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李鋒主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 抗肺纖維化的新藥進(jìn)展上海市胸科醫(yī)院毛若琳、李鋒研究顯示，特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）不進(jìn)行治療的話，中位生存期僅有2-3年，5年生存率低于30%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，明顯增加家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著尼達(dá)尼布和吡非尼酮的相繼上市，這兩類藥物能夠一定程度上延緩肺纖維化進(jìn)程的發(fā)展，既往被認(rèn)為“不是癌癥的癌癥”的肺纖維化有了治療的希望。而隨著近年對肺纖維化機(jī)制的研究不斷深入，越來越多的相關(guān)藥物也在加緊研發(fā)中，本文對抗肺纖維化新藥臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹。1.GLPG1690自霉素（Autotaxin，ATX），也稱為外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2），具有將溶血磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化為LPA的溶血磷脂酶D活性，是產(chǎn)生脂質(zhì)信號分子溶血磷脂酸（LPA）的重要分泌酶。在IPF患者的肺組織、支氣管肺泡灌洗液和呼出氣中，已發(fā)現(xiàn)LPA水平存在明顯升高。GLPG1690作為一種選擇性的ATX抑制劑，被認(rèn)為是IPF的新治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的2a期研究（NCT02738801）在意大利、烏克蘭和英國的17個(gè)中心進(jìn)行。符合條件的患者年齡為40歲及以上，不吸煙，不服用吡非尼酮或尼達(dá)尼布，確診為IPF?；颊弑浑S機(jī)分配為1:3，分別接受安慰劑或600mg口服GLPG1690，每天一次，持續(xù)12周。主要結(jié)局為安全性（不良事件）、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。肺活量測定作為次要結(jié)果進(jìn)行評估。在2016年3月24日至2017年5月2日期間，72例患者接受了篩查。23人被8個(gè)中心錄?。?個(gè)在烏克蘭，2個(gè)在英國）。最終20名患者完成了研究，安慰劑組5人，GLPG1690組15人。研究顯示GLPG1690安全性、耐受性良好，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征與之前在健康對照中顯示的相似。血漿中LPAC18:2濃度持續(xù)降低。第12周時(shí)，與基線相比，GLPG1690組FVC的平均變化為25mL，安慰劑為-70mL。研究結(jié)果支持進(jìn)一步開發(fā)GLPG1690作為IPF的新療法。2.BMS-986020溶血磷脂酸1（LPA1）受體具有介導(dǎo)成纖維細(xì)胞聚集、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的作用，BMS-986020是特異性LPA1受體抑制劑。IM136003是一項(xiàng)2期、平行、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（NCT01766817）。成人IPF患者（FVC%pred45%-90%，DLCO%pred30%-80%）隨機(jī)接受安慰劑或600mgBMS-986020，每天一次（qd）或兩次（bid），持續(xù)26周。在143例隨機(jī)患者中，108例完成了26周給藥期，35例患者過早停用。治療組間患者基線特征相似，BMS-986020bid治療的患者與安慰劑相比，F(xiàn)VC的下降速度明顯較慢（-0.042Lvs.-0.134L，P=0.049）。而令人遺憾的是，在BMS-986020治療組中均觀察到與劑量相關(guān)的肝酶升高，由于3例膽囊炎病例在揭盲后被確定與BMS-986020相關(guān)，本研究提前終止。3.Pamrevlumab（fg-3019）結(jié)締組織生長因子（CTGF）是一種在纖維化過程中起核心作用的分泌糖蛋白，Pamrevlumab是一種完全重組人抗CTGF單克隆抗體。一項(xiàng)2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的PRAISE試驗(yàn)（NCT01890265）在7個(gè)國家（澳大利亞、保加利亞、加拿大、印度、新西蘭、南非和美國）的39個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行。入選特發(fā)性肺纖維化患者，F(xiàn)VC≥55%，隨機(jī)1:1分配至Pamrevlumab30mg/kg或安慰劑兩組，每3周靜脈輸注一次，持續(xù)48周（16次）。主要療效結(jié)果是在48周時(shí)FVC%pred較基線發(fā)生變化。第48周的疾病進(jìn)展是一個(gè)關(guān)鍵的次要療效轉(zhuǎn)歸，定義為FVC%pred下降≥10%，或死亡。在2013年8月17日至2017年7月21日期間，103名患者被隨機(jī)分配，50名患者接受Pamrevlumab治療，53名患者接受安慰劑治療。在48周時(shí)，與基線相比，Pamrevlumab使FVC%pred下降率降低了60.3%（-2.9%vs.-7.2%，p=0.033）。第48周，Pamrevlumab組患者病情進(jìn)展的比例低于安慰劑組（10.0%vs31.4%，p=0.013）。Pamrevlumab耐受性良好，安全性與安慰劑相似。Pamrevlumab目前處于3期開發(fā)階段，多項(xiàng)臨床研究（NCT03955146、NCT04419558）正在進(jìn)行，有望成為一種新型、安全、有效的治療特發(fā)性肺纖維化的藥物。4.PRM-151PRM-151是一種新型研究性抗纖維化免疫調(diào)節(jié)劑，是重組人Pentraxin2。Pentraxin-2具有調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)、抑制單核細(xì)胞分化為促成纖維細(xì)胞或纖維化發(fā)生表型及活化巨噬細(xì)胞亞群的功能，具有抑制纖維化及促進(jìn)修復(fù)的雙重作用。一項(xiàng)2期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（NCT02550873），已在7個(gè)國家的18個(gè)地點(diǎn)完成。入組的IPF患者需滿足年齡40-80歲，50%≤FVC%pred≤90%，F(xiàn)EV1/FVC＞70%，25%≤DLCO%pred≤90%，6分鐘步行測試的距離≥150米。2015年8月至2017年5月，患者被隨機(jī)分為重組人戊氨酯2組（n=77），每4周靜脈注射10mg/kg，或安慰劑組（n=39），持續(xù)24周，并按同期IPF治療狀態(tài)分層。117例隨機(jī)患者中，111人（95.7%）完成了研究。從基線到第28周，接受重組人異丙肽2治療患者的肺功能下降較慢，F(xiàn)VC%pred的最小二乘平均變化為-2.5，而安慰劑組為-4.8（P=0.001）。重組人異丙肽2組患者6分鐘步行距離的變化為-0.5米，而安慰劑組患者的6分鐘步行距離變化為-31.8米（P＜0.001）。目前該藥物的多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT04552899、NCT04594707等）。5.吸入型TD139吸入TD139可以抑制支氣管肺泡灌洗液巨噬細(xì)胞上Gal-3的表達(dá)，并以一致的方式減少與IPF進(jìn)展相關(guān)的血漿生物標(biāo)志物。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照、1/2a期研究（NCT02257177）在36名健康受試者和24名IPF患者中已完成，以評估吸入TD139的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥動(dòng)力學(xué)。對6名健康受試者的6個(gè)劑量組（TD139:安慰劑=4:2）單劑量TD139（0.15-50mg）應(yīng)用，和8名IPF患者的3個(gè)劑量組（TD139:安慰劑=5:3）每日一次劑量TD139（0.3-10mg）應(yīng)用，持續(xù)14天。結(jié)果顯示與安慰劑相比，3mg和10mg劑量組肺泡巨噬細(xì)胞上的Gal-3表達(dá)降低，并表現(xiàn)出濃度依賴性抑制。肺中Gal-3表達(dá)的抑制與IPF病理相關(guān)的血漿生物標(biāo)志物，如血小板衍生生長因子-bb、纖溶酶原激活物抑制劑-1、Gal-3、CCL18和YKL-40的減少相關(guān)，且是安全且耐受性良好的。但仍需更大規(guī)模試驗(yàn)以證明其有效性及安全性。6.BI1015550BI1015550是口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制劑，具有抗纖維化和抗炎作用，目前關(guān)于其的臨床研究（NCT05321069）正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2024年末完成。參與者被隨機(jī)分為三組，其中兩組患者服用不同劑量的BI1015550片，每日2次，安慰劑組每天服用兩次安慰劑片。在兩年半的參與期中，醫(yī)生將定期檢查參與者的肺功能和健康狀況，注意任何不良影響。7.N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC是一種抗氧化藥物，可以減輕氧化應(yīng)激對機(jī)體造成的傷害，可以抑制TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對肺泡上皮具有一定保護(hù)作用，并能夠減慢纖維化的進(jìn)程。盡管既往的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在伴有輕中度肺功能損害的IPF患者中，NAC對保護(hù)肺功能沒有明顯的益處，但隨著近年來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和基因組學(xué)的興起，一些特定IPF患者的NAC治療結(jié)局受到關(guān)注。一項(xiàng)關(guān)于NAC或安慰劑的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，正在約200名TOLLIPrs3750920TT基因型IPF患者中進(jìn)行，預(yù)計(jì)202年9月結(jié)束。符合條件的受試者將按1:1的方式隨機(jī)分為NAC或安慰劑，并按穩(wěn)定的IPF治療（即篩查前至少服用吡非尼酮或尼達(dá)尼布6周）與無穩(wěn)定治療進(jìn)行分層。受試者將口服600mgNAC或匹配的安慰劑，每天服用三次，持續(xù)24個(gè)月。總的來說，NAC對IPF的治療可能性仍未完全明確。抗肺纖維化藥物的研究并非一帆風(fēng)順，多種曾備受期待的藥物被證明無法應(yīng)用于臨床。如抗-αvβ6IgG1單克隆抗體BG00011、IgG4抗體SAR156597及吸入型一氧化碳，均并未表現(xiàn)出在IPF治療中的療效。此外，對于合并硬皮病的肺纖維化患者，雙重Src/Bcr-Abl抑制劑達(dá)沙替尼也并沒有顯著的臨床療效。此外部分已上市多年的成熟藥物，也被期待能夠在肺纖維化治療中發(fā)揮直接或間接作用。如吸入型曲前列環(huán)素，一種人工合成的前列環(huán)素模擬物，主要通過直接舒張肺和全身動(dòng)脈血管床并抑制血小板聚集發(fā)揮作用。2期臨床試驗(yàn)（NCT02630316）證實(shí)，高劑量吸入型曲前列環(huán)素在預(yù)防由ILD引起的PH患者的臨床惡化和實(shí)現(xiàn)臨床改善方面具有益處，目前多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（NCT04905693、NCT05255991、NCT04708782）正在進(jìn)行。目前并不能確定胃食管反流與IPF是否存在因果關(guān)系，但胃食管反流是IPF常見的共患病的情況依然引起了重視，且早期研究已經(jīng)觀察到IPF患者的抗酸治療與生存期延長相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)典質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的3期隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)（NCT04965298）也正在進(jìn)行中?？偟膩碚f，抗肺纖維化藥物治療的研究仍然道阻且長，進(jìn)展與挫折并存。期待能有更多的新藥物盡快問世，為肺纖維化患者帶來福音。2022年11月06日
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