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田志超副主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 橫紋肌肉瘤是一種罕見的腫瘤，每年在100萬人口中發(fā)現(xiàn)4例。在歐洲，每年大約有400例0- 19歲的年輕人被診斷出患有此病，其中意大利有150 - 60例。盡管如此，它仍然是兒童和青少年中最常見的軟組織肉瘤。這種高度惡性的腫瘤有很強的轉(zhuǎn)移傾向，但傳統(tǒng)的化療效果也較好。最近的兒科腫瘤學研究報告認為，給予風險適應(yīng)的多學科治療，包括手術(shù)、放療，特別是多藥化療，局部橫紋肌肉瘤患者的總生存率超過70%。然而，對于某些類型的患者，如青少年和青年橫紋肌肉瘤患者、腺泡狀橫紋肌肉瘤以及遠處轉(zhuǎn)移或復發(fā)性疾病患者，結(jié)果并不令人滿意。2019年9月，歐洲兒童軟組織肉瘤研究小組(EpSSG)發(fā)表了一項橫紋肌肉瘤研究的結(jié)果(EpSSG RMS 2005)，特別是關(guān)于維持治療的療效的報告。2018年6月美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)和2019年5月歐洲兒科腫瘤學會(European Society of Paediatric Oncology)在大會全體會議上公布研究結(jié)果時，媒體將其描述為橫紋肌肉瘤治療的“本壘打”。在這里，我們回顧這一重要研究的過程，以收集有用的線索，并探討下一步在橫紋肌肉瘤的臨床研究中應(yīng)該做些什么。III期隨機化EpSSG RMS 2005試驗針對21歲以下的局限性橫紋肌肉瘤患者。該方案特別注意所謂的高?；颊?，即那些局部不可手術(shù)切除的胚胎性橫紋肌肉瘤患者、年齡10歲和/或腫瘤大小> 5厘米的患者,以及有淋巴結(jié)侵犯的胚胎性橫紋肌肉瘤,或者沒有淋巴結(jié)受侵的腺泡狀橫紋肌肉瘤患者。這一高危人群被認為占所有局限性橫紋肌肉瘤患者的55% - 60%，其5年無事件生存率(EFS)和總生存率(OS)估計分別為50% - 55%和60%左右。EpSSG RMS 2005試驗包括兩個階段的研究(圖1)。第一階段的研究在病理確診時開始，用于調(diào)查橫紋肌肉瘤患者在治療初期是否可以受益于添加較高劑量的阿霉素。結(jié)果在2018年發(fā)表:484名接受治療的患者中，標準組(IVA組，即：異環(huán)磷酰胺、長春新堿和放線菌素D)的3年EFS發(fā)生率為63.3%;實驗組(IVADo組，即：異環(huán)磷酰胺、長春新堿、放線菌素D +阿霉素)的為67.5%。兩組相比無統(tǒng)計學顯著差異(p = 0.33)。研究表明，在標準的IVA化療中加入劑量強化的阿霉素并不能顯著改善高危非轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤患者的預(yù)后。急性毒性在IVADo組更為常見。圖1:歐洲小兒軟組織肉瘤研究組(EpSSG)對局部高危橫紋肌肉瘤的RMS2005研究。第一個隨機分組研究了在治療初期較大劑量阿霉素的作用，第二個隨機分組研究了維持治療的作用。CYC：環(huán)磷酰胺；IVA：異環(huán)磷酰胺、長春新堿、放線菌素D；IVADo：異環(huán)磷酰胺、長春新堿、放線菌素D、阿霉素;VNR:長春瑞濱。EpSSG RMS 2005實驗中第二階段的設(shè)計方案涉及維持治療，其結(jié)果最近已發(fā)表。試驗調(diào)查低強度連續(xù)化療方案(維持治療)是否可以改善那些在9個標準化療后完全緩解的高風險橫紋肌肉瘤患者的預(yù)后(圖1)。長春瑞濱和連續(xù)低劑量口服給藥的環(huán)磷酰胺都被認為具有特殊的抗血管生成的抗腫瘤機制，使這種結(jié)合特別有趣。2002年至2003年期間在意大利進行的一項長春瑞濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的實驗，為了確定在這種組合中長春瑞濱的最佳劑量。它被認為是一項用于計劃中的EpSSG研究(當時正在開發(fā)的一個大型歐洲合作項目)的維持治療的試點研究。該研究證實了長春瑞濱(聯(lián)合環(huán)磷酰胺)的療效，在17例嚴重預(yù)處理的橫紋肌肉瘤患者中，有1例完全緩解，6例部分緩解。EpSSG RMS 2005隨機試驗取得了顯著的結(jié)果。在2006年4月至2016年12月期間，371名患者被隨機分為誘導IVA或IVADo治療(外加手術(shù)和/或放療)后停止治療或接受維持化療（圖1）。在研究結(jié)束時，很明顯，在標準治療后加入長春瑞濱和低劑量口服環(huán)磷酰胺維持化療可以改善高風險、非轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤患者的生存。他們的5年OS率為86.5%，而停止任何治療的患者的5年OS率為73.7%，差異具有統(tǒng)計學意義(p = 0.009)。無病生存率(這是試驗的主要終點)的差異略低于傳統(tǒng)的統(tǒng)計學意義定義(77.6%對69.8%，p = 0.06)，但在每個方案分析上有統(tǒng)計學意義(77.8%對69.6%，p = 0.05)。分析還表明，維持治療在某些亞組患者中比在其他亞組患者中更有效。值得一提的是，新療法的急性毒性一般較輕(中性粒細胞減少是最常見的副作用，一些患者需要調(diào)整藥物劑量)，但長期毒性的風險(如性腺損害)需要進一步監(jiān)測。值得注意的是，這組患者在EpSSG RMS 2005中獲得的生存率高于預(yù)期(在計劃方案時，假設(shè)5年的EFS和OS分別為50% - 55%和60%左右)。維持治療所獲得的更長的生存期是特別重要的，因為這是30年來首次證明實驗性化療方案對橫紋肌肉瘤的生存益處的隨機研究。多年來的許多隨機研究嘗試添加新藥物(如順鉑、美法侖、依托泊苷、阿霉素、topotecan和伊立替康)到標準化學治療方案(異環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺+長春新堿和放線菌D),但直到EpSSG RMS 2005研究才成功地改善病人生存。EpSSG RMS 2005試驗的結(jié)果改變了橫紋肌肉瘤的治療模式。正如Meyer在《柳葉刀》雜志發(fā)表的一篇關(guān)于EpSSG RMS 2005試驗發(fā)現(xiàn)的評論：證據(jù)很簡單:“長春瑞濱加小劑量環(huán)磷酰胺口服維持化療比沒有維持的標準化療治療兒童和青少年橫紋肌肉瘤效果更好”。這意味著這種維持化療應(yīng)被視為一種橫紋肌肉瘤的新標準。根據(jù)EpSSG RMS 2005試驗的結(jié)果，北美兒童腫瘤組(COG)的研究人員已經(jīng)修改了他們正在進行的橫紋肌肉瘤試驗(針對“中等風險”病例，相當于歐洲的“高風險”病例)，將維持化療納入其中。參考文獻：Ferrari A, Gasparini P, Casanova M (2019) A home run for rhabdomyosarcoma after 30 years: What now? Tumori:300891619888021. doi:10.1177/03008916198880212019年12月09日
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