骨纖維結(jié)構(gòu)不良

骨纖維異樣增殖癥是一種良性纖維骨腫瘤，國內(nèi)發(fā)病率為10~30/100萬，占骨腫瘤樣病變的首位，發(fā)病人群以兒童及青少年多見，通常不易惡變。但仍然有不少患者備受骨纖維異樣增殖癥的困擾，越來越多的人希望了解骨纖維異常增殖癥的治療方法。什么是骨纖維異樣增殖癥？骨纖維異常增殖癥（FD）是一種較為罕見的骨骼疾病，是指骨的纖維組織的增生、變性，通過化生而形成的骨為幼稚的交織骨，又稱骨纖維結(jié)構(gòu)不良，多見于11～30歲青年人。骨纖維異樣增殖癥可發(fā)生于任何骨骼，但四肢長骨為多，有單發(fā)也有多發(fā)，多位于長骨的干骺端，可局限或向骨干擴散，股骨的近遠端、脛腓骨近端是常見的部位，其次有肱骨、肋骨、鎖骨、骨盆、脊椎骨、頜面骨等，多發(fā)型骨纖維異樣增殖癥常累及一側(cè)肢體，偶爾也可雙側(cè)發(fā)病。臨床上將骨纖維異樣增殖癥分為單發(fā)型、多發(fā)型和McCune-Albright綜合征(MAS)。骨纖維異樣增殖癥治療方法骨纖維異樣增殖癥的癥狀不同，治療方法也不相同。一般情況下，該疾病的治療需要兒科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、骨科醫(yī)生等系統(tǒng)而全面的評估患者，并制定出合理的治療方案。具體的治療方法需要根據(jù)患者疾病的進展、癥狀、年齡、健康情況等確定。某些情況下，骨纖維異樣增殖癥并不會引發(fā)任何癥狀，在這種情況下，患者僅需定期檢查，確定病變是否進展即可。針對出現(xiàn)癥狀的患者，可以通過雙膦酸鹽類藥物（如帕米膦酸、阿侖膦酸鹽等）來，抑制破骨細胞活性，從而減輕骨纖維組織的變性；也可通過鈣、維生素D與藥物聯(lián)合使用，減輕患者的骨痛。如果患者對膦酸鹽類藥物的治療無反應，或改善后又出現(xiàn)復發(fā)，此時可以采用靜脈注射唑來膦酸的方式減輕患者的骨痛。另外，鈣劑、維生素D可作為患者的補充治療,合并低磷血癥患者可酌情補充磷制劑。而對于病情嚴重的患者，多采用手術治療，常用的術式為截骨術、固定術和骨移植等。手術治療可以糾正骨纖維異樣增殖癥患者的畸形和肢體長度差異，根除有癥狀的病變（如引起疼痛或壓迫神經(jīng)的病變），治療特定的并發(fā)癥（如脊柱側(cè)彎等）。但是手術一般對單發(fā)型的成年人更有效。雖然目前針對骨纖維異樣增殖癥可采用藥物及手術的方法治療，但患者的預后仍然有限。根據(jù)2016年的一項針對平均年齡為5歲的骨纖維異樣增殖癥患兒進行的7年隨訪發(fā)現(xiàn)，61%的患者股骨畸形程度出現(xiàn)明顯進展，僅有13%的患兒畸形未見明顯變化。因此，針對該疾病的治療迫切需要研發(fā)出新療法。目前美國正在研究藥物托珠單抗（Tocilizumab）作為骨纖維異樣增殖癥的潛在療法。托珠單抗是一種通過阻斷白細胞介素6（IL-6）的活性而抑制癥狀的藥物，IL-6是多效性的致炎性因子,由多種細胞合成，包括T細胞、B細胞、單核細胞及成纖維細胞，是刺激骨吸收的一種細胞因子。研究人員認為抑制IL-6可以有效降低骨吸收。

????骨纖維結(jié)構(gòu)不良也叫骨纖維異樣增殖癥，在世界衛(wèi)生組織（WHO）2013版中歸類為性質(zhì)不明的良性腫瘤，占良性骨腫瘤的5%～10%。本病發(fā)病原因不甚明確，目前認為是由于人胚胎期鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）的α亞基（Gsα）基因突變而導致的，不過該病不具有遺傳性。纖維結(jié)構(gòu)不良是骨的發(fā)育停止在未成熟的編織骨階段，不能形成正常的骨小梁，組織學上表現(xiàn)為正常的松質(zhì)骨被礦化不完全的骨質(zhì)和纖維組織構(gòu)成。病變可分為單發(fā)型，多發(fā)型和McCune-Albright綜合癥這3種類型。什么人容易得？根據(jù)文獻報道，骨纖維結(jié)構(gòu)不良年發(fā)生率大約為1/30000?；颊咂骄?8歲時初次出現(xiàn)癥狀，即骨成熟以后。骨纖維結(jié)構(gòu)不良往往表現(xiàn)為顯著的女性易發(fā)，男女比例大約為1:2。骨纖維結(jié)構(gòu)不良最常見的部位是股骨（50%），其次是顱骨和骨盆。有哪些類型？單發(fā)型：最為常見的類型，一般是良性的。病變常累及干骺端。長管狀骨多見于股骨近端，其次為脛骨。扁平骨多見于肋骨和顱面骨。本型臨床癥狀輕，患者常覺有局部酸脹、輕微疼痛等不適感覺。常因局部腫脹或發(fā)生病理性骨折前來就診而發(fā)現(xiàn)。多發(fā)型：多發(fā)型病變較廣泛，大約85%的病例會發(fā)生病理性骨折。癥狀出現(xiàn)早，可發(fā)生于全身骨骼，常累及一側(cè)肢體，雙側(cè)肢體同時侵犯時可產(chǎn)生各種畸形。對于發(fā)生于股骨的病變，可因多次病理性骨折產(chǎn)生髖內(nèi)翻、肢體短縮等畸形。病情重者可出現(xiàn)典型的“牧羊人手杖”畸形。若病變發(fā)生于脛骨，可出現(xiàn)膝內(nèi)翻、膝內(nèi)翻、脛骨前凸、小腿過長等畸形。若病變發(fā)生于顱骨，可出現(xiàn)額頭突出，眼球突出并向外下方移位，即特殊的“獅面”面容。McCune-Albright綜合癥：本型多見于女性，男性少見。典型三聯(lián)征為多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良、皮膚的牛奶咖啡斑、內(nèi)分泌異常等。嬰幼兒時期即可有陰道出血現(xiàn)象。兒童期可提前出現(xiàn)第二性征,性器官提早發(fā)育。本型病患受內(nèi)分泌影響，兒童期身材比同齡兒童略顯高大，成年后則比正常人矮小。偶有智力低下，極少數(shù)病患合并甲狀腺功能亢進，糖尿病，腎臟及心血管畸形。如何診斷？通常患者因局部疼痛、腫脹或者病理性骨折就診后，結(jié)合影像學及病理檢查可以確診。X線：單發(fā)病變通常在髓腔內(nèi)，長骨的干骺端。骨皮質(zhì)變薄形成缺損，呈模糊的髓腔內(nèi)放射透明區(qū)，周圍有硬化邊，病變內(nèi)可見假性骨小梁，無骨膜反應。多發(fā)型則累及數(shù)骨，同側(cè)的髂骨、股骨、脛骨、腓骨常被累及。四肢長骨病變常累及骨的全部，髓腔寬窄不均，其增寬處骨皮質(zhì)變薄并擴張。部分高度膨脹，其中有囊性改變，常表現(xiàn)為病理性骨折。如果X線表現(xiàn)為溶骨范圍界限不清，骨皮質(zhì)缺損和臨近軟組織腫塊則提示惡變。磁共振成像：T2呈均勻高信號。病變可以擴展到髓腔，如果髓腔內(nèi)較大的病變需要考慮釉質(zhì)細胞瘤的可能性，多有整個髓腔的受累。病變內(nèi)無軟組織成分，也沒有骨皮質(zhì)破壞。病理檢查：影像學上鑒別釉質(zhì)細胞瘤和骨性纖維結(jié)構(gòu)不良比較困難，鑒別需要病理學檢查。骨性纖維結(jié)構(gòu)不良病灶通常小于釉質(zhì)細胞瘤。骨性纖維結(jié)構(gòu)不良病灶通常小于?6～7?厘米，釉質(zhì)細胞瘤平均為?13?厘米。圖1：一例脛骨骨纖維結(jié)構(gòu)不良的X線、CT、MRI及病理學檢查結(jié)果。手術方式有哪些？病灶刮除：適用于小病灶，不推薦植骨。外固定：用于臨時矯正或固定；髓內(nèi)釘內(nèi)固定：首選方法，可以將受累的骨骼橋接起來。截骨矯形+鋼板或鈦板內(nèi)固定：糾正畸形、改善力線。關節(jié)置換：對于反復復發(fā)無法根治或者內(nèi)固定失敗的患者，關節(jié)置換也是替代的治療方法。圖2：一例股骨頸骨纖維結(jié)構(gòu)不良，采用刮除植骨聯(lián)合腓骨移植重建。預后如何？進展：61%的患者股骨畸形程度出現(xiàn)明顯進展，同時伴有病灶侵襲股骨范圍明顯擴展、股骨皮質(zhì)變薄以及股骨矩侵蝕破壞明顯等表現(xiàn)。僅有?13%的患兒畸形未見明顯變化。尤其是年齡＜18?歲者，應當充分考慮到疾病進展的各種危險因素，做到定期復查避免股骨近端積累骨折造成形變，出現(xiàn)嚴重的“牧羊拐”畸形。惡變：骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種良性病變，通常不易惡變。0.4%～4%的惡變通常與接受放射治療關系密切。起源于骨纖維結(jié)構(gòu)不良病變的骨骼惡性腫瘤包括骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤等。圖3：文獻報導的一例脛骨骨纖維結(jié)構(gòu)不良復發(fā)后惡變的病例。參考文獻：1、潘壵,張春林,董揚,等.脛骨皮質(zhì)內(nèi)纖維結(jié)構(gòu)不良1例[J].中國矯形外科雜志,2006,14(9):718-719.?2、GeelsRES,MeierME,SaikaliA,TsonakaR,Appelman-DijkstraNM,BoyceAM:LongBoneFracturesinFibrousDysplasia/McCune-AlbrightSyndrome:Prevalence,NaturalHistory,andRiskFactors.Journalofboneandmineralresearch?2022,37(2):236-243.3、BenhamouJ,GensburgerD,MessiaenC,ChapurlatR:PrognosticFactorsFromanEpidemiologicEvaluationofFibrousDysplasiaofBoneinaModernCohort:TheFRANCEDYSStudy.Journalofboneandmineralresearch2016,31(12):2167-2172.4、同志超,王坤正,焦寧,楊團民,張文,陳博:股骨近端纖維結(jié)構(gòu)不良的手術治療.中國骨傷2011,24(4):4.5、劉巍峰,丁宜,楊勇昆,等.骨纖維結(jié)構(gòu)不良惡變的病例對照研究[J].中國腫瘤臨床,2018,45(19):1009-1015.?

何為骨纖維異常增殖癥這是一種先天性、病因尚不明確，進展緩慢的自限性良性骨纖維組織疾病，主要表現(xiàn)為正常骨組織被纖維-骨結(jié)締組織所替代，是顱頜面整形外科中常見的疾病之一。有學者報道骨纖維異常增生癥的人群發(fā)病率為1:30000，占骨腫瘤發(fā)病率的2.5%、非惡性骨腫瘤發(fā)病率的7%、惡變的2%～3%。這類疾病發(fā)病機制尚不明確，目前病因?qū)W研究上主要有基因突變學說、細胞因子學說、骨發(fā)育異常學說以及局部外傷學說四種。此類疾病好發(fā)于青少年時期，成年后逐漸穩(wěn)定，其中女性發(fā)病率高于男性。顱頜面骨纖維異常增殖癥的分類和臨床表現(xiàn)按顱頜面骨纖維異常增殖發(fā)生病變的范圍，可分為單骨型和多骨型。前者主要表現(xiàn)為單個骨塊受累，病變比較局限，后者表現(xiàn)為顱面部多個骨骼受到累及，病變范圍廣泛。該病臨床主要表現(xiàn)為局部病灶的骨膨隆、增大、雙側(cè)面部不對稱伴各種面部畸形等，一般無疼痛等不適。面骨的異常膨隆生長會造成各種畸變的面型，病灶累及眼眶更可造成復視、視野缺損、突眼、眼眶移位等不良病癥，甚至影響視力，造成失明；累及氣道可引起較為嚴重的呼吸困難，低氧血癥，影響發(fā)音等；累及牙槽骨，會造成咬合紊亂、牙列不齊等向顱內(nèi)生長嚴重的亦可以引起顱內(nèi)增高，劇烈頭痛等。顱頜面骨纖維異常增殖癥的治療術前檢查：除了常規(guī)頭顱CT平掃外，還需完善眼科學檢查，如視力、視野、視覺、視神經(jīng)誘發(fā)電位以及五官科和神經(jīng)外科的相關檢查。顱頜面骨纖維異常增殖癥的外科治療方法主要分為兩種：1、病變骨骼局部切削塑形術考慮到此類疾病多為良性發(fā)病，且根治性手術切除風險較大、易導致面容美觀度受損，因此在特定情況下可考慮保守性治療方案，即切除局部病灶以達到健患側(cè)對稱。此方案適用于病變比較廣泛，或病變累及重要結(jié)構(gòu)無法根治性切除者，病變骨骼局部切削打磨，參照健側(cè)進行塑形，進而達到改善面部外形的目的。該方法的主要優(yōu)點是方法比較安全，不需要植骨，缺點是治療不徹底，為姑息性保守治療，術后有復發(fā)的可能，一旦復發(fā)，可再次施行切削術。有時單純切削塑形尚不能達到理想的美容效果，需要和其他技術聯(lián)合應用。（1）和輪廓美容技術的聯(lián)合。如發(fā)生在眶顴上頜部位的面中份骨纖維異常增殖癥，在行眶顴部切削、眼眶擴大以矯正局部突出，眼球突出的同時，為避免面中部寬度矯正不足，可同時采用患側(cè)顴骨截骨降低術矯正側(cè)面突出。（2）和正頜外科技術的結(jié)合。上頜或下頜骨纖維異常增生癥，有時可造成面部的偏斜和咬合面的傾斜，在行病變切削的同時，采用正頜外科技術行上下頜骨截骨，調(diào)整咬合平面，必要時加頦部截骨矯正頦部偏斜，可明顯提高術后的整體效果。在施行病變局部切削術時，計算機導航技術的應用，大幅減少以往治療過程中的可視化局限問題，對于那些難以暴露觀察的病變骨可進行間接可視化模擬。同時，手術中可即時與術前設計方案進行比對，自檢偏差，極大提高了手術的精確度，避免損傷重要的神經(jīng)血管，尤其是顱底、眼球后深部病變的切除，增加面部對稱性。2、病變根治性切除，同時采用自體骨或骨生物代用品進行修復重建隨著外科技術的提高以及相關技術的改進，該方法目前已逐漸為多數(shù)學者接受，明顯地提高了手術效果與患者滿意度。對于單骨型、局限的非重要功能部位（非顱底部位）的早期病變，可采用此方法進行徹底地切除，同時采用下列方法予以修復重建：（1）自體骨修復游離移植。根據(jù)缺損的大小及形態(tài)，可采用自體顱骨外板、髂骨、下頜骨外板等，經(jīng)塑形后游離移植修復病變切除后的骨缺損，重建顱面部的形態(tài)。（2）吻合血管的骨瓣移植。對嚴重變形扭曲且無法保留功能的上、下牙槽骨畸形，可將畸形的牙骨段階段性切除，采用吻合血管的游離腓骨瓣或髂骨瓣修復骨缺損，重建頜骨的連續(xù)性，二期在移植的骨瓣上行種植牙修復，恢復咬合功能。（3）生物材料修復。根據(jù)擬切除病變的部位，術前采集三維ct數(shù)據(jù)，并預制個性化修復體，病變切除后，將預制的修復材料置入，可大大提高修復的精準性。上述方法的主要優(yōu)點是治療比較徹底，不易復發(fā)，在一些特殊部位，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的切削術。缺點是手術相對復雜，對手術醫(yī)生及醫(yī)院條件設備有較高的要求。這類病癥主要以手術為主，鑒于本癥狀臨床進展緩慢，對病變較小或無癥狀者，可暫時不手術，但應密切觀察。病變發(fā)展較快，伴有明顯畸形和功能障礙者，應視為手術指征。若無任何影響，可待病情發(fā)展穩(wěn)定，成年后再做治療。由于每個人患病的部位、受累骨骼的數(shù)量不同、畸形的程度不同、個人的身體狀況和要求不同，治療的方法選擇亦不相同。對于多骨性患者的治療非常復雜，從診斷到術前設計、手術模擬、手術施行都有著“高標準，嚴要求”，術中必須要精確控制截骨量，而發(fā)達的計算機導航技術切實提高了手術精確性、安全性、對稱性，這是現(xiàn)代醫(yī)學的力量，也是廣大患者的福音。

顱骨纖維結(jié)構(gòu)不良癥（fibrousdysphasia)亦稱顱骨纖維結(jié)構(gòu)異常增生癥，病因不明，多數(shù)認為是一種生理學上的障礙，沒有遺傳的證據(jù)。發(fā)病機制是成骨細胞的分化缺陷，使顱骨發(fā)育障礙，纖維組織替代骨質(zhì)，導致顱骨變形、增厚，并非腫瘤樣增生。病灶好發(fā)于顱底、額骨、蝶骨，表現(xiàn)為頭部骨質(zhì)畸形、突眼、視力下降、頭痛及其他顱神經(jīng)麻痹。Ｘ線表現(xiàn)：局部骨質(zhì)增厚、密度增高、不規(guī)則骨化、骨膨脹、囊性骨質(zhì)破壞、骨結(jié)構(gòu)模糊以及骨小梁消失呈“磨砂玻璃樣”改變。CT：骨質(zhì)局部增厚、骨密度高低混雜或增高、骨皮質(zhì)消失、骨板障增厚；增強后可見病灶明顯強化、密度不均。MRI：病灶信號混雜不均，多樣性。處理：一般情況下認為是自限性疾病，25歲以后病灶繼續(xù)發(fā)展的可能性非常罕見。沒有明顯的顱神經(jīng)功能障礙，不建議手術治療。病變對化療、放療不敏感。顱蓋病灶可以通過刮除術和顱骨成形術治療。有明顯的眼球突出、視力下降，可行眶頂、視神經(jīng)管充分減壓，根據(jù)術前情況，選擇手術必須慎重。

顱頜面骨纖維異常增殖癥（以下簡稱“骨纖”）一方面導致頭面部骨組織異常增生，一方面使局部軟組織如肌肉、脂肪、皮膚因牽張而松垂變形，更嚴重者甚至出現(xiàn)五官畸形。因此治療骨纖是一項復雜工程，既要切除、重建骨組織，又要完成局部軟組織的懸吊、復位，換句話說，只有“軟硬兼施”，才能取得令人滿意的治療效果。而骨組織和軟組織的綜合治療，正是整形外科治療骨纖的獨門絕技。對于病變比較廣泛，或病變累及重要結(jié)構(gòu)，導致無法完全切除的患者，通常采用部分（廣泛）切除的手術方法。簡單來說，手術過程猶如雕塑一般，參照正常側(cè)，對患側(cè)變形的骨質(zhì)進行削除打磨。目前利用三維導航技術，部分切除病灶后就能在很大程度上恢復功能，并改善美觀（請參考《“照貓畫虎”——三維導航治療顱頜面骨纖維異常增殖癥》）。有時部分切除塑形尚不能達到理想的美容效果，則需要聯(lián)合應用其他整形技術：①輪廓手術，如病灶累及面中部眶顴區(qū)域，為避免面中部寬度矯正不足，可采用顴弓內(nèi)推術改善側(cè)面突起；②正頜手術，如病灶造成咬合平面傾斜，可采用上下頜骨截骨，調(diào)整咬合平面；③頦成型術，必要時采用頦部截骨，矯正頦部偏斜，可明顯提高術后的整體效果。對于單骨型非重要功能部位的病變，可采用完全切除的手術方法，將病灶徹底完整切除，并采用自體骨或人工材料進行修復重建，具體重建方法有：①自體骨游離移植，可將自體顱骨外板、髂骨、下頜骨外板等部位，經(jīng)塑形后游離移植，重建顱面部的形態(tài)；②吻合血管的骨瓣移植，對于嚴重變形扭曲且無法保留功能的上、下牙槽骨畸形，可用吻合血管的游離腓骨瓣修復骨缺損，重建頜骨的連續(xù)性；③人工材料，根據(jù)術前三維重建數(shù)據(jù)，預制個性化修復假體，可大大提高修復的準確性，常用的生物材料包括人工骨、PEEK等。在骨纖的作用下，不僅頭面部骨組織會發(fā)生異常增生，局部軟組織也因牽張而變形，需要聯(lián)合應用其他整形技術，完成局部軟組織的復位：①對于局部軟組織明顯松垂的患者，需加做面頰部懸吊手術，如可用不吸收縫線、不吸收鉚釘?shù)?，將咬肌上緣、顴大肌起點及眼輪匝肌上緣，向眶外緣外眥方向懸吊，矯正軟組織松弛。②對于局部脂肪組織明顯冗余的患者，可加做脂肪抽吸手術或頰脂肪墊部分去除術，改善面部對稱性。顱頜面骨纖維異常增殖癥造成的問題是兩方面的，整形外科在平衡功能與美學的基礎上，綜合運用顱頜面相關技術，緊密結(jié)合計算機輔助的數(shù)字化外科技術等現(xiàn)代科技，考量患者自身疾病特點，制定個性化治療方案，通常能夠取得令人滿意的治療效果。更多關于顱頜面骨纖維異常增殖癥的治療介紹，請閱讀以下文章：《“面部輪廓和功能的隱形殺手”——顱頜面良性纖維骨病》《我的半張臉怎么變大了？警惕顱頜面骨纖維異常增殖癥》

面部對稱性一直是整形外科的熱門話題，經(jīng)常有患者在就診時抱怨，自己的“大小臉”嚴重影響了顏值。面部不對稱，根據(jù)部位可分為骨型和軟組織型，根據(jù)病因可分為先天發(fā)育型、后天獲得型、外傷型等。如果自青少年時期開始，半張臉無痛性地緩慢變大，繼而骨骼偏斜，造成面部明顯不對稱或變形扭曲，就需要警惕是否患上了顱頜面骨纖維異常增殖癥（craniofacialfibrousdysplasia，CFD）。骨纖維異常增殖癥（fibrousdysplasia，F(xiàn)D）是一種良性骨組織疾病，由異常的纖維-骨結(jié)締組織取代正常的骨組織所導致。FD具體發(fā)病率尚不清楚，在骨腫瘤中占2.5%，在良性骨腫瘤中占7.5%。顱頜面骨骼是FD的好發(fā)部位，約半數(shù)以上的FD是顱頜面骨纖維異常增殖癥（以下簡稱“骨纖”）。骨纖可能發(fā)生于顱頜面的任意骨骼，既可局限于單個骨塊（單骨型），也可累及多個骨塊（多骨型）。骨纖通常在青少年時期發(fā)病，病程進展緩慢，多于青春期后穩(wěn)定。主要表現(xiàn)為顱面部受累骨骼的緩慢膨脹性生長，造成面部不對稱或變形扭曲，如半側(cè)面部肥大、牙槽骨肥大變形、下頜骨偏斜等。其臨床癥狀與病灶的部位、大小及進展有關：發(fā)生在眼眶時，可導致眼球突出；發(fā)生在上下頜骨時，可造成咬合功能受損；發(fā)生在顱骨時，可引起前額、顱頂局部膨??；更為嚴重的，甚至出現(xiàn)“巨顱”和“獅面”。一般來說，典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合X線、CT、MRI等影像學檢查，即可對其進行診斷。治療骨纖的方法，分為（廣泛）切除和完全切除。部分（廣泛）切除適用于病變比較廣泛、或累及重要結(jié)構(gòu)無法完全切除者，手術方法猶如雕塑一般，參照正常側(cè)，對患側(cè)變形的骨質(zhì)削除打磨。目前利用三維導航技術，部分切除病灶能很大程度恢復功能和改善美觀。完全切除適用于單骨型非重要功能部位的病變，將病灶徹底完整切除，并采用人工材料或自體骨進行修復重建。兩種手術方法各有利弊，且為達到理想的修復效果，均需和其他整形技術聯(lián)合應用（請參考《“軟硬兼施”——顱頜面骨纖維異常增殖癥的整形外科治療特色》）。骨纖的治療是一項復雜的工程，只有在平衡功能與美學的基礎上，綜合運用顱頜面相關整形外科技術，緊密結(jié)合計算機輔助的數(shù)字化外科技術等現(xiàn)代科技，考量患者自身疾病特點，制定個性化治療方案，才能取得好的手術效果。?更多關于顱頜面骨纖維異常增殖癥的治療介紹，請閱讀以下文章：《“面部輪廓和功能的隱形殺手”——顱頜面良性纖維骨病》《“軟硬兼施”：整形外科治療顱頜面骨纖維異常增殖癥的獨門絕技》《“照貓畫虎”——三維導航治療顱頜面骨纖維異常增殖癥》

纖維性發(fā)育不良(FD)是一種遺傳性、非遺傳性的罕見骨病，由于G蛋白刺激 α 亞基的后合子激活突變引起異常骨形成，導致疼痛、畸形和骨折。迄今為止，對于 FD還沒有確定的治療方法，治療是對癥的，目的是減少疼痛和/或局部骨轉(zhuǎn)換。已有多種藥物用于 FD患者的臨床改善，包括雙膦酸鹽和地舒單抗，但還需要進一步的轉(zhuǎn)化研究來解決尚未解決的病理生理學問題，并探索治療 FD的新的藥理學靶點。 纖維發(fā)育不良/McCune-Albright 綜合征(fibristic dyspasia/McCune-Albright syndrome，F(xiàn)D/MAS)是一種遺傳性、非遺傳性的罕見骨疾病，其發(fā)病原因是受精卵后激活 g 蛋白(Gsα)1的 α 亞基突變。在骨骼中，這導致受影響的成骨系細胞產(chǎn)生過多的 cAMP，加速骨髓基質(zhì)細胞(bone marrow stromal cells，BMSC)的產(chǎn)生，同時抑制這些祖細胞向成熟成骨細胞的分化。盡管表達早期成骨細胞標志物，如堿性磷酸酶，這些未成熟的細胞功能失調(diào)，導致纖維骨組織下降，低礦化，質(zhì)量差，微結(jié)構(gòu)紊亂。在廣泛性疾病中，由于大量成骨性突變細胞導致腎磷酸鹽消耗和1.25維生素 d 合成受損，增加了成纖維細胞生長因子23(FGF-23)的表達，進一步加重了礦化缺陷。擾亂的骨微架構(gòu)和礦化缺損降低了骨強度，導致畸形和骨折的風險增加。 FD 病變的進一步病理生理學特征是病變內(nèi)及周圍破骨細胞數(shù)量增加，導致局部骨吸收增加。結(jié)果表明，GNAS 突變的成骨細胞對核因子 κ-b 配體受體激動劑(RANKL)表達明顯上調(diào)，增加了 IL-6的產(chǎn)生，促進了破骨細胞的形成。觀察到的破骨細胞數(shù)量的局部增加和聚集顯示出隧道吸收模式和血管內(nèi)膜纖維化，類似于甲狀旁腺功能亢進癥所特有的改變。有人認為，局部骨轉(zhuǎn)換的增加可能與異常的、低礦化的纖維骨組織沉積增加有關，導致疼痛、 FD 損傷的進一步擴展以及畸形和骨折的風險增加。 目前還沒有治愈 FD的方法，到目前為止也沒有被批準的藥物治療該疾病的無處不在的表現(xiàn)。疼痛尤其是仍然是一個重大的挑戰(zhàn)，為治療醫(yī)生。病變部位的疼痛可能是由于完全骨折、即將發(fā)生的骨折或微骨折、礦化缺陷或畸形時的異常機械力造成的。疼痛也可能與程度、嚴重程度或活動性有關，盡管有人提出骨痛與骨轉(zhuǎn)移患者的總疾病負擔之間可能沒有相關性。這表明骨的再建和疾病負擔可能不是引起骨痛的唯一因素，另外一個因素，如神經(jīng)病理性受累也可能起作用。因此，有人提出，類似于與骨腫瘤相關的疼痛，由于感覺神經(jīng)受累和/或在這些病變內(nèi)或周圍形成神經(jīng)瘤，也可能誘發(fā)或加劇由病變引起的疼痛。 傳統(tǒng)上，治療 FD的主要方法是外科手術，從60年代初期的 FD 病變刮除術到最近的定制鋼板。使用藥物治療 FD的概念在70年代已經(jīng)演變，基于證據(jù)的積累增加骨吸收的 FD 病變。這為在 FD中使用抗再吸收藥物開辟了道路，目的是減少局部骨轉(zhuǎn)換的增加，在 FD 的治療中從而可能減少或防止病變的擴展，控制癥狀，降低畸形和骨折的風險。一些抗再吸收的藥物已經(jīng)在標簽外使用，其中最常用的處方是雙膦酸鹽，其次是最近的抗 RANK 配體抗體地舒單抗。 然而，在考慮使用任何抗再吸收劑之前，一個重要的第一步是鑒別和治療 fgf23介導的低磷酸鹽血癥，可能導致增加的疼痛、畸形和骨折風險。治療 fgf23介導的低磷血癥需要使用活性維生素 d 代謝物或類似物，因為增加 fgf23對腎臟 α 羥化酶的水平具有抑制作用，導致1,25-二羥基維生素 d 的循環(huán)水平降低，低磷酸鹽性佝僂病也是如此?？赡苄枰~外的磷酸鹽補充，特別是對于兒童來說，足夠的磷酸鹽水平對正常生長和維持骨質(zhì)量至關重要。還應該注意是否存在維生素D缺乏癥或不足，在開始使用抗再吸收劑治療前也應該糾正這些問題。 在開始使用抗再吸收劑治療之前需要采取的第二個重要步驟是鑒別和治療潛在的相關內(nèi)分泌病，特別是在更嚴重的 FD形式中。尤其是生長激素過剩的情況，在這種情況下，生長激素過剩對骨轉(zhuǎn)換的刺激作用可能競爭或否定抗再吸收治療的抑制作用，需要更高劑量的雙膦酸鹽。甲狀腺異常在 FD/MAS 患者中并不少見，包括 t 3甲狀腺毒癥，這是由于 t 3/t 4比值偏移，提示 t 4向活性代謝產(chǎn)物 t 3的轉(zhuǎn)換增加，幾乎總是伴隨著甲狀腺回聲結(jié)構(gòu)的改變。甲狀腺病理學應該被確認并按要求治療，因為這可能增加 FD 發(fā)病率。 應用抗再吸收劑治療 FD/MAS 的目的是恢復局部骨轉(zhuǎn)換異常，減少或預防異常、低礦化纖維骨組織沉積和相關病變擴展，從而控制該疾病的臨床表現(xiàn)。 關于抗再吸收藥物在 FD/MAS 藥理治療中的應用的第一份出版物出現(xiàn)在1970年，描述了在多骨性 FD 患者中應用降鈣素的有益作用。在 FD管理中使用這種藥物的經(jīng)驗非常稀少，僅限于少數(shù)病例報告和小病例系列，結(jié)果好壞參半。在發(fā)現(xiàn)降鈣素50多年后，降鈣素作為抗再吸收劑的選擇已經(jīng)完全被雙膦酸鹽所取代。因此，在 FD/MAS 中不建議使用降鈣素。 在 FD 的藥理治療中，最常用的抗再吸收藥物是含氮的雙磷酸鹽，它們通過抑制甲羥戊酸途徑蛋白的翻譯后蛋白結(jié)合蛋白的異化而發(fā)揮抗再吸收作用，從而導致破骨細胞凋亡。所有已發(fā)表的關于雙膦酸鹽使用的研究都是觀察性開放性研究，除了一個單一的隨機對照試驗使用口服阿侖膦酸鹽。 20世紀90年代初，在一個由9名成年 FD患者組成的小病例系列中，首次證明靜脈注射帕米膦酸二鈉(pamidronate，APD)對 FD/MAS 31的臨床表現(xiàn)有益，連續(xù)3天，每6個月，連續(xù)18個月。所有患者均報告疼痛減輕，治療期間或隨訪18-48個月，無一例發(fā)生新的骨折。所有患者治療后血清堿性磷酸酶和尿羥脯氨酸水平均恢復正常，4例患者在平掃影像學上觀察到病變充盈和皮質(zhì)增厚。 二膦酸鹽對 FD/MAS 疼痛影響的大部分證據(jù)來自過去30年的觀察研究結(jié)果，這些研究報告在開始靜脈注射二膦酸鹽治療后疼痛有不同程度的改善。這些研究缺乏控制手臂和在疼痛評估中使用有效的工具，因此可能已經(jīng)受到安慰劑效應的影響。因此，應該給予RCT更多的權(quán)重，這在 FD中是非常稀缺的。唯一發(fā)表的隨機對照試驗顯示口服藥物30對疼痛沒有顯著影響。來自 Profidys 研究(NCT00445575)的數(shù)據(jù)，是唯一其他歐洲多中心隨機對照試驗評估二磷酸鹽治療 FD 的療效的數(shù)據(jù)，該試驗還使用了口服二磷酸鹽: 利塞膦酸鹽，每天30毫克，每6個月服用2個月，有癥狀的患者服用1年，無癥狀的成年患者服用3年。 盡管如此，相對于安慰劑，雙磷酸鹽類藥物的療效的隨機對照試驗得出的結(jié)論只能應用于雙磷酸鹽類藥物、其給藥方式和特定隨機對照試驗的劑量。在推斷具有不同給藥方式或使用的總劑量的其他雙膦酸鹽的結(jié)果時應當注意。在等待 Profidys 研究結(jié)果的同時，我們目前不建議在患有 FD的兒童或成人中使用口服雙膦酸鹽。 表達突變 Gsα 蛋白的人骨骼祖細胞能產(chǎn)生過量的核因子 κ-b 配體受體激活劑(RANKL)。成骨系細胞在 FD 損傷中 RANKL 的表達增加，為探索抗 RANKL densumab 作為 FD/MAS 藥物治療的一種選擇提供了理論依據(jù)。體外研究也支持了這種藥物的應用，結(jié)果表明，轉(zhuǎn)染特異性 R201-c 或-h 突變并暴露于抗 RANKL 抗體的骨髓間充質(zhì)干細胞，cAMP 表達下降。RANKL 通過與破骨細胞祖細胞膜上的受體結(jié)合，在破骨細胞發(fā)生中起重要作用。RANKL 與 RANK 結(jié)合誘導破骨細胞分化、活化和存活，導致骨吸收增加。然而，觀察到的 denosumab 對 GSα 突變的 BMSCs 的影響表明，在 FD/MAS 中，RANKL 抑制劑可能對 BMSCs 有額外的直接作用，與 RANKL 抑制破骨細胞的作用無關。GsαR201C 轉(zhuǎn)基因小鼠的建立，發(fā)展了 FD 骨骼表型，使探索抗 RANKL 作為治療 FD 6的選擇成為可能。與未經(jīng)處理的對照組相比，經(jīng)過抗 RANKL 抗體處理的小鼠的溶骨性 FD 病變大小減小，畸形和 FD 病變減少，呈抽象形式。在接受治療的小鼠中，停止治療與疾病反彈的組織學證據(jù)相關?？?RANKL 治療組小鼠與未治療對照組小鼠73,75在3個月時無放射學差異。 Denosumab 是一種人源化的抗 RANKL 抗體，已被批準用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨骼腫瘤轉(zhuǎn)移，并已被證明可誘導骨巨細胞腫瘤患者的腫瘤減少和骨形成。在過去的6年中，已經(jīng)發(fā)表了5個關于 densumab 治療 FD 的病例報告。所有患者疼痛均有所減輕，5例患者的 BTMs 在幾小時內(nèi)均恢復正常，恢復時間為79ー3周。 雖然這些早期發(fā)現(xiàn)使用 denosumab 在 FD中似乎是有希望的，特別是在治療對雙膦酸鹽治療難以治愈的嚴重骨骼負擔患者，但在這種強有力的抗再吸收劑可用于所有 FD患者之前，仍有許多安全問題有待解決。其中一個問題顯然與無意中中斷治療后觀察到的反彈效應有關。這個問題正處于一項研究的正式討論過程中，這項研究即將在國立衛(wèi)生研究院 nct03571191開始。在這項研究中，患者將接受連續(xù)6個月每月劑量的 denosumab 120毫克，包括第一個月第7天和第14天的負荷劑量。本研究的主要結(jié)果將是隨訪21個月的 BTMs 的變化，伴隨次要終點疼痛、病變強度和停止治療的效果。除了安全性之外，需要解決的第二個問題是這種藥物的有效性證據(jù)，這種藥物是通過多中心隨機對照試驗獲得的，其中包括足夠數(shù)量的患者，這種藥物目前正由國際 FD/MAS 聯(lián)合會設計。在獲得這兩項研究的數(shù)據(jù)之前，應當謹慎對待在 FD/MAS 中濫用這種強有力的抗再吸收劑。 在過去十年中，人們?nèi)找嬲J識到長期使用諸如 ONJ 等抗再吸收劑的潛在風險。在開始使用抗再吸收藥物治療前，應該更好地了解這些風險，并采取措施預防這些風險(例如確保充分的口腔衛(wèi)生，識別和治療維生素D缺乏癥和 fgf23介導的低磷酸鹽血癥，以及 FD相關的高活性內(nèi)分泌病，特別是 GH-過量) ，應該擴展到所有參與治療 FD患者的衛(wèi)生保健專業(yè)人員。

內(nèi)容梗概 上述三種中文名稱是翻譯而來的，F(xiàn)ibrous dysplasia 主要指全身任何部位正常的板層松質(zhì)骨被異常的纖維組織和異常排列的編織骨小梁所替代，該骨小梁是纖維性基質(zhì)化生而來; 在光鏡下的特點是骨小梁表面缺乏成骨細胞的環(huán)繞， 稱為骨小梁裸露征象。Osteofibrous dysplasia 主要指幾乎僅發(fā)生于脛腓骨骨干的纖維-骨性病變，在光鏡下的表現(xiàn)非常類似 Fibrous dysplasia， 但它的特征是骨小梁表面覆襯成骨細胞，稱為骨小梁被包裹征象 。Ossifying fibroma 主要指發(fā)生于顱骨， 特別是指頜面骨的纖維-骨性病變， 在光鏡下的表現(xiàn)與 Osteofibrous dysplasia 具備同樣的特征， 即骨小梁表面覆襯成骨細胞，但常有明顯的牙骨質(zhì)樣小體形成。 從早期到現(xiàn)在的中文文獻中，使用時間最長和使用率最高的 Fibrous dysplasia 的中文名稱是骨纖維異常增殖癥， 目前使用最多的中文名稱是骨纖維結(jié)構(gòu)不良， 其他的名稱還有: 骨的纖維結(jié)構(gòu)不良， 纖維結(jié)構(gòu)不良， 纖維異樣增殖癥， 纖維性骨結(jié)構(gòu)不良癥和纖維骨瘤 。目前最常用的 Osteofibrous dysplasia 的中文名稱是骨纖維結(jié)構(gòu)不良和骨性纖維結(jié)構(gòu)不良，其他的名稱還有: 骨化性纖維瘤， 骨性纖維發(fā)育異常， 骨性纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良， 纖維骨瘤和 Kempson-Companacci 病變。Ossifying fibroma的中文名稱基本全部用骨化性纖維瘤，個別用纖維骨瘤。 自從 1976 年 Campanacci將 Osteofibrous dysplasia 作為一種獨立的骨腫瘤以來，它的中文名稱就與 Fibrous dysplasia的中文名稱混亂使用。雖然 Ossifying fibroma 的中文名稱是“骨化性纖維瘤” ，并且毫無爭議， 但應該注意到文獻中有中心型和外周型骨化性纖維瘤之分，中心型就是指發(fā)生于頜骨的骨化性纖維瘤，而外周型指發(fā)生于齒齦的、 與中心型骨化性纖維瘤組織學表現(xiàn)相似的病變。 基于上述三種骨骼病變的英文名稱目前所表達的病理組織學本質(zhì)， 在國內(nèi)各位學者的命名和命名使用率的基礎上，筆者建議稱 Fibrous dysplasia 為骨的纖維結(jié)構(gòu)不良， 稱Osteofibrous dysplasia 為骨的骨性纖維結(jié)構(gòu)不良， 稱 Ossifyingfibroma 為骨的骨化性纖維瘤; 也建議在三個中文病名之前均冠以限定詞“某某骨” ，這樣就構(gòu)成了病名的全稱， 最大可能地避免了重名，而且明確了發(fā)病部位，也有利于鑒別診斷;比如宿主骨為脛骨時， 可以稱為脛骨的纖維結(jié)構(gòu)不良， 脛骨的骨性纖維結(jié)構(gòu)不良; 宿主骨為下頜骨時， 可以稱為下頜骨的纖維結(jié)構(gòu)不良，下頜骨的骨化性纖維瘤; 可以以此類推。 骨的纖維結(jié)構(gòu)不良 骨的纖維結(jié)構(gòu)不良( fibrous dysplasia of bone，F(xiàn)D ) 臨床表現(xiàn): FD 的病因主要與鳥苷酸結(jié)合蛋白 α 活性刺激肽基因突變有關。有單骨型和多骨型。多骨型伴內(nèi)分泌紊亂( 如 Cushing 綜合癥等) 和皮膚色素沉著( 牛奶咖啡樣斑) ， 稱之為 Albright-McCune 綜合癥，多骨型 FD 伴軟組織多發(fā)性纖維瘤和纖維黏液瘤，稱之為 Mazabraud 綜合癥。 FD 患者發(fā)病年齡 2 ～ 50 歲，但以青少年為主， 男女差別不大; 病灶多是被偶然發(fā)現(xiàn)， 可有腫塊、 畸形、 病理性骨折和疼痛等; 軀干上的皮膚色素斑分布有特點— ——靠近中線， 但不跨越中線; 多骨型 FD 明顯的好發(fā)于身體的一側(cè) ( 大于90% 的病例) 。FD 在兒童期不侵犯骨骺， 成人期不侵犯骨的關節(jié)端 ，但有例外 。FD 病灶發(fā)展緩慢， 骨骼成熟之后趨于靜止; 治療方面以觀察為主; 對于有明顯癥狀、 病理骨折者采取手術治療; 可用雙膦酸鹽類藥物治療骨痛; 極少部分患者可發(fā)生惡變 影像學表現(xiàn): FD 的 X 線平片和 CT 表現(xiàn)已有非常成熟的經(jīng)驗總結(jié) ，其基本表現(xiàn)是: 膨脹性病變， 骨骼增大或增厚，累及的長管狀骨常有彎曲變形; 骨皮質(zhì)變薄但完整，無骨膜反應; 病灶與正常骨之間可呈移行過渡狀， 也可有硬化邊。病灶的 CT 值大約在 70 ～ 400 HU，可以呈現(xiàn)出以下征象: 單純?nèi)芄切愿淖儯ゲＡ痈淖?，有硬化邊的單囊性或多囊性改變，絲瓜瓤樣改變; 在顱底部，可表現(xiàn)為高密度斑塊樣硬化或完全硬化; 如果病灶內(nèi)軟骨成分較多( 所謂 fibrocartilagious dysplasia) ，可出現(xiàn)典型的軟骨基質(zhì)環(huán)狀鈣化。CT增強掃描可見各種形式的輕-中度強化或不強化。 在 MＲI 上 ， FD 病灶邊界清楚， 病灶周圍無水腫、 無軟組織腫塊形成; 病灶的信號變化無明顯 規(guī) 律， 在T1WI 上呈等、 低或混雜信號， 在 T2WI 上呈低、 高或混雜信號; 釓劑增強掃描， 病灶可出現(xiàn)各式各樣的強化表現(xiàn)。 在99mTc-MDP骨掃描上， FD 病灶呈陽性 ， 骨掃描特別適用于發(fā)現(xiàn)潛在的多發(fā)性 FD 病灶。在18F-FDG PET/CT 上， FD病灶也可呈現(xiàn)陽性 ，但其顯示的病灶數(shù)目比99mTc-MDP 骨掃描少; FD 病灶在18F-FDG PET/CT 上的陽性表現(xiàn)顯然增加了鑒別診斷的困難。 骨的骨性纖維結(jié)構(gòu)不良 骨的骨性纖維結(jié)構(gòu)不良( osteofibrous dysplasia of bone，OFD) 臨床表現(xiàn): OFD 是起源于纖維組織的良性骨腫瘤。國內(nèi)發(fā)病年齡 3 個月 ～ 61 歲， 主要集中在 10 歲以下，無明顯性別差別; 常無癥狀， 偶有小腿隱痛、 小腿前方的腫塊和小腿前弓畸形。病灶幾乎特異性的發(fā)生于脛骨或腓骨骨干，不累及干骺端和骨骺。本病在 10 歲之前會緩慢發(fā)展，15 歲左右會自行消退并康復; 病灶局部切除術后復發(fā)率相當高，多主張保守治療和嚴密觀察。 影像學表現(xiàn): 脛骨的病變，在X線平片和CT上可見脛骨前弓畸形， 病灶特征性的常沿脛骨長軸在前側(cè)的皮質(zhì)內(nèi)或皮質(zhì)下延伸， 呈偏心性、 膨脹性生長; 病灶常為低密度，CT 值 50 ～ 98 HU， 也可完全呈硬化表現(xiàn); 病變常呈多灶性，病灶之間有厚度不等的高密度骨性間隔; 鄰近病灶的骨皮質(zhì)明顯變薄甚至缺損， 但病變上下緣的骨皮質(zhì)卻明顯增厚硬化， 病變的髓腔緣常有硬化; 如果脛骨的病灶較大，可累及骨干全長和骨的全周; 病灶周圍無骨膜反應、 無軟組織腫塊形成。發(fā)生于腓骨的病灶， 除常無偏心性外，與脛骨相似; CT 增強掃描可見各種強化模式。 在 MＲI上， OFD 病灶邊界清楚， T1WI 上呈低信號， T2WI上呈高信號，信號可以不均勻; 病灶周圍無水腫、 無軟組織腫塊形成; 釓劑增強掃描，強化方式無特異性。 骨的骨化性纖維瘤 骨的骨化性纖維瘤( ossifying fibroma of bone，OF) 臨床表現(xiàn): OF 分為常見型( conventional) 和青少年型( juvenile) ，青少年型再根據(jù)光鏡下的形態(tài)表現(xiàn)， 分為骨小梁型 ( juvenile trabecular ossifying fibroma，JTOF) 和沙瘤樣型( juvenile psammomatoid ossifying fibroma， JPOF) 。常見型常發(fā)生于成年人的下頜骨， 青少年型常發(fā)生于兒童和青少年的上頜骨、 鼻竇周圍和眼眶周圍的骨骼， 有生長迅速和手術治療后容易復發(fā)的特點。頜面部畸形是常見的臨床癥狀，男性多于女性。以手術治療為主。 影像學表現(xiàn): 頜面部的 OF 病灶常為單發(fā)， 在 X 線平片和 CT 上表現(xiàn)為骨質(zhì)的單房性或多房性膨脹性腫塊，圓形、 橢圓形或分葉狀; 絕大部分病灶邊界清楚; 因為病灶常有纖維包膜，所以在 CT 上病灶周圍有完整或不完整的線樣低密度環(huán)，在纖維包膜外圍還可見到線樣硬化包殼。病灶可呈低密度、 磨玻璃樣密度，或其內(nèi)間有散在的、 各種形態(tài)的鈣化或骨化影，或呈致密的腫塊; 病灶內(nèi)也可見低密度液化囊性變區(qū)。病灶周圍骨皮質(zhì)菲薄， 但完整; 病灶周圍無骨膜反應、 無軟組織腫塊形成。 在 MＲI 上，OF 病灶邊界清楚，病灶周圍無水腫、 無軟組織腫塊形成; 腫瘤實質(zhì)信號多變，但與腦灰質(zhì)比較， 較具特征的是在 T1WI 上多數(shù)呈等信號， 在 T2WI 上多數(shù)呈低信號;增強掃描，實質(zhì)部分呈中等度強化，囊壁和間隔明顯強化。 內(nèi)容來源：《骨的纖維結(jié)構(gòu)不良、 骨性纖維結(jié)構(gòu)不良和骨化性纖維瘤— ——易混淆的病名、 病理本質(zhì)和影像學表現(xiàn)》臨床放射學。