狀或鋸齒狀，有時可見雙核或多核，核仁1~2個，可見核仁絲及顆粒，常見核仁邊集。胞質(zhì)內(nèi)以有大量線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)復(fù)合結(jié)構(gòu)為其特征，線粒體輕度膨脹，多層粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)圍繞在線粒體周圍，部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹。胞質(zhì)中有粗大的糖原顆粒。星形細胞因有大量線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、糖原顆粒、溶酶體，致使整個細胞電子密度高。液滴細胞體積大內(nèi)有大量黏液，有的細胞充滿液泡以致細胞器不可見，液泡由小到大，并有融合現(xiàn)象，過大的液泡破裂，黏液樣物進入細胞間質(zhì)。少量的線粒體及溶酶體，偶見高爾基復(fù)合體。兩種細胞間可見移行細胞，它們有的形似星形細胞，但胞質(zhì)內(nèi)已出現(xiàn)液滴，有的形似液滴細胞，但胞質(zhì)內(nèi)仍存在較多的線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器。 (四）診斷與鑒別診斷 骶骨脊索瘤的診斷并不困難，40~60歲的男性病人，慢性腰腿疼，持續(xù)性夜間加重，病更可長達0.5~1年，肛門指診常在骶骨前方觸及腫塊，X線片為溶骨性破壞，位于骶骨中央和骶骨前部。 骨巨細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤和脊索瘤都是發(fā)生在骶骨的常見腫瘤。它們有相同的臨床癥狀，X線片同是溶骨性破壞，彼此容易混消，需要鑒別，但前兩者多為20~40歲的青壯年，骨巨細胞瘤病變部位有明顯的偏心性；神經(jīng)纖維瘤的破壞圍繞神經(jīng)孔，使之變大、消失，病變周圍有硬化骨。其他少見的良性腫瘤，由于癥狀輕微，X線片有各自的影像學(xué)特征，容易鑒別。更少見的骶骨高惡性腫瘤具有病史短，疼痛劇烈，影響睡眠，臥位不起呈強迫體位，病人很快出現(xiàn)精神不振、體重下降、消瘦、貧血和發(fā)燒。X線片腫瘤破壞發(fā)展較快，呈溶骨性或成骨性或混合性，很少有膨脹。參照X線片和CT,選擇合適的部位進行穿刺病理活檢。通常用的穿刺點在后部正中骨質(zhì)破壞嚴重的部位，陽性率可高達90%,因此術(shù)前獲得病理組織學(xué)診斷并不困難。 (五）治療 近年來隨著外科技術(shù)的進步、提高，對骶骨脊索瘤已能成功的進行手術(shù)切除、多數(shù)病人能獲得治愈，因此骶骨脊索瘤的治療中外科切除是主要的治療方法。按照Enneking外科分期，骶骨脊索瘤多數(shù)屬IB,手術(shù)在骶骨腫瘤的側(cè)面、背面和下面的正常組織中進行剝離顯露，在前面行間隙分離，并用紗布填塞止血和隔離，以保護正常組織在切除腫瘤時少受污染，分塊切除腫瘤，從腫瘤中游離骶神經(jīng)，對腫瘤上方骨殼進行搔刮，術(shù)后復(fù)發(fā)明顯減少。 保留S1、2神經(jīng)，有50%病人出現(xiàn)大小便失禁（enneking),筆者的經(jīng)驗是保留S1、2、3神經(jīng)有90%以上的病人獲得正常大小便功能和雙下肢功能。S4、5神經(jīng)喪失會引起會陰部暫時性感覺障礙，部分男性病人有暫時的性功能障礙。一側(cè)有S1、2、3神經(jīng)損害，術(shù)后出現(xiàn)的大小便功能障礙在2~4個月后恢復(fù)。 骶骨腫瘤血運極豐富，外科切除因手術(shù)大、顯露難、出血多、危險性大、并發(fā)癥多、病死率高，過去常被視為禁區(qū)。近年來在不斷探索中認識到骶骨腫瘤全切術(shù)是一個搶救性手術(shù)，必須有充分準備才能進行。 在過去骶骨腫瘤不能手術(shù)切除的年代放療有止痛、控制腫瘤發(fā)展的作用。術(shù)后小劑量放療對殺滅殘存瘤細胞是有用的。

最近很多公司已經(jīng)開始陸陸續(xù)續(xù)返工疫情仍在蔓延，風(fēng)波尚未平息大批人口的聚集、流動，存在著較大的風(fēng)險隱患上班途中一定要做好個人防護戴口罩，勤洗手，多消毒希望每一個返工的朋友都能夠平安下面許加軍教授繼續(xù)在線給朋友們科普一下神經(jīng)外科方面的醫(yī)學(xué)知識今天就聊一聊腦脊索瘤首先我們看一個病例患者：女，32歲，左側(cè)肢體乏力半年，加重2月，伴雙眼視物模糊。影像表現(xiàn)顱底斜坡見巨大腫物，內(nèi)部信號不均，T1WI呈等信號，內(nèi)見散在條片狀高信號，T2WI呈混雜高低信號，腫物輪廓可辨，增強后呈不均勻強化，斜坡僅見小部分殘留，腫物侵及至篩竇，占據(jù)蝶竇、鞍內(nèi)、鞍上，垂體不可辨，腦干及小腦受壓后移。診斷：脊索瘤（手術(shù)病理證實）。脊索瘤概述脊索瘤是一種生長緩慢,有潛在轉(zhuǎn)移性和較強局部侵襲性的惡性腫瘤,常因手術(shù)切除不徹底而致術(shù)后復(fù)發(fā),嚴重者引起死亡。脊索瘤因來源于脊索組織而幾乎均位于中軸骨,其中以顱底部(25%～35%)和骶尾部(50%～60%)最為好發(fā),多數(shù)病變位于中線區(qū)域。脊索瘤主要由空泡化的液滴狀細胞和粘液基質(zhì)組成,在不同的病變中兩者的比例變化較大,多數(shù)腫瘤還伴有軟骨組織和鈣化灶。脊索瘤主要特點疼痛為最早癥狀，多系由腫瘤擴大侵犯或壓迫鄰近重要組織或器官所引起。位于骶尾部的腫瘤常引起尾部疼痛，隨后局部出現(xiàn)腫塊，并逐漸長大，從皮下隆起，也可向盆腔內(nèi)發(fā)展，壓迫膀胱和直腸，引起尿失禁，便秘，坐骨神經(jīng)痛等癥狀。位于蝶枕部的腫瘤可壓迫視神經(jīng)及其他腦神經(jīng)，腦垂體、腦干等，在后期并可引起顱內(nèi)高壓。在椎管周圍有脊髓受壓者，可引起根性疼痛、截癱、大小便失禁等。鑒別診斷 01與溶骨性轉(zhuǎn)移瘤鑒別脊索瘤,尤其是溶骨性脊索瘤需與溶骨性轉(zhuǎn)移瘤鑒別,主要鑒別點:①脊索瘤主要發(fā)生于骶骨和顱底,因此脊索瘤引起的溶骨性破壞多局限于骶骨或顱底,而溶骨性轉(zhuǎn)移瘤常常引起多個骨或多個或單個椎體和附件呈溶骨性破壞。②脊索瘤的破壞區(qū)多伴散在斑點狀或粗細不均的骨嵴,可溶骨性轉(zhuǎn)移瘤破壞區(qū)無上述征像。脊索瘤破壞的邊緣可部分硬化或部分不規(guī)則模糊,而溶骨性轉(zhuǎn)移瘤邊緣無硬化。02與巨細胞鑒別:脊索瘤有一定的發(fā)生部位,特別是骶骨呈膨脹性破壞的脊索瘤需與巨細胞瘤區(qū)別,前者一般以骶骨為中心向兩側(cè)膨脹性破壞,而后者多偏離骶骨中心膨脹性生長,特別是盆腔器官受壓不及脊索瘤明顯。文獻報道脊索瘤雖可呈膨脹性生長,但其骨性包殼不完整,骨破壞區(qū)與正常骨質(zhì)分界不清,而巨細胞骶骨膨大顯著,但輪廓尚在,腫瘤呈分房狀、肥皂泡樣改變,無散在鈣化,腫瘤雖可推壓直腸,但直腸與骶骨間并無真正的腫塊存在。03與顱咽管瘤鑒別脊索瘤的鈣化類似于少數(shù)顱咽管瘤的鈣化,其形態(tài)亦表現(xiàn)為不完整,但通常脊索瘤引起的鄰近骨質(zhì)破壞比顱咽管瘤明顯;另外,顱咽管瘤多表現(xiàn)為囊性低密度影,邊緣清楚,伴蛋殼或環(huán)狀鈣化。脊索瘤的主要治療1.手術(shù)：首選擴大或完整切除。2.切緣陽性或術(shù)后殘留者行術(shù)后放療。放療靶區(qū)：脊索瘤為低度惡性腫瘤，CTV應(yīng)根據(jù)臨床檢查和影像學(xué)由GTV外放0~10mm或術(shù)后瘤床。放療劑量：66~78Gy,2Gy/f放療技術(shù)：調(diào)強放療、分次立體定向、質(zhì)子治療。許加軍教授認為脊索瘤現(xiàn)在沒有一個治療手段是終結(jié)性的治療方案，都需要綜合治療。能夠做手術(shù)，首選還是手術(shù)。手術(shù)完成之后再考慮可能的放療方法?，F(xiàn)在放療方法很多，比如質(zhì)子、射波刀、伽馬刀這些都可以做。首選是手術(shù)，但不代表手術(shù)后不復(fù)發(fā)。脊索瘤未來的治療應(yīng)該是多元化的，一個靶點就解決是很難的。作為山東省神經(jīng)腫瘤專業(yè)的骨干專家，每年完成神經(jīng)腫瘤手術(shù)數(shù)百例，歡迎患者及家屬前來咨詢和就診，為您解除病痛和提供正規(guī)的治療?。∪绻懈嚓P(guān)于神經(jīng)外科的問題要咨詢，歡迎通過好大夫網(wǎng)站留言咨詢。

一、Brachyury基因靶向藥物 1990年Herrmann等首先克隆出了小鼠胚胎脊索中特異性表達的T-box轉(zhuǎn)錄因子，即Brachyury。Brachyury基因定位于6q27染色體，在胚胎早期脊索和脊索來源的組織細胞瘤中特異性表達。該基因可誘導(dǎo)腫瘤細胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使其增殖能力及侵襲性增加。此外，EMT可能與脊索瘤對放、化療不敏感有關(guān)。Vujovic等運用多克隆抗體分析了53例脊索瘤標本及300例其他腫瘤標本，發(fā)現(xiàn)在脊索瘤標本中Brachyury蛋白的陽性率為100%，而在非脊索來源的腫瘤中未檢測到Brachyury蛋白，提示Brachyury蛋白是脊索瘤的重要標志物。 Yang等的一項研究發(fā)現(xiàn)，家族性脊索瘤患者的6q27染色體存在Brachyury基因全長序列重復(fù)插入，提示在家族性脊索瘤患者的發(fā)病過程中，Brachyury基因過多表達的原因可能為基因倍增。另一項針對散發(fā)脊索瘤患者的研究中，僅6.8%的脊索瘤患者可見Brachyury基因的倍增，而80%的病例存在PTEN基因的缺失，30%存在單獨的CDKN2A基因缺失或者CDKN2A/CDKN2B聯(lián)合基因缺失。在散發(fā)性脊索瘤患者中抑癌基因PTEN、CDKN2A、CDKN2B的缺失與Braehyury基因表達的關(guān)系尚需進一步研究。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤（如脊索瘤、肺癌、乳腺癌）細胞表面均有Brachyury蛋白表達，可作為免疫治療的靶點。 Hamilton等只將表達Brachyury基因的酵母菌制成疫苗（GI一6301），經(jīng)人樹突狀細胞呈遞抗原后，可特異性刺激CD4+、CD8+T細胞的增殖，對表達Brachyury基因的腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用，該疫苗對脊索瘤的療效評估正在I期臨床試驗階段。 二、受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信號通路 靶向藥物RTK是一種特殊的跨膜蛋白酪氨酸激酶，大多為單鏈多肽，未結(jié)合配體時以單體形式存在，沒有活性。常見的RTK有血小板源生長因子受體（platelet.derived growth factor receptor，PDGFR）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等。 當配體如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板源生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等與RTK結(jié)合后，受體激酶活性被激活，下游信號分子依次被激活，從而調(diào)控細胞的增殖、分化、生長與凋亡。在脊索瘤中，RTK信號通路被不同程度地過度激活，應(yīng)用其抑制劑可以抑制腫瘤生長，甚至使腫瘤體積縮小。 1.EGFR抑制劑：69%的脊索瘤標本中有EGFR表達，40%存在EGFR基囚的擴增。EGFR抑制劑主要包括吉非替尼、埃羅替尼、西妥昔單抗。Lind6n等報道了1例頸2水平的脊索瘤患者，應(yīng)用吉非替尼和西妥昔單抗治療4個月后，患者肌力改善，腫瘤體積減小。Launay等報道了1例骶骨脊索瘤患者，該患者對伊馬替尼耐藥，換用埃羅替尼后，12個月腫瘤體積無進展。然而，目前關(guān)于EGFR抑制劑療效的報道均為個案報道，缺少高質(zhì)量大樣本的臨床研究。 2.PDGFR抑制劑：PDGFR是在脊索瘤細胞上表達的另一種RTK，可以通過P13K/AKT，RAS/ERK以及STAT通路促進脊索瘤細胞生長，應(yīng)用其抑制劑可以抑制腫瘤的生長。常用的PDGFR抑制劑包括伊馬替尼、舒尼替尼。Casali等對6例PDGFR.B陽性的脊索瘤患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d治療，并進行為期1年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均有不同程度的改善，早期正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)檢查顯示腫瘤糖攝取明顯降低，中期CT檢查顯示腫瘤密度降低，MRI顯示腫瘤信號升高，后期可見腫瘤體積的縮小。此外，6例患者在治療過程中并未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。一項Ⅱ期臨床試驗應(yīng)用伊馬替尼治療56例PDGFR-B陽性的脊索瘤患者，結(jié)果表明，64%的患者臨床獲益，70%的患者腫瘤無進展。 3.哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）抑制劑：RTK的激活會引起下游MAPK或P13K/AKT通路的激活，進而激活mTOR及其效應(yīng)分子，MAPK和P13K/AKT通路在脊索瘤中均存在異常表達，提示mTOR抑制劑在脊索瘤的治療中可能有一定的效果。目前臨床前試驗應(yīng)用的抑制劑主要為mTORCl抑制劑雷帕霉素、mTOR抑制劑（MLN0128）以及多靶點P13K/AKT/mTOR通路抑制劑。 前期研究均顯示，這些抑制劑能使脊索瘤細胞株增殖降低、凋亡增加。Stacchiotti等舊引應(yīng)用雷帕霉素和伊馬替尼治療10例對伊馬替尼耐藥的脊索瘤患者，3個月后7例可見腫瘤縮小，1例腫瘤無進展。 4.JAK/STAT信號通路抑制劑：JAK/STAT信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條細胞因子參與的信號通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過程。JAK/STAT信號通路受體不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點。受體與配體相結(jié)合后，與受體相結(jié)合的JAK被活化，進而磷酸化STAT蛋白，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。STAT3的激活不僅與腫瘤的增殖能力有關(guān)，也可能與脊索瘤對放療、化療不敏感有關(guān)。 Yang等對13例脊索瘤標本進行研究，發(fā)現(xiàn)總STAT3及磷酸化的STAT3表達均升高，應(yīng)用CDDO-Me（STAT3抑制劑）處理脊索瘤細胞株GH8、GB60以及U-CHl后，STAT3、pStat3的表達被抑制。目前關(guān)于CDDO-Me在血液病及多種實體腫瘤中療效的研究已進入I期或Ⅱ期臨床試驗，但尚未見到其應(yīng)用于脊索瘤治療的報道。 5.c-Met抑制劑：肝細胞生長因子受體（c-Met）主要在胚胎生成過程中被激活，正常成人細胞中呈低水平表達，腫瘤細胞可以通過釋放白細胞介素（IL）-1、成纖維細胞生長因子2（fibrohlast growth factor 2，F(xiàn)GF2）、PDGF等刺激鄰近成纖維細胞分泌肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），從而使c-Met過度表達，降低腫瘤細胞的黏附性，促進細胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移、新生血管形成。 多項研究發(fā)現(xiàn)，c-Mct基因在脊索瘤中的表達率高達70%～100%。Akhavan-Sigari等研究了145例脊索瘤標本，均可見c-Met基因的表達，免疫組化呈中度至高度陽性。c-Met抑制劑（tivanatinib，ARQl97）在非小細胞肺癌中的應(yīng)用已進入Ⅲ期臨床試驗，與埃羅替尼聯(lián)用可以明顯延長患者的無進展牛存期。然而，c-Met抑制劑對于脊索瘤的療效目前尚未見報道。 三、藥物的聯(lián)合應(yīng)用 脊索瘤細胞中可能有多個RTK被激活，如應(yīng)用單一RTK抑制劑其療效可能并不理想。除了應(yīng)用下游共同信號通路的抑制劑外，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同靶點的藥物亦可提高療效。Stacchiotti等對10例伊馬替尼耐藥的患者應(yīng)用雷帕霉素（2 mg/d）和甲磺酸伊馬替尼（400 mg/a）的治療方案，結(jié)果89%的患者腫瘤發(fā)展得到控制。Weinberger等的研究顯示，在脊索瘤組織中EGFR與c-Met的高表達有明顯的相關(guān)性，提示兩種受體抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可能達到更理想的療效。

每天早上開車來上班，一路向西，臨近香山，一片紅色映入眼簾，紅葉招展，深秋已至，蕭瑟處，滿地盡帶黃金甲。季節(jié)的變換，不僅帶來了深秋的風(fēng)景，也帶來了深秋的頑疾——感冒鼻塞。一般人感冒鼻塞一兩周就能好，如果是過敏性鼻炎，最長不超過一冬天也好利落了。但是你見過鼻塞兩年還沒好的嗎？今天門診就遇到這樣一位女士。四、五年前，30多歲的小芳出現(xiàn)視物模糊，到當?shù)匮劭凭驮\，并沒有查出明顯的病變，家里人說你這不是老花眼了吧，小芳想我還不到40歲，怎么就老花眼了呢？但是眼睛確實越來越模糊。兩年前有一天小芳突然感到鼻塞，起初以為是感冒了，吃了藥也不見好，說話聲音囔囔的；一度以為是過敏性鼻炎，按照這個治療也不見好。這遷延不愈的鼻塞一直持續(xù)到現(xiàn)在，足足兩年多。半個月前，小芳突然出現(xiàn)頭疼，當?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生建議做個頭顱核磁檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蝶竇、篩竇、鞍區(qū)巨大占位，初步診斷為脊索瘤，建議到上級醫(yī)院進一步就診。小芳來到我的門診，我仔細檢查看核磁檢查后，認為垂體瘤的可能性更大，可以經(jīng)蝶手術(shù)。小芳今已入院。病例提示1，小芳的鼻塞并不是因為感冒、過敏引起的，也就是說并非由于粘膜水腫導(dǎo)致的鼻塞，而是由于鼻后部長了腫瘤而導(dǎo)致的鼻塞。這種占位引起的鼻塞，普通藥物治療無效。所以經(jīng)久不愈的鼻塞癥狀要引起注意，這可能是大腦發(fā)出的預(yù)警信號，需要做頭部CT或核磁的檢查。2，鞍區(qū)腫物由于壓迫視神經(jīng)，可能導(dǎo)致視物模糊這種癥狀。休息后不能緩解，或者是進行性加重的視物模糊，除了到眼科檢查，也應(yīng)該做頭部CT或核磁檢查，以除外鞍區(qū)占位。