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李秀存副主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 手外科/足踝外科 腕月骨缺血性壞死，又稱為Kienbock病，是月骨的缺血性壞死，可導(dǎo)致進(jìn)行性骨塌陷，進(jìn)而導(dǎo)致腕骨塌陷和繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎。病因和病史不祥，但被認(rèn)為是一種慢行進(jìn)行性紊亂。月骨缺血性壞死是腕關(guān)節(jié)痛的主要病因之一。多發(fā)于20歲-40歲青壯年男性體力勞動(dòng)者，多為單側(cè)發(fā)病。以月骨缺血壞死為開(kāi)始，繼發(fā)滑膜炎和創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎。晚期造成手握力降低、腕關(guān)節(jié)頑固性疼痛和功能喪失。LichtmanⅠ期：月骨的形狀與密度正常，其診斷依賴于MRI。LichtmanⅡ期：月骨密度增高，但其形狀正常。LichtmanⅢ期：月骨出現(xiàn)塌陷，頭狀骨向近端移位。IIIA期，舟骨相對(duì)于其它腕骨的位置正常。IIIB期，舟骨半脫位導(dǎo)致舟骨環(huán)形征象。LichtmanⅣ期：出現(xiàn)繼發(fā)性橈腕關(guān)節(jié)炎，或全腕關(guān)節(jié)退行性改變。1.手術(shù)示意圖2.手術(shù)效果02月19日
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馬利副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 口腔頜面外科 ????藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是指因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松等疾病使用雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates,BPs）、抗血管生成類藥物或類固醇類藥物等所致的頜骨代謝紊亂及骨壞死類疾病。在口服藥物治療骨質(zhì)疏松癥的患者中，MRONJ的發(fā)病率約為0.02%～0.04%；而通過(guò)靜脈注射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中，MRONJ的發(fā)病率顯著升高，可達(dá)0.7%～9%。????藥物相關(guān)性頷骨壞死臨床診療專家共識(shí)中對(duì)MRONJ的定義為:①正在或曾經(jīng)接受過(guò)抗骨吸收藥物治療，以及單獨(dú)或合并使用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物;②頜面部存在死骨暴露,或可通過(guò)口內(nèi)/外痿探及骨面持續(xù)8周以上;③無(wú)頜骨放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。引起MRONJ的常見(jiàn)藥物詳見(jiàn)下表。????目前關(guān)于MRONJ的發(fā)病機(jī)制有多種假說(shuō),包括骨重建抑制學(xué)說(shuō)、血管生成抑制學(xué)說(shuō)、口腔微生物感染學(xué)說(shuō)、免疫抑制學(xué)說(shuō)等。與以上假說(shuō)相關(guān)的高危因素包括藥物相關(guān)性因素、口腔局部因素及全身因素等,這些因素可能單一作用,也可能協(xié)同作用。目前推斷可能的高危因素總結(jié)見(jiàn)下表。????MRONJ的主要臨床表現(xiàn)包括4:①灰黃或灰黑色骨質(zhì)暴露,邊緣光滑或參差不齊;②口外或口內(nèi)竇道;③粗糙骨質(zhì)表面邊緣的軟組織可能出現(xiàn)紅腫、疼痛、潰瘍或剝脫。隨著病變的發(fā)展,還可出現(xiàn)一系列典型體征:病變區(qū)疼痛、麻木、間隙感染、開(kāi)口受限病變區(qū)牙松動(dòng)脫落及病理性骨折，并可能進(jìn)一步引起全身癥狀。MRONJ的早期診斷相對(duì)困難,患者早期通常沒(méi)有明顯的MRONJ特征性臨床表現(xiàn)，但可表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀和影像學(xué)改變,如上頷竇炎、顳下頜關(guān)節(jié)炎等。????美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)最新指南對(duì)MRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)。X線平片:①拔牙部位骨改建延遲或缺失;②與牙周疾病無(wú)關(guān)的牙槽骨缺損和吸收;③牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化;④牙周韌帶增厚與模糊;⑤不規(guī)則骨破壞、骨小梁改變或死骨形成;⑥口腔-上頷竇痿等。CT:松質(zhì)骨放射密度值升高是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死的良好指標(biāo)。磁共振成像(MRI):可評(píng)估骨髓變化,且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質(zhì)變化。????MRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①有抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療史，無(wú)頭頸部放療史。②具有以下典型臨床癥狀及體征并持續(xù)8周以上:頜面部軟組織炎性腫脹、局部流膿、疼痛、下唇麻木、傷口長(zhǎng)期不愈、竇道形成、頜骨外露、死骨形成、開(kāi)口受限等。③排除惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。④影像學(xué)檢查具有MRONJ的典型表現(xiàn):X線平片表現(xiàn)為骨質(zhì)稀疏、骨質(zhì)破壞、缺損及死骨形成或病理性骨折。CT掃描顯示病灶內(nèi)彌漫性骨硬化、斑片狀、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞吸收區(qū)、骨皮質(zhì)破壞、骨膜增生或病理性骨折。下頜骨炎癥中心區(qū)表現(xiàn)以骨質(zhì)吸收為主，可出現(xiàn)死骨分離或不分離，外周骨質(zhì)增生,骨髓腔密度增加、下頜管影像不清等;上頜骨則易出現(xiàn)死骨分離及上頜竇內(nèi)軟組織炎癥等?⑤組織病理學(xué)表現(xiàn):死骨中心區(qū)域可見(jiàn)空虛骨陷窩、骨髓腔內(nèi)的骨髓組織有不同程度的纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、變性骨周圍可見(jiàn)大量破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞電鏡下顯示骨細(xì)胞皺縮,細(xì)胞器消失,細(xì)胞核的染色質(zhì)凝集,骨基質(zhì)的膠原纖維溶解變性。同時(shí)具備①、②、③,以及④或⑤其中1項(xiàng)即可診斷為MRONJ。????為便于對(duì)MRONJ嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，2009年美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)提出了經(jīng)典的4分期法,并在2014年意見(jiàn)書中對(duì)該分期進(jìn)行了修正，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床診療，具體見(jiàn)下表。????MRONJ的治療目標(biāo)是消除疼痛,控制軟硬組織感染，并盡量防止病變范圍擴(kuò)大,同時(shí)配合癌癥等原發(fā)疾病的治療，提高患者的生活質(zhì)量。一旦確診MRONJ,口腔頜面科醫(yī)師需要與內(nèi)科、腫瘤科、感染科等醫(yī)師共同協(xié)商，制定治療計(jì)劃。何悅,陳珩,安金剛,郭玉興,潘劍,田磊,劉冰,侯勁松,李勁松,蔣燦華,李萌宇,田臻,許潔,朱凌,孫長(zhǎng)伏,郅克謙,瞿晴,宗春琳,孫晶晶,張志愿.藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床診療專家共識(shí)[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志,2023,21(4):313-325.2023年11月26日640
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 本篇文章已經(jīng)于2022年6月發(fā)表《北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》，如有朋友感興趣，可以在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)下載。藥物相關(guān)頜骨骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困擾口腔醫(yī)生的臨床難題，目前還沒(méi)有廣泛、公認(rèn)的有效治療方法[1]。目前治療方案主要分為保守治療（抗生素、漱口液和高壓氧等）和手術(shù)治療（頜骨刮治、頜骨區(qū)段截骨）兩大類，而手術(shù)治療的臨床效果要優(yōu)于保守治療[2,3]。手術(shù)治療MRONJ的方法大多基于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺少充分的支持證據(jù)[4]。本研究是一項(xiàng)關(guān)于MRONJ疾病的臨床回顧性研究，總結(jié)MRONJ病理特點(diǎn)，分析不同治療方法的病理表現(xiàn)及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為MRONJ疾病的治療提供思路。材料與方法1.病例資料：自2014年6月至2015年12月北京大學(xué)口腔醫(yī)院就診并采用手術(shù)治療（頜骨刮治和頜骨區(qū)段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)提出的定義：①以往或目前正在應(yīng)用抗骨吸收或抗血管生成藥物；②口內(nèi)、外骨暴露或經(jīng)過(guò)口內(nèi)、外瘺口可以探及骨面，骨不愈合時(shí)間超過(guò)8周；③頜骨未曾接受過(guò)放療，或無(wú)明確的頜骨轉(zhuǎn)移灶[5]。需要全部滿足以上3條內(nèi)容才能診斷為MRONJ。MRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險(xiǎn)期：患者有口服或靜脈應(yīng)用二膦酸鹽藥物史，沒(méi)有出現(xiàn)明顯頜骨壞死；0期：沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床可見(jiàn)的頜骨壞死，但是有非特異性的臨床表現(xiàn)、影像變化和癥狀；Ⅰ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，但患者沒(méi)有明顯不適和感染癥狀；Ⅱ期：暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨；同時(shí)存在感染癥狀，如疼痛、骨暴露區(qū)皮膚/黏膜紅腫，可伴發(fā)或不伴膿液；Ⅲ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，同時(shí)存在感染癥狀（疼痛）外，還存在至少1項(xiàng)以下癥狀：壞死及暴露的死骨超過(guò)牙槽骨范圍（如達(dá)下頜骨下緣，下頜升支，上頜竇，顴骨），產(chǎn)生病理性骨折，口外皮膚瘺口，口腔上頜竇或口鼻腔相通，或者骨質(zhì)溶解達(dá)下頜骨下緣或上頜竇底。3.基線資料收集：收集患者臨床信息，包括原發(fā)疾病；二膦酸鹽、地舒單抗和/或抗血管生成藥物用藥時(shí)間，用藥方式，用藥途徑，頻率；是否長(zhǎng)期用激素，共患疾??；牙齒不適時(shí)間，部位等。4.手術(shù)方法：頜骨刮治：于病變周圍2顆正常牙范圍設(shè)計(jì)梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病變表面疏松肉芽組織，如果有松動(dòng)游離死骨也一并去除。根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ病灶范圍，以動(dòng)力鉆行死骨搔刮或方塊截骨至頜骨斷面肉眼觀顏色正常，磨平骨創(chuàng)邊緣。如果傷口張力過(guò)大，可行骨膜切開(kāi)減張，拉攏黏骨膜瓣嚴(yán)密縫合傷口。頜骨區(qū)段截骨：根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ頜骨病灶，于病灶外2cm行區(qū)段截骨，骨創(chuàng)面見(jiàn)正常血運(yùn)。這種方法主要用于下頜骨病變，尤其是接近下頜骨下緣的III期患者。5.病理分析過(guò)程：手術(shù)標(biāo)本采用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）中性福爾馬林固定，標(biāo)本置于20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室溫?fù)u床脫鈣2~4周，脫鈣滿意后，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，進(jìn)行層厚5-7μm組織切片，再行H-E染色，于光學(xué)顯微鏡下觀察并拍照。病理觀察由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理專業(yè)醫(yī)生完成，并明確病理特征。其分為兩個(gè)階段：第一階段：分析5例頜骨區(qū)段截骨患者標(biāo)本，確定MRONJ疾病整體病理特征。第二階段：分析18例頜骨刮治患者標(biāo)本，并將其病理表現(xiàn)與MRONJ疾病整體病理特征進(jìn)行比較分析，進(jìn)行病理特征分類。6.臨床隨訪：所有患者進(jìn)行定期隨訪，在術(shù)后3月，6月或根據(jù)臨床需要進(jìn)行影像復(fù)查。7.統(tǒng)計(jì)分析：采用Prism7.0軟件進(jìn)行分析MRONJ病理特征與分期和預(yù)后的關(guān)系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間特點(diǎn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。?結(jié)果1.臨床特征：本組患者共計(jì)23例，其中男性11例，女性12例，平均年齡61.04歲（介于44~81歲），小于50歲7例，大于等于50歲16例。最常見(jiàn)的腫瘤為乳腺癌（9例）和腎癌（6例），其他惡性腫瘤還包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多發(fā)性骨髓瘤共計(jì)8例?？构俏账幬锏钠骄盟帟r(shí)間為41.13月（10-96月），最常見(jiàn)藥物為帕米膦酸二鈉和唑來(lái)膦酸。多數(shù)患者還同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)化療藥（紫杉醇、順鉑、羥喜樹(shù)堿、環(huán)磷酰胺和卡培他濱）和抗血管生成靶向藥物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），應(yīng)用抗血管生成藥物患者發(fā)生頜骨骨髓炎時(shí)間較營(yíng)養(yǎng)常規(guī)化療藥縮短（18例常規(guī)化療患者發(fā)生MRONJ時(shí)的用藥時(shí)間44.72±26.21月；5例抗血管生成藥患者發(fā)生MRONJ時(shí)的用藥時(shí)間28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙歷史。MRONJ發(fā)生在上頜骨8例，下頜骨11例，上下頜骨同時(shí)發(fā)生4例。MRONJ疾病臨床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用頜骨刮治方法治療18例患者，采用頜骨區(qū)段截骨方法治療5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整體病理特征（圖1）：經(jīng)過(guò)5例頜骨區(qū)段截骨手術(shù)標(biāo)本H-E染色觀察，MRONJ病理特征可以分為如下三個(gè)連續(xù)區(qū)域：1）炎癥區(qū)（inflammationregion,IR）：肉芽組織內(nèi)可見(jiàn)較多炎癥細(xì)胞、菌團(tuán)，可伴或不伴過(guò)度礦化的游離死骨，死骨塊內(nèi)無(wú)細(xì)胞核（圖1A）；2）骨硬化區(qū)（scleroticregion,SR）：炎癥區(qū)被骨硬化區(qū)包繞，可見(jiàn)至少連續(xù)8-140個(gè)空骨陷窩，提示此段區(qū)域內(nèi)無(wú)血運(yùn)或血運(yùn)極差（圖1B）[6,7]；3）骨反應(yīng)帶：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化區(qū)和正常骨之間可見(jiàn)骨反應(yīng)帶，靠近正常骨側(cè)可見(jiàn)較多細(xì)胞分布，推測(cè)可能為活躍的成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞（圖1C）。頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征：為更好分析頜骨刮治術(shù)的標(biāo)本病理表現(xiàn)特征，我們將僅包括炎癥區(qū)（IR）的表現(xiàn)定義為Ⅰ類特征（type1），包括炎癥區(qū)和骨硬化區(qū)的表現(xiàn)定義為Ⅱ類特征（type2），而包括炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)和骨反應(yīng)帶的表現(xiàn)定義為Ⅲ類特征（type3）（圖1D）。18例頜骨刮治術(shù)患者的病理表現(xiàn)特征如下：Ⅰ類特征38.9%（7/18）；Ⅱ類特征44.4%（8/18），Ⅲ類特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.圖1藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）病理特及分類3.頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與治療效果關(guān)系的分析根據(jù)我們以上病理特征的分類，可以反向推測(cè)Ⅰ類病理特征的病例手術(shù)刮治最淺，其次是Ⅱ類病理特征的病例，手術(shù)刮治最為深入的是Ⅲ類病理特征病例。18例頜骨刮治術(shù)患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例和Ⅱ類病理特征2例，沒(méi)有見(jiàn)到Ⅲ類病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例，Ⅱ類病理特征7例，Ⅲ類病理特征3例。這提示醫(yī)生處理Ⅱ期MRONJ病灶時(shí)，刮治深度相對(duì)也較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征），而處理Ⅲ期MRONJ病灶時(shí)，刮治深度也相應(yīng)的加深了（出現(xiàn)了Ⅲ類病理特征）。我們接下來(lái)分析了不同頜骨刮治深度后的治療效果，發(fā)現(xiàn)完全愈合的患者中病理特征分別為Ⅰ類2例，Ⅱ類和Ⅲ類各1例；而術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中病理特征分別為Ⅰ類5例，Ⅱ類7例，和Ⅲ類2例。這提示手術(shù)刮治深（Ⅲ類病理特征，2例）較手術(shù)刮治較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征，5例和7例）的患者復(fù)發(fā)可能性要小。我們進(jìn)一步利用Kaplan-Meier生存分析法比較了不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者復(fù)發(fā)的時(shí)間趨勢(shì)比較接近（P＞0.05）。討論目前在口腔臨床工作中MRONJ越來(lái)越常見(jiàn)，其主要是由長(zhǎng)期應(yīng)用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物引起的口腔并發(fā)癥?；颊呖梢猿霈F(xiàn)口腔頜面部感染、頜骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次報(bào)道使用帕米膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸后出現(xiàn)頜骨壞死，主要表現(xiàn)為頜骨疼痛，骨質(zhì)暴露，常規(guī)手術(shù)和藥物治療無(wú)效，此后有大量的文獻(xiàn)報(bào)道類似病例[9]。二膦酸鹽是人工合成的無(wú)機(jī)化焦磷酸鹽類似物，具有細(xì)胞毒性作用，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨質(zhì)吸收，因而常用于治療骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，二膦酸鹽藥物可分為非含氮雙膦酸鹽藥物（依替膦酸鈉、氯膦酸鈉和替魯膦酸鹽）和含氮二膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、唑來(lái)膦酸和阿侖膦酸鈉等），后者臨床應(yīng)用廣泛，作用機(jī)制為抑制甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸鹽藥物與骨組織結(jié)合后可在體內(nèi)聚集持續(xù)影響骨代謝，導(dǎo)致骨壞死，即使停止使用，其在骨內(nèi)仍將長(zhǎng)期作用[10,11]。本組患者均有帕米膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸用藥史，聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成靶向藥物患者發(fā)生MRONJ時(shí)間較常規(guī)化療藥患者縮短，提示血管生成障礙在MRONJ發(fā)病過(guò)程中有重要作用。目前看有三個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素可引起MRONJ：1）牙槽創(chuàng)傷；2）感染；3）免疫狀態(tài)紊亂。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)拔牙（牙槽創(chuàng)傷）是引起MRONJ的最為常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，在發(fā)生MRONJ的患者中大多數(shù)有拔牙經(jīng)歷（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潛在風(fēng)險(xiǎn)的拔牙患者中，拔牙指征主要為牙周炎和根尖周炎。最近一項(xiàng)臨床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、腫脹、流膿、瘺管等癥狀）MRONJ潛在患者中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者（28/40）在拔牙時(shí)拔牙創(chuàng)周圍已經(jīng)存在死骨。[13]這些研究提示在抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物條件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始發(fā)因素，而牙槽創(chuàng)傷是促發(fā)因素。因此我們推測(cè)MRONJ的發(fā)病過(guò)程如下。一旦牙槽骨出現(xiàn)炎癥（如牙周炎和根尖周炎），在該炎癥范圍外周出現(xiàn)相應(yīng)的骨代謝活躍帶，而該活躍帶增多的破骨細(xì)胞會(huì)造成抗骨吸收藥物（主要是二膦酸鹽藥物）沉積（圖2a）。骨吸收作用受到抑制會(huì)造成致密的骨硬化區(qū)包繞軟組織炎癥，該層區(qū)域的特點(diǎn)為骨質(zhì)硬化、血管減少，成骨細(xì)胞數(shù)量減少甚至死亡（圖2b）。這個(gè)階段患者表現(xiàn)為I期MRONJ的臨床特點(diǎn)，雖然臨床上沒(méi)有明顯的感染（溢膿）癥狀，但是局部微弱炎癥可持續(xù)存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明顯不適，尤其齲壞導(dǎo)致的根尖周炎引起的壓力不如牙周炎容易得到釋放，而引起患者疼痛明顯，進(jìn)而尋求口腔醫(yī)生進(jìn)行拔牙。牙齒松動(dòng)自然脫落或拔牙后骨創(chuàng)暴露，進(jìn)而細(xì)菌加劇炎癥侵犯骨硬化區(qū)，骨面暴露（或瘺管）出現(xiàn)，因外周骨硬化區(qū)對(duì)血運(yùn)的阻斷而不能發(fā)生骨愈合（圖2c）。因此我們推斷拔牙創(chuàng)不能愈合的根本原因是因?yàn)楣怯不瘏^(qū)阻斷了周圍血運(yùn)及成骨細(xì)胞活動(dòng)。拔牙窩內(nèi)炎癥的進(jìn)一步加劇會(huì)促使軟組織炎癥突破骨硬化區(qū)，而造成死骨分離，但這時(shí)在這個(gè)混雜著死骨與軟組織炎癥的外周會(huì)進(jìn)一步被新的骨硬化區(qū)包裹（圖2d）。在骨硬化區(qū)與正常骨質(zhì)之間會(huì)有一層骨增生活躍帶（骨反應(yīng)帶），硬化區(qū)一側(cè)骨質(zhì)吸收受阻、骨質(zhì)形成加劇，而另一側(cè)則為健康骨質(zhì)。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.圖2牙源性感染引起藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）發(fā)病過(guò)程示意圖MRONJ病理標(biāo)本整體觀察可將MRONJ病變由淺入深分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶三個(gè)區(qū)域。隨著MRONJ進(jìn)展，位于牙窩側(cè)的細(xì)菌毒力逐步增強(qiáng)，會(huì)逐步侵蝕硬化區(qū)骨質(zhì)造成骨質(zhì)崩解，在病理切片上表現(xiàn)為細(xì)菌及死骨混雜的現(xiàn)象。這時(shí)患者可能會(huì)表現(xiàn)為II期MRONJ的特點(diǎn)，即口腔出現(xiàn)明顯感染癥狀（溢膿或瘺管不愈）。骨硬化區(qū)是為了自身防護(hù)而形成的一種保護(hù)機(jī)制，一旦這種保護(hù)無(wú)法抵抗細(xì)菌毒力，骨硬化區(qū)就會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。MRONJ疾病如此頑固很有可能與藥物特點(diǎn)直接相關(guān)。臨床最為常用的二膦酸鹽藥物，在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時(shí)，但其與骨組織結(jié)合后，有報(bào)道說(shuō)可存在10年以上[11]。因此此類患者即使停藥，MRONJ也不易緩解。目前臨床常用的MRONJ治療方法為頜骨刮治術(shù)和頜骨區(qū)段截骨術(shù)。我們發(fā)現(xiàn)區(qū)段截骨術(shù)效果理想，很少?gòu)?fù)發(fā)，而頜骨刮治術(shù)后常見(jiàn)復(fù)發(fā)。我們通過(guò)將頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與MRONJ整體病理特點(diǎn)比較，發(fā)現(xiàn)頜骨刮治時(shí)經(jīng)常將炎癥區(qū)的腐敗壞死組織進(jìn)行刮除，而骨硬化區(qū)多數(shù)沒(méi)有得到充分去除，骨愈合所需要的血運(yùn)及成骨、破骨細(xì)胞被骨硬化區(qū)阻斷，進(jìn)而出現(xiàn)MRONJ復(fù)發(fā)。為了解決骨硬化區(qū)去除不充分容易引起MRONJ復(fù)發(fā)，充分去除骨硬化區(qū)后擔(dān)心頜骨骨折的問(wèn)題，我們借鑒了種植植骨手術(shù)中將植骨床進(jìn)行打孔制備骨管操作（corticalperforation）的思路，在臨床進(jìn)行頜骨刮治后對(duì)剩余健康骨質(zhì)進(jìn)行打孔操作，讓深面及頰舌側(cè)的骨膜血運(yùn)通過(guò)制備的骨管進(jìn)入骨創(chuàng)，促進(jìn)骨創(chuàng)的愈合。這樣的臨床處理技術(shù)我們已經(jīng)開(kāi)始嘗試了一些病例，初步結(jié)果表明多數(shù)因應(yīng)用抗骨吸收藥物引起的MRONJ患者采用骨管技術(shù)后軟組織創(chuàng)口可以一期愈合，患者可以恢復(fù)正常的生活質(zhì)量[14]。同時(shí)，應(yīng)用以上分析結(jié)果制定的翻瓣聯(lián)合骨管技術(shù)拔牙方案對(duì)MRONJ潛在風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行拔牙，初步結(jié)果證明可以安全、有效預(yù)防MRONJ的發(fā)生[15]。綜上所述，MRONJ病變由淺入深的病理表現(xiàn)可分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶。頜骨刮治術(shù)治療MRONJ復(fù)發(fā)的常見(jiàn)原因?yàn)樾g(shù)中未充分去除骨硬化區(qū)，其阻斷了骨創(chuàng)愈合所需要的血運(yùn)及成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞。MRONJ手術(shù)治療中對(duì)于骨硬化區(qū)的充分去除可提高手術(shù)效果，但對(duì)于下頜骨存在骨質(zhì)缺損過(guò)多引起骨折風(fēng)險(xiǎn)。?參考文獻(xiàn)?[1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921.?[2]RupelK,OttavianiG,GobboM,etal.Asystematicreviewoftherapeuticalapproachesinbisphosphonates-relatedosteonecrosisofthejaw(BRONJ)[J].OralOncol,2014,50(11):1049-1057.?[3]郭玉興，王佃燦，王洋，等.二膦酸鹽藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生頜骨壞死的臨床特點(diǎn)[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(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楊偉銘副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 除了骨頭壞死，膝關(guān)節(jié)骨壞死你聽(tīng)說(shuō)過(guò)沒(méi)有？相信大部分人不知道這個(gè)疾病兩千一五年左右，我們通過(guò)一個(gè)特殊的病例啊，開(kāi)始對(duì)膝關(guān)節(jié)壞死進(jìn)行研究，而現(xiàn)膝關(guān)節(jié)骨壞死在我們膝關(guān)節(jié)痛里面啊，膝關(guān)節(jié)病里面并不少見(jiàn)，我們發(fā)現(xiàn)啊，在老年女性突發(fā)的膝關(guān)節(jié)痛啊，里面有一大部分就是膝關(guān)節(jié)骨敗性，它表現(xiàn)為怎么樣行走痛，腹腫痛，夜間肌系痛，而且癥狀持續(xù)不能緩解，早期在X光片上并不能識(shí)別，那么需要通過(guò)做磁共振來(lái)鑒別，而這個(gè)疾病它是一個(gè)進(jìn)展期，如果你不干預(yù)，不讓它長(zhǎng)得非?？彀。R上出現(xiàn)怎么樣軟骨，軟骨相骨破壞，因?yàn)檫@形成它的韌性磨損變窄，所以對(duì)于這一個(gè)疾病，它的治療重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)。 期治療，根據(jù)疾病的不同分期啊，包括保守治療，軟骨移植，腿骨腳心兩科置換，最后沒(méi)辦法拖到最后一期了，我做那膝關(guān)節(jié)置緩，所以一旦出現(xiàn)啊，突發(fā)的膝關(guān)節(jié)疼痛，沒(méi)有外傷死，要小心是不是膝關(guān)節(jié)壞死，如果是這個(gè)疾病，早期診斷早期治療。2022年05月24日324
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孫勝副主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū) 骨科 骨梗死與股骨頭壞死具有相同的治病因素，只是發(fā)生壞死的部位不同。股骨頭壞死發(fā)生在股骨頭內(nèi)、關(guān)節(jié)軟骨面下的骨壞死。骨梗死是發(fā)生在干骺端和骨干的骨性壞死，多發(fā)生于股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端，呈多發(fā)性和對(duì)稱性改變。 骨壞死早期可能出現(xiàn)骨梗死，骨梗死可能有幾種轉(zhuǎn)歸一是直接骨自我修復(fù)愈合，二是骨梗死進(jìn)展壞死等。 基本病理改變 病理過(guò)程分為細(xì)胞性壞死階段和骨修復(fù)階段：細(xì)胞性壞死為 骨組織 血供中斷，骨細(xì)胞死亡。骨髓造血組織對(duì)缺氧非常敏感，最早是 骨髓細(xì)胞成分死亡(6～12h)，以后是 骨細(xì)胞 、破骨細(xì)胞及骨母細(xì)胞(12～48h)，最后是骨髓脂肪細(xì)胞壞死(2～5天) 。骨髓脂肪細(xì)胞壞死為骨梗死末期的改變。骨梗死發(fā)生后則進(jìn)入骨修復(fù)階段，包括血管再生、 肉芽組織生成、死 骨吸收 、新生骨形成。血管再生是骨修復(fù)的開(kāi)始，死骨吸收，形成纖維結(jié)締組織和致密新生骨則是骨梗死的晚期階段。骨梗死在演變的過(guò)程中有3個(gè)基本病理改變，即死骨塊、吸收帶(充血、水腫帶)、新生骨帶，是骨梗死X 線、CT、MRI等影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)。 如何發(fā)現(xiàn)潛在的骨梗死？對(duì)于高?；颊?，首選MRI檢查，在T2序列可見(jiàn)梗死灶為中心的“靶環(huán)”或“地圖”樣改變。對(duì)于各期骨梗死查的敏感性和特異性都較高，是診斷骨梗死可靠的影像學(xué)檢查。 骨梗死以非手術(shù)治療為主，包括休息、口服消炎止痛藥及補(bǔ)腎活血中藥。對(duì)于疼痛明顯，口服藥物止痛效果不理想且停藥后易復(fù)發(fā)，以及病灶范圍廣的骨梗死患者，可以考慮手術(shù)治療。⑴對(duì)癥治療，定期復(fù)查。 ⑵保守治療無(wú)效時(shí)或病變進(jìn)展時(shí)，可行病損清除途徑與殘腔的充填:股骨頸病灶清除可鑿窗完成。徹底刮除病灶、處理囊腔、植骨，以相應(yīng)大小的皮質(zhì)骨片覆蓋，以免日后造成股骨頸皮質(zhì)骨缺損而降低股骨頸的強(qiáng)度。殘腔以植骨為首選，如無(wú)充足的骨源，可選用羚基磷灰石或磷酸三鈣，骨水泥亦不失為良好的替代物，其不僅具有良好的支撐作用，而且在其固化時(shí)所產(chǎn)生的高溫可殺滅囊壁殘余瘤細(xì)胞。2021年11月02日975
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2021年08月22日1065
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朱偉主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 手外科 手腕出現(xiàn)月骨壞死的情況，在日常生活中特別常見(jiàn)，很大一部分原因由于患者受到了外傷，或者是由于月骨骨折等一些原因?qū)е戮植康膿p傷，然后血液的供應(yīng)障礙形成了缺血性的壞死。發(fā)生了手腕月骨壞死的情況，本上是沒(méi)有治愈的可能性。發(fā)生月骨壞死的情況，建議患者積極的去醫(yī)院進(jìn)行一個(gè)相關(guān)的檢查，如果癥狀比較輕微的話，可以給予保守的治療措施來(lái)進(jìn)行治療，比如局部給予針刺、艾灸、熱敷，或者是外用一些活血化瘀的膏藥，以促進(jìn)局部的血液的循環(huán)，來(lái)幫助緩解疼痛。如果去醫(yī)院檢查，患者已經(jīng)到達(dá)后期，也就是癥狀比較嚴(yán)重的話，已經(jīng)嚴(yán)重的影響腕關(guān)節(jié)的活動(dòng)了，那么患者也可以考慮給予手術(shù)的治療措施，可以考慮切開(kāi)將月骨摘除。月骨位于手腕部是腕骨中的一塊。四周與舟骨、橈骨、三角骨相鄰軟組織相連較少、像一個(gè)孤立的小島血液供應(yīng)少。在外界暴力作用下炎癥感染可造成月骨周圍壓力增大影響，月骨的血液供應(yīng)慢慢的月骨就會(huì)發(fā)生壞死非感染性原因，引起的月骨壞死稱為月骨無(wú)菌性壞死。月骨壞死早期的治療方法可以做一個(gè)小手術(shù)把月骨切除，還可以做一些康復(fù)的訓(xùn)練，月骨壞死可能會(huì)出現(xiàn)手腕部位的疼痛，還會(huì)出現(xiàn)肌肉僵硬的現(xiàn)象，一定要適當(dāng)?shù)淖鲆恍┯?xùn)練，在治療期間一定要謹(jǐn)遵醫(yī)囑用藥，不要中途私自斷藥。2021年01月15日1978
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2020年05月17日4159
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張民主任醫(yī)師 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 關(guān)節(jié)科 “就疼得特別厲害，前2天還好好的，也沒(méi)有受過(guò)傷，就在膝蓋的前內(nèi)側(cè)一樣，扶個(gè)拐杖走路疼痛能稍微緩解點(diǎn)，”主任：“晚上睡覺(jué)疼嗎？”患者：“對(duì)對(duì)對(duì)，晚上睡覺(jué)也疼”。 “就疼起來(lái)了，晚上睡覺(jué)，早上起來(lái)刷個(gè)牙，就站那么一小會(huì)就疼得受不了，疼得那感覺(jué)就像自己腿折了一樣，就想趕緊坐下把自己的腿蜷起來(lái)”。 “晚上睡覺(jué)不舒服，偶爾疼，總想換個(gè)姿勢(shì)睡，其他醫(yī)院說(shuō)是骨關(guān)節(jié)炎，可是我打了5次玻璃酸鈉了，一點(diǎn)效果也沒(méi)有。” 在門診中，我們經(jīng)常遇到這樣的病人。這是一種特殊的膝關(guān)節(jié)疾病，稱之為自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死（SONK病）。因其與中晚期骨關(guān)節(jié)炎有著相似的癥狀，因此常常被誤診為骨關(guān)節(jié)炎。 疾病發(fā)生的原因是什么？骨折可能導(dǎo)致骨髓中的液體積聚，引起隨后的局部缺血和最終壞死軟骨下骨的微循環(huán)受損引起水腫，骨內(nèi)壓升高，最終導(dǎo)致缺血和壞死該病發(fā)病年齡常大于55歲，男女比例1比3，主要累及膝關(guān)節(jié)單側(cè)，其他關(guān)節(jié)很少受累，壞死部位在關(guān)節(jié)面軟骨下骨深處，，疼痛局限于病變區(qū)，可出現(xiàn)輕度滑膜炎或關(guān)節(jié)內(nèi)滲出，韌帶穩(wěn)定，由于疼痛或關(guān)節(jié)滲出，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度可受限。 SONK病是一個(gè)進(jìn)展性疾病，臨床診斷中常使用Ficat分期，病情隨著時(shí)間的推移，如不加以控制和干預(yù)，可逐漸加重。對(duì)SONK病治療方法的選擇也是建立診療時(shí)通過(guò)影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，對(duì)該病進(jìn)行分級(jí)定位，從而選擇階梯治療方案，包括藥物治療、單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療等。 對(duì)于早期SONK病患者的治療（適用于StageⅠ期患者），建議患者必須限制負(fù)重及活動(dòng)藥物。消炎止痛類藥物配合雙磷酸鹽藥物，有助于對(duì)疼痛癥狀的控制，并減少骨髓水腫，緩解關(guān)節(jié)面塌陷。對(duì)于該類病人建議使用雙磷酸鹽藥物或維生素D不少于3個(gè)月 （適用于StageⅡ期患者）增高的股骨髁骨內(nèi)壓在自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。髓芯減壓術(shù)可通過(guò)鉆孔降低壞死區(qū)骨內(nèi)壓，改善壞死區(qū)血液循環(huán)，有利于骨的營(yíng)養(yǎng)供給，促進(jìn)骨的生理愈合?？筛郊幼泽w骨或人工骨植入術(shù)以預(yù)防因髓芯減壓術(shù)而可能導(dǎo)致的骨塌陷，同時(shí)可附加髓內(nèi)鉆孔使血液進(jìn)入壞死區(qū)，刺激間充質(zhì)干細(xì)胞以促進(jìn)新骨的形成。 （適用于StageⅡ期患者）當(dāng)自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死病變進(jìn)展至軟骨下骨塌陷時(shí)可以考慮行骨軟骨移植術(shù)。骨軟骨移植術(shù)的優(yōu)勢(shì)：該方法可重建軟骨及軟骨下骨，替代深層壞死灶；移植的骨軟骨內(nèi)含有原始細(xì)胞，可維持骨、軟骨的正常代謝。 （適用于StageⅡ期患者） 脛骨高位截骨術(shù)可通過(guò)改變下肢力線，使膝關(guān)節(jié)面上應(yīng)力重新分布，將負(fù)重轉(zhuǎn)移至未受累的股骨外側(cè)髁，減輕有病變的內(nèi)側(cè)髁負(fù)重，從而改善癥狀、延緩疾病的進(jìn)程。該治療主要用于壞死灶局限于股骨內(nèi)側(cè)髁且伴有膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻畸形的患者，同時(shí)對(duì)于年輕或活動(dòng)多的患者，該方法可延緩行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間。 （適用于StageⅢ、StageⅣ期患者） 在自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死晚期較早階段，繼發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎多累及內(nèi)側(cè)間室，此時(shí)單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)是針對(duì)該病的有效治療手段。單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)在于出血量少、本體感覺(jué)好、膝關(guān)節(jié)屈曲活動(dòng)范圍大、且保留了交叉韌帶和更多的骨量等。 對(duì)于自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死，由于疾病的發(fā)展存在不同的階段，我們的治療也遵循的原則。保守治療包括控制體重、口服非甾體類抗炎藥和雙磷酸鹽類藥控制癥狀；早期Ⅰ期、Ⅱ期可以采用脛骨高位截骨（HTO）保膝治療；后期Ⅲ期、Ⅳ期也可以采用保膝單髁置換（UKA）治療；一般不建議使用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進(jìn)行治療，壞死累及時(shí)才考慮TKA。 如果您也正在遭受此類疾病，即沒(méi)有明顯外傷的情況下，膝關(guān)節(jié)突然的開(kāi)始疼痛，疼痛主要集中在膝關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè)，內(nèi)側(cè)居多，夜間常常感到膝關(guān)節(jié)不適，24小時(shí)靜息痛，行走或負(fù)重的疼痛加重。不要過(guò)度擔(dān)心，此類疾病早發(fā)現(xiàn)早治療效果肯定。如有疑慮可以咨詢骨科張民主任專家門診：周二、周四上午2019年12月22日2572
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2017年08月19日11714
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骨壞死相關(guān)科普號(hào)
呂錚醫(yī)生的科普號(hào)
呂錚 康復(fù)師
醫(yī)生集團(tuán)-北京
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張雪明 副主任醫(yī)師
同濟(jì)大學(xué)附屬口腔醫(yī)院
口腔頜面外科
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趙治偉醫(yī)生的科普號(hào)
趙治偉 主任醫(yī)師
河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院鄭州院區(qū)
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