結(jié)節(jié)性硬化癥

在我們的生活中，有一種較為罕見(jiàn)的遺傳病——結(jié)節(jié)性硬化癥。也許您對(duì)這個(gè)名字感到陌生，但它卻對(duì)患者的生活產(chǎn)生了不小的影響。今天，就讓我們一起來(lái)了解一下結(jié)節(jié)性硬化癥。結(jié)節(jié)性硬化癥，也被稱為結(jié)節(jié)性硬化癥綜合征（TSC），是一種會(huì)導(dǎo)致身體許多部位出現(xiàn)非癌性腫瘤的疾病。這些腫瘤雖然不是癌癥，但卻會(huì)因?yàn)槠渖L(zhǎng)的位置和大小，給患者帶來(lái)各種各樣的癥狀。這種疾病通常在嬰兒期或兒童期被發(fā)現(xiàn)，但有時(shí)癥狀可能非常輕微，以至于到成年才被診斷出來(lái)，甚至可能一直未被發(fā)現(xiàn)。而且，結(jié)節(jié)性硬化癥的病情發(fā)展和嚴(yán)重程度難以預(yù)測(cè)，有時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。那么，結(jié)節(jié)性硬化癥是怎么引起的呢？它是由TSC1或TSC2基因變異（也稱為突變）導(dǎo)致的遺傳性疾病。這些基因本來(lái)的作用是防止細(xì)胞過(guò)快或以失控的方式生長(zhǎng)，一旦它們發(fā)生變異，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和分裂，從而在全身出現(xiàn)多個(gè)非癌性腫瘤。結(jié)節(jié)性硬化癥的風(fēng)險(xiǎn)因素主要有兩種。約三分之二的患者是由于隨機(jī)的細(xì)胞分裂錯(cuò)誤，導(dǎo)致TSC1或TSC2基因出現(xiàn)新的突變，這類患者大多沒(méi)有家族病史。而約三分之一的患者則是從患病父母一方遺傳了突變的TSC1或TSC2基因。如果患有結(jié)節(jié)性硬化癥，將突變基因遺傳給親生子女的幾率高達(dá)50%，不過(guò)病情的嚴(yán)重程度可能會(huì)有所不同。結(jié)節(jié)性硬化癥的癥狀多種多樣，這是因?yàn)榉前┬阅[瘤可以在身體的多個(gè)部位生長(zhǎng)。比如，在皮膚方面，可能會(huì)出現(xiàn)淺色皮膚斑塊、增厚且光滑或凹凸不平的小皮膚斑塊，額頭皮膚可能凸起、變色，指（趾）甲下方或周?chē)赡軙?huì)出現(xiàn)小肉疙瘩，面部還可能出現(xiàn)類似痤瘡的生長(zhǎng)物。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，腦部的生長(zhǎng)物可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作，這通常是結(jié)節(jié)性硬化癥的首發(fā)癥狀，嬰幼兒可能會(huì)出現(xiàn)嬰兒痙攣，表現(xiàn)為手臂和腿部僵硬以及背部和頭部弓起。此外，結(jié)節(jié)性硬化癥還可能會(huì)導(dǎo)致思維、推理和學(xué)習(xí)方面的問(wèn)題，如發(fā)育延遲，限制思維、推理和學(xué)習(xí)能力，還可能引發(fā)自閉癥譜系障礙或注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）等心理疾病，以及出現(xiàn)行為問(wèn)題，如多動(dòng)癥、自殘或攻擊性，或社交和情緒調(diào)節(jié)問(wèn)題。在其他器官方面，腎臟出現(xiàn)生長(zhǎng)物很常見(jiàn)，且可能隨年齡增長(zhǎng)而增加；心臟中的生長(zhǎng)物在嬰兒中較為常見(jiàn)，可能阻礙血流或引起心律失常；肺部的生長(zhǎng)物可能會(huì)引起咳嗽或呼吸困難，尤其在進(jìn)行身體活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)時(shí)更為明顯，而且女性比男性更容易出現(xiàn)這種肺腫瘤；眼睛的生長(zhǎng)物可能表現(xiàn)為視網(wǎng)膜上的白色斑塊，一般不會(huì)影響視力；牙齒表面可能有凹坑，牙齦、臉頰內(nèi)側(cè)和舌頭上可能出現(xiàn)小的生長(zhǎng)物。如果出現(xiàn)了上述癥狀，應(yīng)該及時(shí)就診。結(jié)節(jié)性硬化癥的癥狀可能在出生時(shí)就被發(fā)現(xiàn)，也可能在兒童時(shí)期甚至成年后才出現(xiàn)。由于結(jié)節(jié)性硬化癥可能會(huì)引起嚴(yán)重或危及生命的并發(fā)癥，所以及時(shí)診斷和治療非常重要。診斷時(shí)，患者可能需要看多位?？漆t(yī)生，包括神經(jīng)科醫(yī)生、心臟科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生、泌尿外科醫(yī)生等，醫(yī)務(wù)人員會(huì)進(jìn)行體格檢查并詢問(wèn)相關(guān)癥狀以及家族病史，還可能會(huì)要求進(jìn)行血液檢測(cè)、基因檢測(cè)、腦電圖（EEG）、MRI、CT掃描、超聲波檢查、超聲心動(dòng)圖、心電圖、眼科檢查、牙科檢查、發(fā)育和心理健康評(píng)估等多項(xiàng)檢查，以確定是否患有結(jié)節(jié)性硬化癥及相關(guān)問(wèn)題。雖然目前還沒(méi)有治愈結(jié)節(jié)性硬化癥的方法，但通過(guò)治療可以幫助管理特定的癥狀。比如，使用抗癲癇藥物來(lái)控制癲癇發(fā)作，用其他藥物來(lái)管理心律問(wèn)題、行為問(wèn)題等癥狀。依維莫司可用于治療無(wú)法手術(shù)切除的某些類型的腦部和腎部生長(zhǎng)物，外用西羅莫司軟膏可能有助于治療痤瘡樣皮膚生長(zhǎng)物。如果腫物影響了特定器官的功能，如腎臟、大腦或心臟，可以通過(guò)手術(shù)切除。對(duì)于大腦腫物引起的癲癇發(fā)作用藥物治療無(wú)效的情況，有時(shí)也可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行控制。此外，磨皮術(shù)或激光治療等外科手術(shù)可去除皮膚腫物，改善皮膚外觀。早期干預(yù)手段，如物理療法或言語(yǔ)治療等，對(duì)于有發(fā)育延遲和行為問(wèn)題的兒童也非常有幫助。同時(shí)，與心理醫(yī)生交談可以幫助患者接受和適應(yīng)疾病，解決行為、社交或情緒問(wèn)題。對(duì)于結(jié)節(jié)性硬化癥患者來(lái)說(shuō)，持續(xù)監(jiān)測(cè)也是非常重要的。因?yàn)檫@是一種終身疾病，許多癥狀可能在幾年后才會(huì)出現(xiàn)。終身定期約診醫(yī)務(wù)人員，并進(jìn)行各項(xiàng)檢查，如診斷期間所做的檢查，有助于及早發(fā)現(xiàn)和治療疾病，預(yù)防并發(fā)癥。在日常生活中，結(jié)節(jié)性硬化癥患者也可以通過(guò)一些生活習(xí)慣的改變來(lái)提高生活質(zhì)量。在飲食方面，要保持均衡的飲食，多吃蔬菜水果，少吃油膩和辛辣食物。適量的運(yùn)動(dòng)也有助于提高身體的免疫力，如散步、瑜伽等，但要注意避免過(guò)度勞累?？傊?，結(jié)節(jié)性硬化癥雖然是一種較為罕見(jiàn)且復(fù)雜的疾病，但通過(guò)及時(shí)的診斷、治療和持續(xù)的監(jiān)測(cè)，以及良好的生活習(xí)慣，患者可以有效地控制癥狀，提高生活質(zhì)量。讓我們一起關(guān)愛(ài)結(jié)節(jié)性硬化癥患者，為他們的健康加油！希望在未來(lái)，醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展能夠?yàn)榻Y(jié)節(jié)性硬化癥患者帶來(lái)更多的希望和福音。

結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。在大腦室管膜下腦室壁和灰質(zhì)-白質(zhì)交界處的皮質(zhì)結(jié)節(jié)出現(xiàn)并與癲癇的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在高達(dá)90%的結(jié)節(jié)性硬化患者中會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常始于生命的第一年。癲癇（嬰兒期）痙攣是常見(jiàn)的，但常伴有局灶性發(fā)作或與之并存。超過(guò)一半的TSC患者有某種形式的智力障礙，大約三分之一的患者有嚴(yán)重的智力障礙，而相當(dāng)一部分患者沒(méi)有表現(xiàn)出智力障礙。我們非常關(guān)心結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為，在我們的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中，確認(rèn)了38名接受過(guò)發(fā)育行為測(cè)試的0至8歲癲癇患兒。排除非局灶性癲癇、兒童期自限性局灶性癲癇和未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試的患者后，對(duì)38名結(jié)節(jié)性硬化患兒進(jìn)行最終分析。在這些患兒中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患兒明顯多于女性患兒。左利手5例，右利手19例，雙利手8例，不能確定利手10例；病程﹤﹦24個(gè)月的患兒11例（28.9%），病程>24個(gè)月的患兒27例（71.1%）。發(fā)病前大多數(shù)患兒認(rèn)知基本正常26例（68.4%），13例發(fā)病前就出現(xiàn)了認(rèn)知異常（31.6%）。病史中大多數(shù)患兒未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)36例（94.7%），僅2例有癲癇持續(xù)狀態(tài)（5.3%）。發(fā)病年齡較早，平均為11.34個(gè)月，即不到1歲即發(fā)病，最早生后10天即發(fā)病。其中7個(gè)月及之內(nèi)發(fā)病的患兒為17人（44.7%），7個(gè)月之上的21人（55.3%）。測(cè)試時(shí)平均年齡為51.45個(gè)月，其中48個(gè)月及以內(nèi)21人（???55.3%），48個(gè)月以上16人（42.1%）。使用抗癲癇藥物數(shù)量2～5種，平均3.21種，其中2種（26.3%），3種（34.2%），4種（31.6%），5種（7.9%）。發(fā)作起源于左側(cè)18例，右側(cè)10例，側(cè)別不明10例。其中15例為起源于額葉（39.5%），12例起源于額葉外（28.9%），11例為起源不明（31.6%）。間期放電數(shù)量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。間期放電范圍局灶性4例（10.5%），腦區(qū)性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痙攣發(fā)作26例（68.4%），痙攣發(fā)作12例（31.6%）。從發(fā)作頻率來(lái)看，每天發(fā)作的患兒29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性別、病程（不足2年和2年以上）、用藥數(shù)量各組間發(fā)育商未見(jiàn)顯著差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小于7個(gè)月患兒視空間表現(xiàn)能力低于發(fā)病年齡大于7個(gè)月患兒，但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)表現(xiàn)等能力方面兩組間未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病程低于2年半大運(yùn)動(dòng)能力明顯高于病程長(zhǎng)于2年半的結(jié)節(jié)性硬化患兒，但在個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。測(cè)試時(shí)的年齡4歲患兒的視空間表現(xiàn)比年齡大于4歲的患兒差（P<0.05），但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除大運(yùn)動(dòng)外，結(jié)節(jié)性硬化右利手的患兒在個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面均比非右利手患兒發(fā)育商高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為P<0.05，0.05，0.01，0.01）。從以上結(jié)果可以看出，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素和結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為有相關(guān)性，其體現(xiàn)在不能的分能力方面，影響也不盡相同。?

既往研究認(rèn)為，57%的結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）患者存在智力障礙。與未受影響的兄弟姐妹相比，無(wú)智力殘疾的TSC患者的平均智商明顯更低。在智力增長(zhǎng)較慢的個(gè)體中，在2歲之內(nèi)出現(xiàn)較早且嚴(yán)重程度更高的發(fā)作。結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。TSC蛋白hamartin和tuberin形成一種異二聚體復(fù)合物，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和雷帕霉素復(fù)合物1激活哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)，在細(xì)胞增殖和分化調(diào)控中起重要作用。除了一級(jí)突變事件外，胚胎發(fā)育過(guò)程中正?？截惖任换虻碾S機(jī)二次命中突變會(huì)導(dǎo)致雷帕霉素途徑的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)顯著上調(diào)，從而導(dǎo)致錯(cuò)構(gòu)瘤性病變的發(fā)展以及病變大小和位置的隨機(jī)變化，導(dǎo)致表型高度變異表達(dá)式。發(fā)育行為測(cè)試能夠探查癲癇對(duì)整體認(rèn)知功能以及大腦區(qū)域相關(guān)認(rèn)知功能的影響。我們應(yīng)用Griffiths發(fā)育評(píng)估量表中文版來(lái)進(jìn)行0-8歲患兒的測(cè)試。這個(gè)量表有效地評(píng)估中國(guó)兒童的運(yùn)動(dòng)功能、學(xué)習(xí)困難程度，先天精神發(fā)育狀況和發(fā)育障礙綜合癥，視力缺陷、自閉癥、早產(chǎn)程度和社交/情感發(fā)育能力，并根據(jù)孩子0到8歲大腦發(fā)育各個(gè)階段的對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可靠對(duì)比，提供實(shí)用分析，得到明確診斷結(jié)果。38名結(jié)節(jié)性硬化患兒中，33例檢測(cè)出TSC1/TSC2基因突變，其中TSC1基因突變的患兒為14例（36.8%），TSC2基因突變的患兒為19例(50%)，5例未檢測(cè)到TSC1/TSC2基因突變，其中2例未行檢測(cè)，1例未檢測(cè)到任何基因突變，2人檢測(cè)到其他基因突變。14例TSC1基因突變的患兒僅1人為錯(cuò)義突變，2人為內(nèi)含子突變，11人為移碼突變；19例TSC2基因突變的患者中9例為錯(cuò)義突變，2人為內(nèi)含子突變，8例為移碼突變；其中4例為遺傳，14例為新發(fā)突變，1例不明（父母未做）。10例為錯(cuò)義突變，19例為移碼突變，4例為內(nèi)含子突變，3例未行檢測(cè)/未檢測(cè)到突變，2人檢測(cè)到其他基因突變；10例遺傳自父母，21例為新生突變，2例父母基因未測(cè)。10例錯(cuò)義突變患者中僅1例為T(mén)SC1基因突變，其余9例為T(mén)SC2基因突變；19例移碼突變患者，其中11例（57.9%）為T(mén)SC1基因突變，其余8例（42.1%）為T(mén)SC2基因突變。TSC1/TSC2基因突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。錯(cuò)義/移碼/內(nèi)含子突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異；內(nèi)含子突變與移碼突變?cè)谝暱臻g表現(xiàn)（發(fā)育商分別為44.54，65.40）方面有顯著差異（P=0.046，<0.05）。遺傳/新發(fā)突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。比較了19例TSC2基因突變的突變類型對(duì)發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。比較了19例移碼基因突變的TSC1/2突變對(duì)發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。以上結(jié)果顯示，基因突變類型對(duì)結(jié)節(jié)性硬化患兒的大多數(shù)發(fā)育行為方面的影響不大。?

?冷凍療法是應(yīng)用深低溫作用于病變組織，使其壞死或誘發(fā)生物效應(yīng)，以達(dá)到治療目的的一種方法。皮膚科常用的制冷劑為液氮，溫度可達(dá)－196℃，通過(guò)極速的冷凍殺死病區(qū)細(xì)胞，使病區(qū)得到正常的恢復(fù)一．為何喜歡用液態(tài)氮做冷凍劑？?因?yàn)橐旱哂幸韵聝?yōu)點(diǎn)：?1.它的制冷溫度低，低到零下196℃，可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)目標(biāo)組織造成較大的破壞作用；?2.它沒(méi)有毒性，也沒(méi)有刺激性或腐蝕性；?3.它不是易燃易爆的物質(zhì)；?4.價(jià)格便宜，存儲(chǔ)方便，使用也方便；?5.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；6.能保持病損部位的生理功能，損傷小，基本不會(huì)留有疤痕；7.適應(yīng)范圍廣泛。?二．冷凍液氮的作用機(jī)制是？?可能有人會(huì)說(shuō)，就是把組織凍死嘛。這話有道理，可怎么個(gè)凍死法呢。?采用冷噴器或探針給予液氮冷凍可在30s內(nèi)達(dá)到-25℃至-50℃。有效去除惡性病變通常需要更低的溫度（-40℃至-50℃），而去除癌前及良性病變時(shí)需稍高溫度（-20℃至-30℃）。損傷的機(jī)制包括對(duì)細(xì)胞冷凍的直接效應(yīng)、滲透壓改變、血管瘀滯的發(fā)生?？焖倮鋬?緩慢融化的過(guò)程可導(dǎo)致更多的組織損傷，此即所謂“凍-融周期”（freeze-thawcycles）。?引起免疫反應(yīng)；應(yīng)用冷凍治療疣、惡性腫瘤時(shí)，可致抗原釋放和多種細(xì)胞因子形成，而使遠(yuǎn)處損害消退。液氮的沸點(diǎn)為-195.6℃。當(dāng)組織冷卻時(shí)，可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)冰晶形成、血管血栓形成及閾值、電解質(zhì)及毒素的釋放而造成損傷。冷凍手術(shù)既可通過(guò)開(kāi)放式噴霧技術(shù)完成，亦可通過(guò)直接應(yīng)用浸棒或冷卻探頭來(lái)完成。開(kāi)放式噴霧傳遞熱量更快，對(duì)組織的損害更大；使用探針時(shí)，用壓力或潤(rùn)滑凝膠可加快冷凍時(shí)間。破壞惡性細(xì)胞需要-60℃的最終組織溫度。為治療黑素瘤以外的惡性病變，醫(yī)生應(yīng)采用間歇性噴灑，以允許冰球向深處滲透，甚至深達(dá)10mm。冰球可視為冷凍破壞的組織總量，應(yīng)發(fā)生與切除過(guò)程所去除的相同數(shù)量的組織破壞，不分需在冷凍前進(jìn)行減瘤。惡性病變每次冷凍之間的總解凍時(shí)間應(yīng)在冰球底部達(dá)到足夠溫度后至少90s，因?yàn)榫徛鈨鰰?huì)增加周?chē)M織中毒性電解質(zhì)水平的濃度。較短的解凍時(shí)間與惡性腫瘤細(xì)胞的不完全根除相關(guān)。??三．哪些病適合冷凍治療？1.各類疣：如尋常疣、扁平疣、尖銳濕疣等。對(duì)尋常疣的治愈率可達(dá)95%以上，但是多數(shù)需反復(fù)多次治療。2.皮膚良性贅生物：如疣狀痣、毛發(fā)上皮瘤、結(jié)節(jié)硬化癥、皮脂腺瘤、汗孔角化癥、脂溢性角化癥等，冷凍治療不但有效還能達(dá)到很好的美容效果。3.炎癥性增生性疾?。喝缃Y(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性皮炎、疥瘡結(jié)節(jié)、慢性濕疹、肥厚性扁平苔蘚、增殖性紅斑狼瘡、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫等等。4.其他：如小的丘疹性瘢痕增生等均可嘗試。?5.除了良性病變外，一些惡性皮膚腫瘤也是可以使用這種方法治療的。?比如陰囊paget病，基底細(xì)胞癌。還有就癌前病變，包括鮑溫病、光線性角化、粘膜白斑等。?特別是對(duì)于一些不能耐受或者不愿意手術(shù)的病人，也是個(gè)不錯(cuò)的選擇。?四．哪些病不適合冷凍治療？以下人群不太適合做冷凍：1.冷球蛋白血癥2.雷諾氏癥3.嚴(yán)重的冰冷性蕁麻疹4.糖尿病伴有下肢血液循環(huán)障礙患者5.年老、體弱，對(duì)冷凍不能耐受者?五．冷凍治療設(shè)備與技術(shù)冷凍手術(shù)設(shè)備包括浸棒（dipstick）、液氮噴霧器、冷凍探針?????5.1?浸棒浸棒即指以棉/合成纖維為探頭的涂藥工具，如：棉簽（下述均簡(jiǎn)稱“棉簽”）。棉簽伸入液氮蘸取后，直接應(yīng)用于皮損。當(dāng)需要更高的治療準(zhǔn)確度時(shí)，可將棉簽頭摶緊或摶呈適當(dāng)尺寸。該方法足以實(shí)現(xiàn)充足的冷凍深度以治療非惡性皮膚病變，如日光性角化、血管瘤、傳染性軟疣、疣等。治療技術(shù)的選擇基于醫(yī)生的偏好、臨床資源可獲取行、皮損的尺寸與定位。采用該治療技術(shù)時(shí)需用鋼制器皿承裝液氮，需注意使用該設(shè)備時(shí)需保持器皿蓋子不可擰緊，以避免爆炸發(fā)生。?5.2?冷噴器冷噴器可通過(guò)多種噴頭產(chǎn)生細(xì)噴霧直接作用于皮損。開(kāi)放性冷噴技術(shù)可用于治療多發(fā)性、淺表性、不規(guī)則性皮損，以及局限屈側(cè)體表皮損。適應(yīng)癥包括日光性角化癥、脂溢性角化、囊腫型痤瘡、疣、角化棘皮瘤、腫瘤等。冷噴器治療時(shí)，在距離目標(biāo)1-2cm處，垂直于體表噴射。?依據(jù)病情需要采用不同的噴射模式，如較大皮損者或需漆刷或螺旋式噴射。?冷凍轟擊技術(shù)（cryoblasttechnique）可用于治療較厚、角化過(guò)度性皮損。采用冷凍轟擊技術(shù)時(shí)，去除硬質(zhì)冷噴器的標(biāo)準(zhǔn)噴頭，在1-2s內(nèi)脈沖式轟擊治療目標(biāo)直至所需冰球形成。?[A傳統(tǒng)的低溫噴霧技術(shù)，典型細(xì)噴霧模式；B移除噴嘴后，產(chǎn)生更大的噴霧模式；C調(diào)整角度突出較大的噴霧模式]限制噴射技術(shù)（confinedspraytechnique）尤其適用于治療敏感區(qū)或當(dāng)治療目標(biāo)緊鄰周邊結(jié)構(gòu)時(shí)。醫(yī)生可采用一次性耳鏡或折疊便簽作為防護(hù)罩。?“時(shí)控點(diǎn)”冷凍技術(shù)（timedspot-freezetechnique）為冷凍手術(shù)治療提供了標(biāo)準(zhǔn)化。冷凍時(shí)間基于皮膚厚度、血管分布、組織類型及皮損特征。采用冷噴器，可匹配多種冷噴頭，進(jìn)行治療。冷噴頭置于距離皮膚表面1-2cm處，對(duì)準(zhǔn)皮損中心。按下冷噴器開(kāi)關(guān)，釋放液氮直至冰球包繞皮損及預(yù)期邊緣（良性病變常需1-2mm，癌前期病變需2-3mm，惡性病變需4-5mm）。該預(yù)期冷凍邊緣可以確保充足的冷凍深度，在4-5mm深處達(dá)到-50℃。當(dāng)實(shí)現(xiàn)預(yù)期冷凍邊緣后，應(yīng)持續(xù)給予冷噴以維持該邊界至足夠的冷凍時(shí)間。冷凍維持時(shí)間依皮損類型而異（5-30s不等）.所需＞1次凍融周期，給予第2循環(huán)治療時(shí)需完全融化（通常1-2min）。該技術(shù)可用于治療≤2cm的皮損。5.3?冷凍探針冷凍探針技術(shù)（cryoprobetechnique）即指冷凍金屬探頭直接作用于皮損處。冷凍探針可用于平坦皮膚表面處（面部、眼瞼），或當(dāng)可能冷噴過(guò)度累及周邊敏感結(jié)構(gòu)時(shí)。常規(guī)采用凝膠介質(zhì)以介導(dǎo)皮膚與探頭接觸。?六．冷凍液氮治療如何操作？?冷凍的操作比較簡(jiǎn)單，有冷凍噴槍。?主要還是用棉簽浸泡液氮冷凍的傳統(tǒng)方法。?冷凍前，對(duì)于比較怕痛的盆友來(lái)說(shuō)，是可以用外敷麻醉藥的，甚至可以局部注射麻藥。?根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，就算是外用麻藥敷，冷凍的時(shí)候還是比較能夠感覺(jué)到疼痛的。?所以因冷凍而哭泣的朋友也有不少，話說(shuō)，我自己也接受過(guò)冷凍。?冷凍之后，組織會(huì)馬上變白，過(guò)一會(huì)兒又會(huì)恢復(fù)正常皮膚顏色，這個(gè)叫一次凍融循環(huán)。?通常來(lái)說(shuō)，對(duì)于比較厚的，特別是甲周、或腳底板的病變，需要多一點(diǎn)的凍融循環(huán)。?對(duì)于比較小的皮損，可以凍的程度輕一點(diǎn)。?大的結(jié)節(jié)性皮損，如果是角質(zhì)明顯增厚，為了提高冷凍效果，可以考慮將角質(zhì)削薄一點(diǎn)，這樣效果肯定會(huì)更好一點(diǎn)。?冷凍一般都是需要多次治療的，一次往往不夠。?頑固一點(diǎn)的，得五六次以上。這一點(diǎn)跟激光不一樣，激光通常一次搞定。?冷凍之后，大多數(shù)人都會(huì)出現(xiàn)大小不同的水皰，凍的比較深的會(huì)出血泡。?這個(gè)水皰，可以在無(wú)菌條件下用注射器去抽吸。但是皰壁不要撕掉，起到保護(hù)作用，等2-3周后愈合了，會(huì)自己脫落的。?也有的人說(shuō)，自己多次冷凍，但是效果都不好。?七、冷凍治療的健康指導(dǎo)1、冷凍前：局部不要涂抹任何藥物，顯露正常膚色，利于操作者判斷。2、冷凍時(shí)：2.1雖然有輕微的局部疼痛感，但冷凍療法通常不需要局部麻醉，因1個(gè)凍融周期通常只需要幾秒到幾十秒的時(shí)間，具體操作時(shí)間取決于病變的大小和厚度；2.2液氮冷凍后的皮膚會(huì)變白，需要一到兩分鐘才能恢復(fù)到正常的皮膚溫度和顏色，操作者判斷后也會(huì)在皮膚解凍后重復(fù)治療過(guò)程。3、冷凍后：1）冷凍部位無(wú)需涂藥及包扎；2）治療部位24小時(shí)內(nèi)不宜碰水；3）冷凍后局部組織可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、水腫、滲出，持續(xù)5-10天；4）足部冷凍的患者，盡量減少走路，下肢抬高以利回流，可減輕疼痛、腫脹；5）冷凍后局部出現(xiàn)（出血性）水皰為正?，F(xiàn)象，無(wú)需特殊處理；6）若水皰較大，直徑>1.5cm，或患者感覺(jué)疼痛、脹痛劇烈、發(fā)生感染等不適，可來(lái)院就診，必要時(shí)予以抽取皰液，但務(wù)必保留皰壁；7）若（出血性）水皰破損，可局部外涂龍膽紫（俗稱紫藥水）幫助收斂傷口；8）痂皮脫落（此過(guò)程需3~4周）后及時(shí)來(lái)院繼續(xù)冷凍治療，直至根治恢復(fù)正常皮膚；9）要仔細(xì)遵循所有的指導(dǎo)，以獲得最佳的治療結(jié)果和最小的痛苦。?八．冷凍效果不好的原因，通常有：?1.冷凍的程度不夠，大一點(diǎn)、厚一點(diǎn)的皮損，凍的時(shí)候是要狠一點(diǎn)的。否則效果肯定不好；?2.盡可能在冷凍前將角質(zhì)層去薄一點(diǎn)，這樣效果也會(huì)更好一點(diǎn)；?3.冷凍的次數(shù)不夠。大一點(diǎn)皮損，通常都是要多次冷凍才可以的。?4.兩次冷凍之間間隔時(shí)間太久。一般建議早期2周左右凍一次。?根據(jù)具體情況，甚至還可以縮短到7天冷凍一次。如果凍一次，隔一兩個(gè)月，那么效果肯定欠佳。?5.不良反應(yīng)①疼痛：冷凍治療后1~2天內(nèi)局部有疼痛感，尤以1~2小時(shí)內(nèi)明顯，這是正常反應(yīng)，若疼痛明顯者可遵醫(yī)囑服用止痛藥。②水腫：解凍后局部開(kāi)始出現(xiàn)水腫，24小時(shí)達(dá)到高峰，3~4天水腫開(kāi)始消退，水腫明顯者可遵醫(yī)囑用糖皮質(zhì)激素類霜?jiǎng)┩庥?。③水皰：冷凍時(shí)間較長(zhǎng)者，術(shù)后2~3小時(shí)局部可出現(xiàn)水皰或大皰，小水皰可待其自然吸收，大水皰需及時(shí)去醫(yī)院治療。④感染：較少見(jiàn)，常由術(shù)后形成的水皰破潰，不注意清潔衛(wèi)生繼發(fā)感染所致。⑤色素異常：冷凍形成的炎癥消退后，部分患者可繼發(fā)色素沉著或色素減退，一般數(shù)月后可自行消退。?6.注意事項(xiàng)①每個(gè)皮損部位治療2~3次，時(shí)間約為30秒的“凍蝕－解凍”的循環(huán)操作，每次治療間隔1-2周。②術(shù)后創(chuàng)面保持清潔、干燥，以防止繼發(fā)性感染。③結(jié)痂后不要強(qiáng)行撕扯，要待其自然脫落。④結(jié)痂脫落后盡量避免日曬，防止皮膚色素沉著。?

這個(gè)孩子因發(fā)作性點(diǎn)頭、肢體抬2年余來(lái)進(jìn)行術(shù)前評(píng)估?；純?月齡出現(xiàn)發(fā)作，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、肢體抬，成串出現(xiàn)，2-3串/天，10多下/串，后診斷“癲癇嬰兒痙攣征”，服用中藥（藥膏）未見(jiàn)療效。1年多前（1歲）于當(dāng)?shù)厥和t(yī)院住院應(yīng)用激素（具體不詳），未見(jiàn)療效，后口服多種抗癲癇藥物治療，最長(zhǎng)2個(gè)月未見(jiàn)發(fā)作。1年多前出現(xiàn)四肢伸直、硬，伴雙眼上翻，持續(xù)約1分鐘，2次/月，后發(fā)作增多。目前發(fā)作：肢體抬、硬，伴輕微抖動(dòng)，發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動(dòng)，隨后肢體間斷上抬或身體扭一下，持續(xù)約30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多見(jiàn)，3-4次/周，最長(zhǎng)2天無(wú)發(fā)作。目前服用多種抗癲癇藥物。該患兒生長(zhǎng)發(fā)育里程碑落后，3個(gè)月會(huì)抬頭，5個(gè)月會(huì)翻身，8個(gè)月會(huì)爬，1歲10個(gè)月會(huì)走路，現(xiàn)無(wú)意識(shí)發(fā)音“babamama”。能逗笑，能追光追聲能追物，不會(huì)認(rèn)人，精細(xì)活動(dòng)差，只能抓握，不會(huì)捏。有刻板行為（喜歡吃手、咬東西），左手不如右手，走路左腳踮腳尖，走路不協(xié)調(diào)，走快會(huì)摔倒（倒向一側(cè)）。家族史中患兒父親結(jié)節(jié)性硬化（身體多處白斑，頭顱CT可見(jiàn)多處鈣化灶）。查體：身體多處色素脫失斑（右耳后，如圖示及右胸前）。我們來(lái)看一下她的輔助檢查結(jié)果：頭MRI（2023-7）：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化，右顳可疑。頭PET（2023-7）：各大腦皮層、皮層下核團(tuán)及小腦彌漫FDG代謝減低，其中雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉多發(fā)局部FDG代謝明顯減低，結(jié)合癲癇病史，考慮為癲癇發(fā)作間期腦代謝改變；符合結(jié)節(jié)性硬化影像表現(xiàn)。頭顱影像學(xué)融合印象：雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)硬化。發(fā)作間期腦電圖（2023-7）:右側(cè)額顳區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂枕區(qū)多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，右側(cè)中后顳區(qū)著；左側(cè)額顳區(qū)、后頭部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散發(fā)發(fā)放，左側(cè)中顳區(qū)著發(fā)作期腦電圖（2023-7）:監(jiān)測(cè)到1次局灶性發(fā)作，（未見(jiàn)明顯臨床癥狀20多秒）肢體抬、硬，伴輕微抖動(dòng)，繼之發(fā)聲、哭喊，伴四肢亂動(dòng)，可見(jiàn)肢體間斷上抬或身體扭一下，隨后全導(dǎo)電壓下降，右側(cè)顳區(qū)3-4Hz中波幅慢波活動(dòng)發(fā)放，擴(kuò)散至雙側(cè)額、顳區(qū)中波幅不規(guī)則慢波活動(dòng)發(fā)放，左右可不同步，右側(cè)顳區(qū)略著，間斷出現(xiàn)雙側(cè)半球中-高棘慢波、尖慢波發(fā)放，持續(xù)3分鐘。基因檢測(cè)（2022-2）：檢測(cè)到可以解釋患者表型的致病性變異：TSC2移碼突變（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。從該患兒的病因來(lái)看，她的癲癇是結(jié)節(jié)性硬化，結(jié)節(jié)性硬化是遺傳性的，基因監(jiān)測(cè)可疑發(fā)現(xiàn)TSC（結(jié)節(jié)性硬化）基因突變，在我們中心TSC突變可以遺傳自父母，也可以為新生突變，這個(gè)患兒的TSC2基因突變來(lái)自于她的父親，出現(xiàn)了移碼突變（如上圖所示）。上圖直觀地展示了野生和突變的序列變化?？梢酝茰y(cè)，從1232移碼開(kāi)始算，到第92變成了終止密碼子，也就是說(shuō)1232以后的外顯子已經(jīng)沒(méi)有了，而是生成了一個(gè)新的序列，大概有91個(gè)氨基酸。通過(guò)查閱文獻(xiàn)我們知道，TSC2基因編碼了?200KD的蛋?tuberin，包含?個(gè)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和?個(gè)羧基端區(qū)域，與TSC1形成復(fù)合體，參與mTOR信號(hào)通路的調(diào)控。該基因包含42個(gè)外顯?，編碼1807個(gè)氨基酸。其關(guān)聯(lián)疾病包括①局灶性?質(zhì)發(fā)育不良Ⅱ型，體細(xì)胞，該病是腦發(fā)育畸形相關(guān)疾病、常導(dǎo)致難治性癲癇相關(guān)的臨床表型，通常需要?術(shù)。②淋巴管肌瘤病，體細(xì)胞，該病是?種罕?的疾病，?乎只在?性中發(fā)?。③結(jié)節(jié)性硬化癥2型，該病以多器官系統(tǒng)的錯(cuò)構(gòu)瘤為特征、包括?腦、?膚、?臟、腎臟和肺。這些改變會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作、學(xué)習(xí)困難、?為異常和腎衰竭等。?約10%-30%的結(jié)節(jié)性硬化癥是TSC1基因變異導(dǎo)致的，TSC2基因變異導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性硬化癥?例更?，并且導(dǎo)致的疾病表型?TSC1基因變異導(dǎo)致的表型更為嚴(yán)重。該病在OMIM中的表型包括：視?膜?素缺失斑塊、?管平滑肌脂肪瘤、?臟橫紋肌瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)和巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障礙、孤獨(dú)癥、眼，?，肺良性腫瘤、?奶咖啡斑、?臟橫紋肌瘤、脊索瘤、?質(zhì)結(jié)節(jié)、?疏松的囊性區(qū)域，尤指指?、室管膜瘤、?部?管纖維瘤(?脂腺腺瘤)、TSC2中頻繁的新發(fā)突變(~60%)和/或性腺嵌合體、遺傳異質(zhì)性、巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、?齦纖維瘤、腦錯(cuò)構(gòu)瘤性病變、?度變異表型、多動(dòng)、甲狀腺功能減退癥、在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，尤其是3號(hào)染?體中，著絲粒早分離(PCD)的頻率增加、嬰?痙攣、X線或CT?顱內(nèi)鈣化、學(xué)習(xí)困難、淋巴管肌瘤病，罕?、?多數(shù)病例是散發(fā)的、許多研究表明，結(jié)節(jié)性硬化癥2型(TSC2)的表型?結(jié)節(jié)性硬化癥1型更嚴(yán)重(如智?低下、癲癇發(fā)作多、丘疹多、丘腦樣?質(zhì)結(jié)節(jié))、智?障礙、雙側(cè)多發(fā)性腎?管平滑肌脂肪瘤、?肌橫紋肌瘤、三分之?的病例是家族性的、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、?釉質(zhì)凹陷、性早熟、患病率為1/6000?1/10000、腎癌、腎囊腫、視?膜星形細(xì)胞瘤、癲癇發(fā)作、?下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、甲下纖維瘤、腎臟腫瘤(可能發(fā)展為惡性腫瘤，發(fā)病率不到2%)、?灰葉狀斑點(diǎn)、Wolff-Parkinson-White綜合征。但并非存在TSC2基因突變就會(huì)導(dǎo)致癲癇，本案例患兒父親雖然與患兒都有TSC2基因突變，但其父親僅有身體皮膚色素脫失斑和頭顱CT鈣化灶，但并無(wú)癲癇癥狀。

作者分析了來(lái)自95例結(jié)節(jié)性硬化癥患者的不同組織的330個(gè)樣本，確定了TSC1、TSC2嵌合體的特征。TSC1的嵌合變異等位基因頻率顯著高于TSC2。18%的結(jié)節(jié)性硬化癥患者血液中不存在嵌合變異，這凸顯了分析多個(gè)組織樣本的價(jià)值。結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種神經(jīng)遺傳性常染色體顯性腫瘤抑制基因癥，由TSC1基因或TSC2基因的功能缺失、雜合或嵌合突變引起。它的特征是多種標(biāo)志性的臨床表現(xiàn)，包括皮膚的錯(cuò)構(gòu)瘤(面部血管纖維瘤[FAF]、甲纖維瘤[UF]、鯊魚(yú)斑[SP])、腦(室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤[SEGA])、心(心橫紋肌瘤)、肺(淋巴管平滑肌瘤病[LAM])和腎(血管平滑肌纖維瘤[AML])。TSC是由TSC1基因或TSC2基因突變引起的神經(jīng)遺傳性疾病，其特征是身體多部位生長(zhǎng)良性腫瘤，包括皮膚、大腦、心、肺和腎，嚴(yán)重影響身體健康。在診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥的患者中，10%~15%的患者存在TSC1基因或TSC2基因變異的嵌合。嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者的TSC1基因變異發(fā)生率，遠(yuǎn)低于生殖細(xì)胞系結(jié)節(jié)性硬化癥患者。在血液和唾液中，TSC1基因的嵌合變異等位基因頻率(VAF)顯著高于TSC2；面部血管纖維瘤中TSC1和TSC2嵌合患者的結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征數(shù)量相似。TSC1和TSC2的嵌合變異分布，與一般結(jié)節(jié)性硬化癥的致病生殖細(xì)胞系變異相似。在76例結(jié)節(jié)性硬化癥患者中，有14例的血液中未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性嵌合變異，這體現(xiàn)了對(duì)每個(gè)患者的多個(gè)組織進(jìn)行分析的價(jià)值。研究表明，幾乎所有嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者的結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征,都比生殖細(xì)胞系結(jié)節(jié)性硬化癥患者少見(jiàn)。還發(fā)現(xiàn)了大量之前沒(méi)有報(bào)道過(guò)的TSC1基因和TSC2基因突變，包括內(nèi)含子和大的重排。為了進(jìn)一步研究結(jié)節(jié)性硬化癥的嵌合特征，結(jié)合了之前報(bào)告的所有嵌合結(jié)節(jié)性硬化癥患者以及之前未報(bào)告過(guò)的22個(gè)嵌合患者，收集了TSC1基因或TSC2基因嵌合患者的綜合基因型和表型數(shù)據(jù)。這22個(gè)新報(bào)告的嵌合患者是從28個(gè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變(NMI)的結(jié)節(jié)性硬化癥患者中鑒定出來(lái)的，這些患者中有26個(gè)被鑒定出嵌合或雜合TSC1基因或TSC2基因突變。對(duì)95例結(jié)節(jié)性硬化癥患者進(jìn)行了深度大規(guī)模并行測(cè)序(MPS)，在最初的大規(guī)模并行測(cè)序分析中，每個(gè)患者分析了1~5個(gè)樣本。在這種由嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者組成的群體中，對(duì)來(lái)自同一患者的多個(gè)樣本進(jìn)行的分析，比較來(lái)自不同結(jié)節(jié)性硬化癥液、組織和腫瘤活檢樣本中的嵌合變異等位基因頻率。血液和其他正常身體部位(如唾液、精液、尿液、口腔拭子或正常皮膚)的變異等位基因頻率沒(méi)有差異。血液和唾液中的變異等位基因頻率之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，表明唾液可以作為結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測(cè)的非侵入性替代血液。面部血管纖維瘤中的變異等位基因頻率顯著高于匹配的正常皮膚和血液，且腎血管平滑肌纖維腫瘤中的變異等位基因頻率顯著高于匹配的正常腎。與匹配的正常皮膚和血液相比，甲纖維瘤和皮膚鯊魚(yú)斑的變異等位基因頻率,也有升高的趨勢(shì)。血液樣本中,系統(tǒng)性嵌合變異等位基因頻率的中位值非常低，為2.73%，遠(yuǎn)低于大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)嵌合突變的檢出或報(bào)告水平。值得注意的是，結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)臨床特征的總數(shù)量與血液或唾液中TSC1變異等位基因頻率和TSC2變異等位基因頻率的中位數(shù)之間，有顯著正相關(guān)性。在TSC1和TSC2嵌合患者中，未觀察到結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征的總數(shù)量之間有顯著差異。在血液、唾液、精液、尿液和口腔拭子中無(wú)顯著差異。因此，在基因檢測(cè)應(yīng)用中，唾液可被視為與血液等效。值得注意的是，觀察到結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征的數(shù)量與血液和唾液中TSC1或TSC2變異等位基因頻率的中位數(shù)顯著相關(guān)，正如之前在較小數(shù)量的結(jié)節(jié)性硬化癥嵌合體患者中觀察到的那樣。較高比例的嵌合突變細(xì)胞通常反映了較早的合子后事件，導(dǎo)致更多的細(xì)胞易受二次突變和腫瘤發(fā)展的影響。本研究中的許多患者,尋求結(jié)節(jié)性硬化癥基因分析,是因?yàn)樗麄兲幱谏挲g且認(rèn)知能力正常，之前的結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測(cè)未能識(shí)別出突變，他們希望在結(jié)節(jié)性硬化癥傳給后代的風(fēng)險(xiǎn)方面得到指導(dǎo)。盡管如此，他們?nèi)苑蠘?biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中面部血管纖維瘤、皮質(zhì)結(jié)節(jié)、腎血管平滑肌纖維瘤和腎囊腫最常見(jiàn)。這些情況可能部分解釋了為什么在分析的大于14歲的嵌合型患者中，99%可見(jiàn)面部血管纖維瘤。在嵌合體患者和雜合子患者中，也有相當(dāng)明顯的性別比例傾斜:嵌合體女性vs男性，64vs30;雜合子女性vs男性，33vs6。這在女性對(duì)男性，27對(duì)2這組中尤其顯著。這種向女性性別傾斜的情況，很可能至少源于兩個(gè)因素：(1)許多嵌合體患者處于生育年齡，他們對(duì)基因檢測(cè)感興趣，以便對(duì)生育計(jì)劃做出明智的決定。女性可能比男性對(duì)這個(gè)話題更感興趣。(2)許多研究對(duì)象，尤其是雜合子，來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院肺淋巴管平滑肌瘤臨床項(xiàng)目，該項(xiàng)目在女性中富集，因?yàn)樵诜瘟馨凸芷交×龅陌l(fā)生中，有明顯的女性性別偏見(jiàn)。這種效應(yīng)也見(jiàn)于雜合子中較高的肺淋巴管平滑肌瘤發(fā)生率(66%)。隨著發(fā)育的進(jìn)行，有結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變風(fēng)險(xiǎn)的早期胚胎細(xì)胞數(shù)量較多，預(yù)計(jì)會(huì)有更多的極低水平嵌合的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。根據(jù)原創(chuàng)基因檢測(cè)與解讀資料編輯

結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種罕見(jiàn)的遺傳病，由TSC1或TSC2基因突變引起，目前估計(jì)患病率為1/13520～1/6760。84%的TSC患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，難治性癲癇發(fā)生率為54%。癲癇發(fā)作是影響TSC患者生活質(zhì)量和認(rèn)識(shí)發(fā)育的重要因素。TSC相關(guān)癲癇的藥物治療以氨己烯酸應(yīng)用最廣，特別是嬰兒痙攣患者。mTOR抑制劑可用于治療TSC患者的癲癇和室管膜下星形細(xì)胞瘤。在患者正規(guī)服用抗癲癇發(fā)作藥物（ASMs）后仍無(wú)法控制癲癇發(fā)作時(shí)，可考慮行術(shù)前評(píng)估和手術(shù)治療。一、手術(shù)治療TSC相關(guān)癲癇的適應(yīng)證2003年我們?cè)趪?guó)內(nèi)首先報(bào)道了TSC相關(guān)癲癇的外科治療病例組。隨著對(duì)TSC致癇結(jié)節(jié)的逐漸認(rèn)識(shí)及各種檢查手段的完善，越來(lái)越多的癲癇中心開(kāi)展了TSC相關(guān)癲癇的外科手術(shù)。2018年歐洲專家共識(shí)臨床推薦：兩種ASMs治療失敗盡早術(shù)前評(píng)估，多灶或雙側(cè)病變也可行手術(shù)治療，結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除可能有更好的癲癇控制，早期手術(shù)明顯提高術(shù)后癲癇無(wú)發(fā)作率。我們牽頭發(fā)表的《TSC相關(guān)癲癇外科治療的中國(guó)專家共識(shí)》推薦：藥物難治性的TSC均為癲癇外科手術(shù)適應(yīng)證，而起病晚、無(wú)嬰兒痙攣病史、智商≥70、病程短、頭皮腦電圖提示單側(cè)或1~2致癇結(jié)節(jié)、合并顯著結(jié)節(jié)者、EEG/MRI結(jié)果一致的患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮切除性手術(shù)。二、TSC相關(guān)癲癇外科治療的術(shù)前評(píng)估TSC相關(guān)癲癇的術(shù)前評(píng)估與其他難治性癲癇無(wú)本質(zhì)的差別，分為無(wú)創(chuàng)評(píng)估和有創(chuàng)評(píng)估兩個(gè)階段。但由于一般認(rèn)為T(mén)SC相關(guān)癲癇起源與皮質(zhì)結(jié)節(jié)相關(guān)，所以主要是確定致癇結(jié)節(jié)。目前認(rèn)為在無(wú)創(chuàng)評(píng)估中存在顯著結(jié)節(jié)（邊界清楚、體積明顯大于其他結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)內(nèi)有鈣化或囊變）、結(jié)節(jié)周邊有皮質(zhì)發(fā)育不良樣MRI表現(xiàn)或PET中低代謝灶明顯大于MRI-Flair像上顯示范圍的結(jié)節(jié)很可能是致癇結(jié)節(jié)。有創(chuàng)評(píng)估主要是立體定向腦電圖（SEEG），適用于有局灶性頭皮EEG的發(fā)作間期放電、EEG發(fā)作起始、臨床癥狀或有顯著結(jié)節(jié)，但這些檢查結(jié)果之間存在明顯矛盾的患者，如果無(wú)顯著結(jié)節(jié)、無(wú)任何局灶性電生理或癥狀學(xué)特征的患者，且皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量較多（≥7個(gè)）時(shí)，不應(yīng)當(dāng)考慮顱內(nèi)電極埋藏。三、TSC相關(guān)癲癇的手術(shù)治療1.切除性手術(shù)TSC相關(guān)癲癇最有效的外科治療方法就是切除性手術(shù)。雖然，TSC是遺傳性疾病、全身受累，顱內(nèi)多發(fā)病灶，但TSC相關(guān)癲癇可行切除性手術(shù)已成為共識(shí)。手術(shù)的目的是治療TSC相關(guān)癲癇，并不是TSC疾病本身，而TSC相關(guān)癲癇是影響TSC患者生活質(zhì)量和生命的最重要原因之一。TSC相關(guān)癲癇常表現(xiàn)為藥物難治性癲癇和進(jìn)行性認(rèn)知損害，術(shù)后兒童患者認(rèn)知水平和生活質(zhì)量可有一定改善。研究發(fā)現(xiàn)并非皮質(zhì)結(jié)節(jié)均有致癇性，多數(shù)患者為1~3個(gè)主要致癇結(jié)節(jié)，而且臨床中切除性手術(shù)治療TSC相關(guān)癲癇取得了良好效果。目前常用的切除性方法有大腦半球切除術(shù)、腦葉切除術(shù)、致癇結(jié)節(jié)切除術(shù)、致癇結(jié)節(jié)擴(kuò)大切除術(shù)等，手術(shù)的原則是在功能保護(hù)和手術(shù)安全的前提下，盡可能切除全部致癇結(jié)節(jié)。致癇結(jié)節(jié)與癲癇密切相關(guān)是共識(shí)，但皮質(zhì)結(jié)節(jié)本身引起癲癇還是結(jié)節(jié)周?chē)惓Ｆべ|(zhì)引起癲癇還存在不同的認(rèn)識(shí)，因此手術(shù)除切除結(jié)節(jié)外還需要切除周邊一定區(qū)域的皮質(zhì)。在我們牽頭的全國(guó)多中心研究中，364例TSC患者經(jīng)過(guò)切除性手術(shù)治療，術(shù)后1年71%的患者無(wú)癲癇發(fā)作，隨診4年60%的患者無(wú)癲癇發(fā)作，術(shù)后10年以上51%的患者無(wú)癲癇發(fā)作。與術(shù)后療效最明顯的相關(guān)因素是存在顯著結(jié)節(jié)及致癇結(jié)節(jié)的全（擴(kuò)大）切除。2.神經(jīng)調(diào)控手術(shù)兒童TSC相關(guān)癲癇的神經(jīng)調(diào)控治療主要是迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）。Elliott報(bào)道了19例，平均隨訪4.9年，癲癇發(fā)作減少72%，其中EngelⅠ級(jí)2例（18%）、1例Ⅱ級(jí)（9%）、7例Ⅲ級(jí)（64%）、Ⅳ級(jí)1例（9%）。3.毀損性手術(shù)立體定向熱凝毀損（RFTC）與激光間質(zhì)熱凝術(shù)（LITT）均屬于毀損性手術(shù)。有些患者結(jié)節(jié)深在或位于重要功能區(qū)，如采取切除手術(shù)可能會(huì)造成重要功能障礙，因此RFTC與LITT逐漸被應(yīng)用到結(jié)節(jié)的處理。RFTC優(yōu)點(diǎn)在于先可以通過(guò)SEEG明確致癇結(jié)節(jié)，然后再行毀損治療，目標(biāo)明確，但是單根電極毀損范圍較小，為了毀損完全需要置入較多根數(shù)電極。如通過(guò)無(wú)創(chuàng)檢查即明確了致癇結(jié)節(jié)，這樣應(yīng)用LITT更有優(yōu)勢(shì)，熱凝范圍較大，療效也更好。Tian等報(bào)道9例兒童TSC癲癇患者進(jìn)行RFTC，在7例術(shù)后時(shí)間超過(guò)1年的患者中，6例（85.7%）完全無(wú)癲癇發(fā)作。但RFTC用于TSC相關(guān)的報(bào)道罕見(jiàn)，其長(zhǎng)期療效仍存在爭(zhēng)議。Stellon等報(bào)道3例患兒進(jìn)行了磁共振引導(dǎo)的LITT（MRgLITT），其中2例患兒隨診18個(gè)月無(wú)癲癇發(fā)作。4.其他手術(shù)胼胝體切開(kāi)術(shù)、多軟膜下橫切術(shù)、立體定向放射手術(shù)等也有報(bào)道，但應(yīng)用越來(lái)越少。癲癇外科雖然取得了一定的成績(jī)，但和患者的要求仍有不小的差距，隨著各位專家、醫(yī)生、科研工作者對(duì)TSC癲癇機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，未來(lái)的治療會(huì)更加精準(zhǔn)高效和安全，同時(shí)藥物、手術(shù)治療的不斷探索，也會(huì)幫助TSC患者找到最佳的治療方案。自身免疫性腦炎的GABAA受體結(jié)構(gòu)機(jī)制【據(jù)《Cell》2022年7月報(bào)道】題：自身免疫性腦炎的GABAA受體結(jié)構(gòu)機(jī)制（美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心作者ColleenNoviello等）自身免疫性腦炎是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，表現(xiàn)為突然出現(xiàn)包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降甚至昏迷與自主神經(jīng)功能障礙等在內(nèi)的嚴(yán)重癥狀。突觸是連接腦細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)，GABAA受體是一種位于突觸表面的蛋白，這種受體的作用是抑制神經(jīng)元放電，從而平衡由興奮性受體引發(fā)的電信號(hào)以維持神經(jīng)細(xì)胞之間的正常信號(hào)傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，靶向神經(jīng)元膜蛋白的自身抗體可導(dǎo)致腦炎、癲癇發(fā)作和嚴(yán)重的行為異常。雖然已經(jīng)確定了幾種神經(jīng)元靶點(diǎn)的抗體，但它們?cè)诩膊“l(fā)生中功能和結(jié)構(gòu)如何調(diào)節(jié)的細(xì)節(jié)尚不清楚。來(lái)自得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)研究中心的Hibbs團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍掃描電鏡首次捕捉到了與GABAA受體結(jié)合的抗體結(jié)構(gòu)，這些抗體通過(guò)直接抑制GABAA功能，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，從而誘發(fā)嚴(yán)重的腦炎，揭示了一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病背后的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來(lái)自身免疫性疾病診斷和治療的新方法。該項(xiàng)研究揭示了GABAA的抑制和病理機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)一種抗體直接與神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)，并將GABAA受體鎖定在靜息狀態(tài)，第2種抗體靶向參與結(jié)合苯二氮?類藥物的亞基界面，并增強(qiáng)拮抗地西洋的作用。低溫電鏡圖片顯示，無(wú)論是協(xié)同作用還是單獨(dú)作用，這兩種抗體都會(huì)阻止GABAA受體抑制神經(jīng)元的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度電興奮，并導(dǎo)致大腦炎癥、細(xì)胞死亡和自身免疫性腦炎特有的癲癇發(fā)作。通過(guò)鑒定這些抗體中涉及特異性和親和力的關(guān)鍵殘基，并用電生理方法證實(shí)了基于結(jié)構(gòu)的功能效應(yīng)假說(shuō)。這項(xiàng)研究有助于促進(jìn)開(kāi)發(fā)針對(duì)阻斷這些抗體和它們的靶標(biāo)之間的相互作用的藥物，在未來(lái)自身免疫性腦炎的治療中有重要的潛在價(jià)值。